曲安奈德注射液的制备方法

技术领域

本申请涉及药物制备技术领域，特别涉及一种曲安奈德注射液的制备方法。

背景技术

曲安奈德注射液为注射剂(混悬剂)，法定药品标准中列有无菌检查项目，严格意义上应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平(Sterility Assurance Level,SAL)来表征。

通常的灭菌方式按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)和无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终灭菌工艺是指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10

此外，曲安奈德注射液为混悬液，非专利文献1中指出混悬剂不能采用最终灭菌方式，采用静态灭菌可能导致混悬剂结块、挂壁等问题，应采用无菌原料药和无菌工艺进行生产。鉴于上述情况，目前采用无菌工艺是制备曲安奈德注射液的主流方法。例如，专利文献1公开了一种采用灭菌工艺制备醋酸曲安奈德注射液的方法，该方法将混悬液灭菌后再分装到无菌的包装瓶中。专利文献2也公开了一种制备曲安奈德注射液的方法，该方法在搅拌等能使用药物均匀分散的条件下进行灭菌，再无菌分装到无菌的包装瓶中。上述两种方法虽然能够提高无菌保证水平，但均没有采用最终灭菌工艺，达不到最终灭菌无菌产品的无菌保证水平，仍然会给消费者带来较大的风险。

现有技术文献：

非专利技术文献

非专利文献1：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery(ThirdEdition:Revised and Expanded)第389页

专利文献

专利文献1：CN114206348A

专利文献2：US20190269616A1

发明内容

有鉴于此，本申请的主要目的在于提供一种曲安奈德注射液的制备方法，通过该制备方法能够制得无菌保证水平更高的曲安奈德注射液。

为此，本申请提供一种曲安奈德注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)将辅料与曲安奈德原料药混合，配制成曲安奈德注射液中间产品，所述曲安奈德注射液中间产品中曲安奈德原料药的体积模式粒度分布满足如下条件：D(0.9)＝13.5～24.0μm，D(0.5)＝6.0～8.0μm，D(0.1)＝1.1～1.4μm，并且所述曲安奈德注射液中间产品的黏度为30.0～50.0mPa·s；

(2)将所述曲安奈德注射液中间产品灌装进行密封，得到曲安奈德注射液灭菌前中间产品；以及

(3)将所述曲安奈德注射液灭菌前中间产品进行最终灭菌，最终灭菌后的曲安奈德注射液满足如下条件：体积模式粒度分布为：D(0.9)＝14.0～26.0μm，D(0.5)＝6.0～9.0μm，D(0.1)＝1.1～1.6μm；黏度为9.0～16.0mPa·s。

在一些实施方式中，在所述步骤(1)中，所述辅料含有0.60％～0.66％羧甲基纤维素钠、0.038％～0.042％聚山梨酯80、0.94％～1.04％苯甲醇以及0.63％～0.69％氯化钠。

在一些实施方式中，所述辅料含有的0.60％～0.66％羧甲基纤维素钠由不同比例高、中、低黏度的羧甲基纤维素钠组成。

在一些实施方式中，在所述步骤(1)中，所述曲安奈德原料药采用气流粉碎机进行预处理。

在一些实施方式中，在曲安奈德注射液中间产品进行灌装之前，所述制备方法还包括：将所述曲安奈德注射液中间产品进行混悬得到曲安奈德注射液的混悬液。

在一些实施方式中，所述混悬时间为60分钟～80分钟。

在一些实施方式中，在所述步骤(3)中，所述最终灭菌以静态方式进行。

在一些实施方式中，在所述步骤(3)中，所述最终灭菌采用蒸汽灭菌柜或水浴灭菌柜进行。

在一些实施方式中，所述最终灭菌条件为121℃、12分钟～30分钟；或者115℃、30分钟～60分钟。

本申请提供的曲安奈德注射液的制备方法通过控制曲安奈德原料药及注射液中间产品的粒度分布和黏度范围，对产品进行最终灭菌，由此得到的曲安奈德注射液符合参比制剂的质量属性，并且提高了无菌保证水平。

具体实施方式

下面将结合本申请实施方式，对本申请实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本申请的一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本申请中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式都属于本申请保护的范围。在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。

本申请的曲安奈德注射液的制备方法包括以下步骤：

(1)将辅料与曲安奈德原料药混合，配制成曲安奈德注射液中间产品，所得的曲安奈德注射液中间产品中曲安奈德原料药的体积模式粒度分布满足如下条件：D(0.9)＝13.5～24.0μm，D(0.5)＝6.0～8.0μm，D(0.1)＝1.1～1.4μm，并且曲安奈德注射液中间产品的黏度为30.0～50.0mPa·s；

(2)将上述曲安奈德注射液中间产品灌装进行密封，得到曲安奈德注射液灭菌前中间产品；以及

(3)将上述曲安奈德注射液灭菌前中间产品进行最终灭菌，最终灭菌后的曲安奈德注射液满足如下条件：体积模式粒度分布为：D(0.9)＝14.0～26.0μm，D(0.5)＝6.0～9.0μm，D(0.1)＝1.1～1.6μm；黏度为9.0～16.0mPa·s。

在研究过程中，本发明人发现，最终灭菌工艺对曲安奈德注射液的粒度分布和黏度产生影响，对曲安奈德注射液参比制剂直接进行最终灭菌时粒度分布略有增加，而黏度则在最终灭菌后变小。为了使最终灭菌后得到的产品的粒度和黏度符合参比制剂的范围，本发明人对曲安奈德原料药及注射液中间产品的粒度分布(体积模式)和黏度进行控制，使其满足D(0.9)＝13.5～24.0μm，D(0.5)＝6.0～8.0μm，D(0.1)＝1.1～1.4μm，黏度在30.0～50.0mPa·s。

在一些实施方式中，可以通过对曲安奈德原料药进行预处理，以使得中间产品中曲安奈德原料药的粒度分布(体积模式)满足D(0.9)＝13.5～24.0μm，D(0.5)＝6.0～8.0μm，D(0.1)＝1.1～1.4μm。例如，可以采用气流粉碎机对曲安奈德原料药进行预处理。气流粉碎机利用高速气流使颗粒产生相互冲击、碰撞、摩擦剪切力而实现超细粉碎，通过调节料斗的震动频率、进料气流的压力、粉碎气流的压力，例如设置料斗的振动频率为10Hz至30Hz、进料气流的压力为0.45MPa至0.85MPa、粉碎气流的压力为0.30MP至0.70MPa，可以得到满足上述要求的粒度分布(体积模式)的曲安奈德原料药。

在一些实施方式中，将辅料与曲安奈德原料药混合，配制成曲安奈德注射液中间产品。可以操作如下：在搅拌下，向冷却至20℃～60℃的注射用水中缓缓加入辅料；然后加入上述步骤预处理所得的曲安奈德原料药搅拌均匀，必要时向上述混合液中加入稀盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为5.0～7.5，配制成曲安奈德注射液中间产品。为了不影响原料药的粒度分布，上述搅拌在600转/分钟至5000转/分钟条件下进行。在一些实施方式中，每1mL曲安奈德注射液中含曲安奈德40mg，作为辅料含有0.60％～0.66％羧甲基纤维素钠、0.038％～0.042％聚山梨酯80、0.94％～1.04％苯甲醇以及0.63％～0.69％氯化钠。其中羧甲基纤维素钠为增稠剂，通过调整不同型号(例如高、中、低黏度的羧甲基纤维素钠)羧甲基纤维素钠的比例(但在处方中羧甲基纤维素钠总量的占比仍为0.60％～0.66％)以获得黏度在30.0～50.0mPa·s的曲安奈德注射液中间产品。

在一个实施方式中，在曲安奈德注射液中间产品进行灌装之前，上述制备方法还包括将上述曲安奈德注射液中间产品进行混悬，以使得上述曲安奈德原料药在上述中间产品中均匀分散，得到曲安奈德混悬液。在一些实施方式中，将上述步骤(1)配制曲安奈德注射液中间产品，转移至混悬灌进行混悬。混悬在搅拌状态下进行，转速设置在600转/分钟至5000转/分钟内，不破坏曲安奈德注射液中间产品的粒径分布。在一些实施方式中，上述混悬时间为60分钟～80分钟。

在步骤(2)中，灌装是将上述曲安奈德注射液中间产品或曲安奈德混悬液装入西林瓶中，并且进行密封得到曲安奈德注射液灭菌前中间产品。在一些实施方式中，灌装在搅拌状态下进行，搅拌速度设置在200转/分钟至5000转/分钟范围内，不破坏曲安奈德注射液中间产品的粒径分布。

在一些实施方式中，在进行上述灌装之前，上述制备方法还包括西林瓶、胶塞和铝盖的清洗和灭菌工序。其中，西林瓶的清洗和灭菌工序具体包括：将西林瓶通过超声波清洗，然后采用注射用水冲洗，清洗合格标准为可见异物合格；然后，在320±15℃温度下灭菌。胶塞的清洗和灭菌工序具体包括：采用注射用水清洗胶塞，清洗合格标准为可见异物合格；然后在121℃下湿热灭菌20分钟。铝盖的清洗和灭菌工序具体包括：采用纯化水清洗铝盖，清洗合格标准为可见异物合格；然后在121℃下湿热灭菌20分钟。

在一些实施方式中，调节灌装装量在1.10ml至1.30ml内，进行灌装。灌装过程中，定时检查装量和可见异物。灌装完成后，采用上述胶塞进行密封，并且采用上述铝盖进行轧盖工序，轧盖过程中定时检查密封完整性，以得到曲安奈德注射液灭菌前中间产品。

在步骤(3)中，将上述曲安奈德注射液灭菌前中间产品进行最终灭菌。在一些实施方式中，上述最终灭菌以静态方式进行。本领域技术人员通常认为混悬剂的最终灭菌需要采用旋转式或者摇摆式灭菌柜或者振动式灭菌柜这样相当于伴有搅拌动作的设备进行，以保证灭菌的均匀性。但是采用旋转式或者摇摆式灭菌柜时，混悬液容易因液膜快速蒸发形成挂壁现象，使用振动式灭菌柜时，混悬液也容易飞溅至西林瓶壁上导致挂壁，并且当振动频率较高时，容易发生碎瓶。为了避免上述问题，本发明在最终灭菌时采用静态灭菌设备，例如采用了蒸汽灭菌柜或水浴灭菌柜，由此一方面可以避免上述由于摆动或振动等因素导致的挂壁和碎瓶现象；另一方面，蒸汽灭菌柜或水浴灭菌柜即可保证灭菌的均匀性，进一步简化了混悬剂最终灭菌工艺操作，且显著降低了生产成本。

在一些实施方式中，上述步骤(3)中最终灭菌条件为：在121℃下湿热灭菌12分钟～30分钟；或者在115℃下湿热灭菌30分钟～60分钟。湿热灭菌主要有过度灭杀法和残存概率法，灭菌工艺的选择通常按照灭菌工艺决策树进行，曲安奈德注射液灭菌前中间产品能够耐受湿热灭菌高温，并且该产品的热稳定性尚可，因此优选湿热灭菌工艺(过度灭杀法)进行最终灭菌。

在一些实施方式中，在上述步骤(3)的最终灭菌工序之后，本申请的制备方法还可以包括灯检工序。通过灯检工序，将破瓶、坏盖、缺盖、装量异常等不合格产品剔除。

根据本申请的制备方法获得的最终灭菌后的曲安奈德注射液符合参比制剂的关键质量属性要求，与参比制剂药学等效，并且，本申请的曲安奈德注射液采用最终灭菌工艺制备，相较于现有技术中采用无菌工艺制备的产品，本申请获得了最终灭菌无菌曲安奈德注射液，无菌保证水平更高，能够将注射液的染菌的风险降至最低。

实施例

制剂关键质量属性检测方法

(1)性状：取供试品进行目视观察，标准为微细颗粒的混悬液，静置后微细颗粒下沉，振摇后成均匀的乳白色混悬液。

(2)可见异物：取供试品，采用《中国药典》2020年版四部检查(通则0904)所述的方法，标准为不得检出金属屑、玻璃屑、色块、纤维等明显可见异物。

(3)细菌内毒素：取供试品，采用《中国药典》2020年版四部检查(通则1143)所述的方法进行检测，标准为每1mg曲安奈德中含内毒素的量应小于3.0EU。

(4)无菌：取供试品，采用《中国药典》2020年版四部查(通则1101)进行检测，标准为应无菌生长。

(5)沉降体积比：用经标化(检定或校准合格)的干燥具塞量筒量取一定体积的供试品混悬剂，用力振摇后读取混悬物的开始高度，静置至沉降物体积不再变化后，读取沉降物的最终高度，最终高度与开始高度的比值为沉降体积比。

(6)pH值：取供试品，采用《中国药典》2020年版四部检查(通则0631)所述的方法进行检测，标准为5.0～7.5。

(7)有关物质：采用《中国药典》2020年版四部高效液相色谱法(通则0512)所述的方法进行检测。

其中，供试品溶液配制：取供试品，摇匀后精密量取适量，加流动相B溶解，必要时超声使其溶解，并定量稀释制成每1mL中含有约1mg曲安奈德的溶液，作为供试品溶液。

对照品溶液配制：精密量取供试品溶液适量，加流动相B溶解，并稀释制成每1mL中含有约1μg曲安奈德的溶液，作为对照品溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(端基封尾色谱柱适用)；以乙腈-水(32：68)为流动相A，以水-乙腈(35：65)为流动相B；按照下表1进行梯度洗脱；检测波长为254nm；柱温40℃；流速为1.5mL/min；进样体积为20μl。

表1

测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，在上述色谱条件下进行测量并记录色谱图。

限度：除苯甲醇色谱峰外(相对保留时间约为0.3)，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质峰面积不得超过对照品溶液色谱图中主峰峰面积的2.0倍(0.2％)，杂质峰面积总和不得过对照品溶液色谱图中主峰面积的8倍(0.8％)，色谱图中小于对照品溶液主峰面积0.5倍(0.05％)的峰忽略不计。

(8)含量测定：采用《中国药典》2020年版四部高效液相色谱法(通则0512)所述的方法进行检测。

其中，供试品溶液配制：取供试品，摇匀后精密量取适量，用70％甲醇溶解，必要时超声使其溶解，并定量稀释制成每1mL中含有约30μg曲安奈德的溶液，作为供试品溶液。

对照品溶液配制：精密称取曲安奈德对照品，用70％甲醇溶解，必要时超声使其溶解，并定量稀释制成每1mL中含约30μg曲安奈德的溶液，作为对照品溶液。

系统适用性溶液配制：分别取曲安奈德和曲安西龙，用70％甲醇溶液溶解并稀释，制成每1mL中分别含约5μg曲安奈德和5μg曲安西龙的溶液，作为系统适用性溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(58:42)为流动相；检测波长为240nm；进样体积为：20μ1。

系统适用性要求：理论板数按曲安奈德峰计算不低于5000，曲安奈德峰与曲安西龙峰的分离度应大于15。

测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液，分别注入液相色谱仪，以上述色谱条件进行检测并记录色谱图。

限度：含曲安奈德(C

(9)苯甲醇含量：采用《中国药典》2020年版四部高效液相色谱法(通则0512)所述的方法进行检测。

其中，供试品溶液配制：取供试品，摇匀后精密量取1mL，置于10mL量瓶中，先加入8mL甲醇溶解，必要时超声使溶解，加水定容，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液配制：精密称取苯甲醇对照品适量，加入甲醇制成每1mL中含0.9mg苯甲醇的溶液，取续滤液作为对照品溶液。

系统适用性溶液配制：分别取苯甲醇、曲安奈德与曲安西龙，加入70％甲醇溶液溶解并稀释，制成每1mL中分别含有约0.9mg苯甲醇、5μg曲安奈德和5μg曲安西龙的溶液，作为系统适用性溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(525:475)为流动相；检测波长为240nm；进样体积为20μL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，理论板数按苯甲醇峰计算不低于2000，苯甲醇与曲安西龙的分离度应大于1.5。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，以上述色谱条件进行检测并记录色谱图。

限度：每1mL注射液中含苯甲醇的量应为0.9mg～1.1mg。

(10)溶出度：采用《中国药典》2020年版四部高效液相色谱法(通则0931第二法)所述的方法进行检测。

其中，供试品溶液的配制：取供试品，以磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钠0.05mol/l，氢氧化钠0.0391mol/l，添加0.1％SDS表面活性剂，溶解至1000mL水中，pH为7.3±0.1)为溶出介质，溶出介质体积为900mL，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，作为供试品溶液。

对照品溶液配制：精密称取曲安奈德对照品，用70％甲醇做溶剂，配制浓度为约40μg/mL的溶液，作为对照品溶液。

系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求参照上述(8)含量测定所规定的。

测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，参照上述(8)含量测定所规定色谱条件进行检测并记录色谱图。按外标法以峰面积计算每瓶的溶出量。

限度：溶出度为80％，符合《中国药典》2020年版四部(0931溶出度与释放度测定法)的规定。

(11)粒度分布：采用《中国药典》2020年版四部粒度和粒度分布测定法(通则0982第三法)测定。

具体地，采用激光粒度分析仪(Malvern Mastersizer 2000或性能相当的激光粒度分析仪)；取约2瓶供试品至100mL烧杯中，加约60mL聚山梨酯80溶液(配制浓度约为0.4％(g/mL)聚山梨酯80溶液，轻轻搅拌，超声，以0.45μm滤膜滤过)，搅拌均匀，超声10min，超声过程中间隔2～3min，搅拌均匀样品，作为供试品溶液备用液。在1000mL烧杯中加约600mL聚山梨酯80溶液，加入供试品溶液备用液适量，轻轻搅拌，小心混匀，避免产生泡沫，使检测器遮光度在5％～15％范围。依法检查，具体地，背景及样品的扫描时间为15s，搅拌速率为(1200转/分钟)，并同时超声；采用弗朗霍夫模式测定(颗粒折射率为0；颗粒的吸收率为0)，连续测量三次，按体积模式计算平均值(结果可按中国药典修约规则修约至小数点后一位)。

(12)黏度：采用流变仪(安东帕公司MCR72型)，直径为50mm的平板，间隙为0.7mm，剪切速率为700s

对比例1(参比制剂关键质量属性)

按照上述质量属性检测方法对多批次的参比制剂(购自美国，持证商为ApotheconInc Div Bristol Myers Squibb,NDC：003-0293-05，包装规格为40mg/ml，1ml/瓶/盒)进行检测，结果如表2所示。

表2

制备例1

采用本申请提供的制备方法制备曲安奈德注射液样品，原料预处理的具体操作包括：采用山东埃尔派粉体科技有限公司的气流粉碎机(型号：MQP10)，设置料斗的振动频率为20Hz、进料气流的压力为0.70MPa、粉碎气流的压力为0.50MPa，获得如下粒度范围的曲安奈德原料药：D(0.9)＝13.5μm，D(0.5)＝6.0μm，D(0.1)＝1.1μm。

本品所用物料具体来说，需要符合中国药典的质量标准，具体要求如下：

聚山梨酯80应符合中国药典四部聚山梨酯80(Ⅱ)的质量标准；羧甲纤维素钠应符合中国药典四部羧甲纤维素钠的质量标准；氯化钠应符合中国药典四部氯化钠(供注射用)的质量标准；苯甲醇应符合中国药典四部苯甲醇的质量标准。

称量曲安奈德原料药时需要折纯，称量辅料时不需要考虑水分，直接按处方量称取即可，具体称样量如下。

表3

配液的具体操作包括：在冷却到35℃的10000ml注射用水中，在搅拌条件下，依次按照上述表3中的数量加入辅料羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、苯甲醇和氯化钠；再加入上述预处理所得的曲安奈德原料药，搅拌均匀，搅拌转速为1000转/分钟；测得药液pH值为5.63，已符合要求(5.0～7.5)，不需要用稀盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值。得到黏度为44.5mPa·s的曲安奈德注射液中间产品。将上述曲安奈德中间产品转移至混悬罐，混悬60分钟。

将所得的曲安奈德注射液混悬液在下述条件下灌装，灌装在搅拌状态下进行，搅拌速度设置在2000转/分钟，不破坏曲安奈德注射液中间产品中曲安奈德的粒径分布。之后加塞、轧盖，得到曲安奈德注射液灭菌前中间产品。

西林瓶清洗操作具体包括：超声波清洗，采用注射用水冲洗，直至可见异物合格。

西林瓶灭菌条件：温度320±15℃。

胶塞清洗操作具体包括：注射用水清洗，直至可见异物合格。

胶塞灭菌条件：121℃，湿热灭菌20分钟。

铝盖清洗操作具体包括：纯化水清洗，直至可见异物合格。

铝盖灭菌条件：121℃，湿热灭菌20分钟。

最后，将所得的曲安奈德注射液灭菌前中间产品进行最终灭菌，最终灭菌条件：采用湿热灭菌方式：121℃，湿热灭菌15分钟。

由此得到灭菌后的曲安奈德注射液，将其作为样品1。

制备例2

在制备例1的基础通过改变曲安奈德原料药和注射液中间产品制备条件获得不同粒径分布和黏度的曲安奈德注射液中间产品，其粒度分布和黏度示于表4，除此之外与制备例1相同地操作制备得到最终灭菌后的曲安奈德注射液，将其作为样品2～9以及对比样品1～6。

表4

试验例1

采用上述制剂关键质量属性检测方法对表4中的各个曲安奈德注射液样品和对比样品进行关键质量属性检测。结果示于如下表5和表6。

表5最终灭菌后的曲安奈德注射液样品的质量属性检测结果

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表6最终灭菌后的对比样品的质量属性检测结果

由上述检测结果可见，当最终灭菌之前的曲安奈德注射液中间产品的曲安奈德原料药粒度分布满足D(0.1)为1.1～1.4，D(0.5)为6.0～8.0，D(0.9)为13.5～24.0，并且曲安奈德注射液中间产品的黏度在30～50mPa·s时，通过最终灭菌工艺，所获得的最终产品符合参比制剂的质量属性的要求，并且采用最终灭菌工艺所获得的产品的无菌保证水平更高，产品染菌的风险降低。而当曲安奈德注射液中间产品的粒度分布和黏度不满足本申请限定的范围时，所获得的最终灭菌产品的粒度分布和黏度不符合参比制剂的质量属性的要求。

试验例2

灭菌均匀性检测

采用本发明制备例1所述方法制备曲安奈德注射液1批，其中曲安奈德原料药的粒度分布D(0.1)为1.1，D(0.5)为7.1，D(0.9)为18.3，曲安奈德注射液中间产品黏度为45.7mPa·s，在大型水浴灭菌器上(山东新华医疗器械股份有限公司，ASMDF-4.0型)进行最终灭菌试验，灭菌条件为121℃下进行灭菌15min。灭菌后在水浴灭菌器中不同的空间位置取样后测定样品的黏度和粒度，结果示于表7。此外，以上层的检测结果为基准进行T检验，得到p值，结果示于表8。

表7灭菌柜不同位置样品测定结果

表8灭菌柜不同位置样品测定结果p值表

由上述检测结果可见，模拟满载装载条件下，在设备不同空间位置取样，测得的样品黏度、粒度分布略有差异。进行t检验分析，上、中、下层样品检测数据对比分析的p值均大于0.05，结果表明无明显差异。由此可见，无需采用混悬剂常用的旋转式或者摇摆式灭菌柜或者振动灭菌柜，采用普通的蒸汽灭菌柜或者水浴灭菌柜即可实现曲安奈德注射液的均匀灭菌，并且与参比制剂的关键质量属性(黏度和粒度)一致，简化了最终灭菌的操作，降低了生产成本。

以上所述仅为本申请的优选实施方式，并非因此限制本申请的专利范围，凡是在本申请的发明构思下，利用本申请说明书内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本申请的专利保护范围内。