包含地夸磷索的眼用组合物

技术领域

本发明涉及包含地夸磷索的眼用组合物，并且更具体地涉及包含地夸磷索、聚山梨醇酯和右泛醇的眼用组合物。

背景

地夸磷索是P2Y

此外，滴眼剂由于其特性而具有在眼球中停留时间短并且药物递送速率低的缺点。考虑到地夸磷索的作用机理，重要的是有效地分散在泪层的水和粘液层中。然而，由于强的亲水性，地夸磷索对泪层的脂质层具有低的渗透性，并因此显示出低的吸收速率和持续性。因此，有必要通过增加药物进入脂质层的渗透性来开发一种具有更高药物递送速率的新滴眼剂。

(相关技术参考)

(专利文献)

韩国专利登记号10-1867791

发明详述

技术问题

本发明可以提供包含地夸磷索、聚山梨醇酯和右泛醇的眼用组合物。

技术方案

本申请发明人已经努力开发一种具有增强的药物渗透性的新滴眼剂，并且因此已经确认，包含地夸磷索、聚山梨醇酯和右泛醇的组合物可以增强地夸磷索的渗透性，由此完成本发明。

本发明可以提供眼用组合物，其包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、聚山梨醇酯和右泛醇。

所述眼用组合物可以增强地夸磷索的渗透性并表现出治疗干眼综合征的持续效果，从而改善患者的便利性。

在本发明中，“地夸磷索”可以指由下式1表示的化合物，并且通常可用于治疗干眼综合征。

[式1]

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本发明的组合物可以包含地夸磷索或其药学上可接受的盐作为活性成分，并且具体地包含地夸磷索钠，但不限于此。

在本说明书中，地夸磷索可以指由上式1表示的化合物及其药学上可接受的盐。

所述地夸磷索或其药学上可接受的盐可以以治疗有效量包含在眼用组合物中用于预防、缓解或治疗干眼综合征。具体地，基于总眼用组合物，可以以0.1w/v％至18w/v％，具体地2w/v％至18w/v％、1w/v％至10w/v％、4w/v％至10w/v％、4.5w/v％至10w/v％、3w/v％至6w/v％或5w/v％至10w/v％，并且更具体地4.5w/v％至5w/v％或5w/v％的量包含地夸磷索或其药学上可接受的盐，但不限于此。基于总眼用组合物，可以以0.1w/v％或更高、1w/v％或更高、2w/v％或更高、3w/v％或更高，具体地4w/v％或更高，并且更具体地4.5w/v％或更高或5w/v％或更高的量包含地夸磷索。基于总眼用组合物，可以以18w/v％或更少、10w/v％或更少和6w/v％或更少的量包含地夸磷索。

由于包含地夸磷索或其药学上可接受的盐的特性，本发明的组合物可以有利地用于预防、缓解或治疗干眼综合征或与其相关的症状(例如，角膜结膜上皮病症)等。此外，所述组合物还可有效地用于治疗具有短的泪膜破裂时间或阻塞性睑板腺功能障碍(MGD)的干眼综合征。干眼综合征或与其相关的症状可以包括诸如眼干、眼部不适、眼部疲劳、迟钝、眼部疼痛等的症状，但不限于此。

具体地，本发明的眼用组合物可以旨在用于治疗干眼综合征。

本发明的组合物可以包含聚山梨醇酯。

在本发明中，所述聚山梨醇酯可具体地是选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80中的至少一种，且更具体地聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，但不限于此。

基于总眼用组合物，可以以0.01w/v％至5w/v％，具体地0.01w/v％至1w/v％、0.1w/v％至1w/v％、0.1w/v％至0.5w/v％或0.2w/v％至0.3w/v％，并且更具体地0.2w/v％的量包含聚山梨醇酯，但不限于此。基于总眼用组合物，可以以0.01w/v％或更高、0.1w/v％或更高、0.2w/v％或更高和0.3w/v％或更高的量包含聚山梨醇酯。基于总眼用组合物，可以以5w/v％或更少、1w/v％或更少、0.5w/v％或更少、0.3w/v％或更少和0.2w/v％或更少的量包含聚山梨醇酯。

可以以上述量范围包含聚山梨醇酯以缓解滴注期间的刺激。

本发明的组合物可以包含右泛醇。

基于总眼用组合物，可以以0.001w/v％至1w/v％，具体地0.001w/v％至0.1w/v％、0.001w/v％至0.05w/v％或0.001w/v％至0.01w/v％，并且更具体地0.01w/v％的量包含右泛醇，但不限于此。基于总眼用组合物，可以以0.001w/v％或更高，和0.01w/v％或更高的量包含右泛醇。基于总眼用组合物，可以以1w/v％或更少、0.1w/v％或更少、0.05w/v％或更少和0.01w/v％或更少的量包含右泛醇。

本发明的组合物可进一步包含选自聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)中的至少一种。

为了组合物的粘度、组合物的稳定性以及延迟活性成分的释放，可包含各组分。

基于总眼用组合物，可以以0.01w/v％至1.8w/v％，具体地0.03w/v％至1.4w/v％，或0.03w/v％至0.28w/v％，并且更具体地0.1w/v％的量包含聚乙烯醇，但不限于此。

基于总眼用组合物，可以以0.01w/v％至4w/v％，具体地0.01w/v％至1.8w/v％、0.04w/v％至0.6w/v％，或0.04w/v％至0.12w/v％，并且更具体地0.12w/v％的量包含聚维酮，但不限于此。

基于总眼用组合物，可以以0.01w/v％至2w/v％，具体地0.1w/v％至2w/v％，或1w/v％至2w/v％，并且更具体地1w/v％的量包含聚乙二醇，但不限于此。

本发明的组合物可以进一步包含黄原胶。

基于总眼用组合物，可以以0.15w/v％至0.6w/v％，具体地0.2w/v％至0.4w/v％、0.2w/v％至0.25w/v％，或0.22w/v％至0.25w/v％，并且更具体地0.225w/v％至0.24w/v％的量包含黄原胶，但不限于此。

本发明的组合物可以进一步包含添加剂。

本发明的组合物可进一步包含选自pH调节剂、缓冲剂、等渗剂、粘度调节剂、增溶剂、稳定剂和防腐剂中的至少一种。

本文使用的pH调节剂可以是氢氧化钠、盐酸等，并且可以根据本领域技术人员已知的方法以获得适当pH所需的量添加。

本文所用的缓冲剂可包括乙酸和/或其盐、柠檬酸和/或其盐、磷酸和/或其盐(例如磷酸氢二钠和/或其水合物，和磷酸二氢钠和/或其水合物)、硼酸和/或其盐等，特别是磷酸盐、柠檬酸和/或其盐，或它们的混合物，但不限于此。

本文使用的等渗剂可以包括甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、氯化钾、硼酸等。

本文使用的粘度调节剂可以包括海藻酸或其盐、卡波姆、膨润土、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等，并可以根据本领域技术人员已知的方法以获得适当粘度所需的量添加。

本文使用的增溶剂可以包括苯扎氯铵、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、壬苯聚醇10、oxynol 9、泰洛沙泊(tyloxapol)、泊洛沙姆(poloxamer)、二甘醇单乙醚、聚乙二醇、聚乙二醇15氢化硬脂酸等。

本文使用的稳定剂可以包括依地酸钠、氨基己酸、肉碱、维生素E和/或衍生物(例如，生育酚乙酸酯等)、山梨糖醇、抗坏血酸、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、泊洛沙姆、聚丙二醇、瓜尔胶、卡波姆、海藻酸和盐、结冷胶、角叉菜胶、壳聚糖等。

本文使用的防腐剂可以包括季铵化合物，包括苯扎氯铵、苄索氯铵、西他氯铵、聚季铵盐-1(例如，聚季铵盐(polyquad))等；基于胍的化合物，包括PHMB、氯己定等；氯丁醇；基于汞的防腐剂，包括硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞等；抗氧化剂，包括稳定的氯氧复合物(例如，purite)、对羟基苯甲酸烷基酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯(PM))；等等。

本发明的组合物可以通过增强地夸磷索的渗透性来减少施用的次数。

本发明的组合物可以在维持优异的滴注感觉的同时增强渗透性。

本发明的组合物可以一天施用四次或更少，具体地一天施用三次或更少，一天施用两次或更少，更具体地一天施用两次至四次，甚至更具体地一天施用三次，但不限于此。

在这方面，在本发明的一个具体实施方案中，证实了本发明的组合物增强了地夸磷索的渗透性(图1至图3)。

在本发明中，单次施用可以指一次滴注。

本发明的组合物可以通过减少施用次数来提高对药物的依从性。

本发明的组合物可以表现出适合于施用于眼组织的物理和化学性质(例如，粘度、pH、渗透压等)。

当使用锭子和锭子S61的旋转粘度计测量时，本发明的组合物的粘度可以为1mPa·s至450mpa·s，具体地10mpa·s至450mPa·s、20mpa·s至450mpa·s、10mpa·s至200mpa·s，并且更具体地20mpa·s至70mPa·s，但不限于此。

本发明的组合物的pH可以为5至9，并且具体地6至8，但不限于此。

本发明的组合物的渗透压可以为250mOsmol/kg至500mOsmol/kg，并且具体地270mOsmol/kg至330mOsmol/kg，但不限于此。

本发明的组合物可以特别配制用于局部施用，并且可以以诸如溶液剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂等的制剂局部施用。

本发明可以提供用于预防或治疗干眼综合征的方法，其包括将上述眼用组合物施用于个体。

例如，本发明可以提供用于预防或治疗干眼综合征的方法，其包括将包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、聚山梨醇酯和右泛醇的眼用组合物施用于个体。

此外，本发明可以提供上述眼用组合物用于制备用于预防或治疗干眼综合征的药物的用途。

例如，本发明可以提供包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、聚山梨醇酯和右泛醇的眼用组合物用于制备用于预防或治疗干眼综合征的药物的用途。

此外，本发明可以提供上述眼用组合物用于预防或治疗干眼综合征的用途。

例如，本发明可以提供包含地夸磷索或其药学上可接受的盐、聚山梨醇酯和右泛醇的眼用组合物用于预防或治疗干眼综合征的用途。

在本发明中，“个体”可以指被诊断患有干眼综合征或可能患有干眼综合征的所有动物(包括人)。所述动物可以包括需要治疗类似于干眼综合征的其他症状的哺乳动物，诸如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗、猫等，以及人，但不限于此。

在本发明中，“施用”可以指通过适当的方法将本发明的眼用组合物引入患者，并且本发明的施用途径是由于滴眼剂的性质而将组合物局部施用于眼球。根据本发明的用于治疗干眼综合征的方法可以包括以治疗有效量施用本发明的眼用组合物。

本发明的组合物可以以药学有效量施用。药学有效量可以指足以以适用于医学治疗的合理风险/效益比治疗疾病并且不引起副作用的量，并且有效剂量的水平可以根据包括以下的因素来确定：患者的健康状况、疾病类型、严重性、药物活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径和排泄速率、治疗期、组合使用或同时使用的药物、以及医学领域中熟知的其他因素。具体地，根据医生或药剂师的决定，通过以特定时间间隔划分组合物可以一天施用一次或一天施用数次所述组合物，并且可以每次施用以0.01ml至0.1ml的量施用，但不限于此。

如果彼此不矛盾，则眼用组合物中提及的物质、用途和本发明的治疗方法可同样应用。

有益效果

本发明的组合物具有优异的滴注感觉，增强地夸磷索的渗透性，表现出持续的效果，并且改善对药物的依从性，因此可以有利地用于预防或治疗干眼综合征或与其相关的症状。

附图简要说明

图1是显示实施例1和2以及对比例1的地夸磷索的渗透性的图。

图2是显示实施例3和对比例1的地夸磷索的渗透性的图。

图3是显示实施例4和对比例2的地夸磷索的渗透性的图。

发明的最佳方式

在下文中，将通过示例性实施方案更详细地描述本发明。仅出于说明本发明的目的而提供这些示例性实施方案，并且因此对本领域技术人员显而易见的是，本发明的范围不限于此。

<实验例1>渗透性(1)

根据下表1中所示的组分和含量制备组合物。将地夸磷索钠、聚山梨醇酯20(仅实施例1)、聚山梨醇酯80(仅实施例2)、右泛醇(仅实施例1和2)、缓冲剂和氯化钠溶解于无菌的纯水中，然后通过0.2μm膜滤器过滤，以制备组合物。所制备的溶液的pH为约7.2±0.2，且渗透压为300±30mOsmol/kg。

[表1]

将制备的实施例1和2以及对比例1放入半透膜(Float A lyzer)中，并放入包含模拟泪液(STF)溶液的溶解测试仪(SOTAX

如图1所示，证实了含有聚山梨醇酯和右泛醇的实施例1和2具有高的地夸磷索渗透性。

<实验例2>渗透性(2)

根据下表2中所示的组分和含量制备组合物。将地夸磷索钠、聚山梨醇酯80(仅实施例3)、右泛醇(仅实施例3)、缓冲剂和氯化钠溶解于无菌的纯水中，然后通过0.2μm膜滤器过滤，以制备组合物。所制备的溶液的pH为约7.2±0.2，渗透压为300±30mOsmol/kg。

[表2]

对于制备的实施例3和对比例1，以与以上实验例1中相同的方式评估地夸磷索的释放特性。

如图2所示，可以看出含有聚山梨醇酯和右泛醇的实施例3中的地夸磷索的渗透性似乎是高的。

<实验例3>渗透性(3)

根据下表3中所示的组分和含量制备组合物。具体地，将聚乙烯醇、黄原胶和聚维酮在无菌的纯水中在高温(例如，60℃至70℃或更高)下水合，之后溶解聚乙二醇，然后进行高压灭菌，以便制备溶液。将地夸磷索钠、聚山梨醇酯20(仅实施例4)、右泛醇(仅实施例4)、缓冲剂和等渗剂溶解在无菌的纯水中，通过0.2μm膜滤器过滤，并与以上制备的溶液混合，以制备组合物。在这种情况下，所制备的溶液的pH为约7.2±0.2。

[表3]

将制备的实施例4和对比例2放入半透膜(Float A lyzer)中，并放入包含模拟泪液(STF)溶液的溶解测试仪(SOTAX

如图3所示，证实了实施例4表现出优异的地夸磷索渗透性。

以上结果表明，聚山梨醇酯和右泛醇提高了地夸磷索的膜渗透性。从这些结果中，预期包含聚山梨醇酯和右泛醇的组合物进入泪层的渗透性高于不包含聚山梨醇酯和右泛醇的组合物的渗透性。

因此，可以看出本发明的组合物具有增强的地夸磷索渗透性。

尽管上文已经详细描述了本发明的特定部分，但对于本领域的技术人员明显的是，阐述这样的详细描述以仅说明示例性实施方案，而不应解释为限制本发明的范围。因此，应当理解，本发明的基本范围由所附权利要求及其等同物限定。