作为JAK2抑制剂的6-杂芳基氧基苯并咪唑和氮杂苯并咪唑

相关申请

本申请要求2020年5月6日提交的美国申请号63/020,645、2020年10月5日提交的美国申请号63/087,717和2020年12月23日提交的美国申请号63/130,254的优先权和权益，所述美国申请各自的全部内容特此以引用的方式整体并入。

背景技术

Janus激酶2(JAK2)为参与JAK-STAT信号传导途径的非受体酪氨酸激酶，其在诸如免疫性、细胞分裂和细胞死亡的细胞过程中起作用。JAK-STAT途径的功能障碍与多种疾病有关，包括癌症和其他增生性疾病，以及免疫系统的疾病。举例而言，基本上所有BCR-ABL1阴性骨髓增生性赘瘤均都与使JAK2活化的突变相关。特别地，JAK2V617F为骨髓增生性赘瘤中最常见的突变，其在所有患者中的发生率为大约70％，并在患有真性红细胞增多症的患者中高达95％。(Vainchenker,W.,Kralovics,R.Blood 2017,129(6):667-79)。即使是较不常见的突变(诸如MPL和CALR中的突变)也已显示引起JAK2的活化，从而起始和/或驱动疾病进展。(Vainchenker,W.等人，F1000Research 2018,7(F1000 Faculty Rev):82)。此外，JAK2中的多态性与各种自身免疫性疾病和炎症性疾患有关，诸如银屑病和炎症性肠病。(O’Shea,J.J.等人，Ann.Rheum.Dis.2013年4月，72:ii111-ii115)。经由JAK2以及JAK家族的其他成员的信号传导增加也与特应性皮炎相关。(Rodrigues,M.A.和Torres,T.J.Derm.Treat.2019,31(1):33-40)。

基于JAK(例如JAK2)抑制剂的结合模式对其进行分类。目前批准的所有JAK抑制剂均为I型抑制剂，其为结合激酶结构域的活性构象中的ATP结合位点、从而阻断催化的那些抑制剂(Vainchenker,W.等人)。然而，观察到I型抑制剂使JAK2活化环的磷酸化增加并且可能在某些患者中产生获得性抗性(Meyer S.C.,Levine,R.L.Clin.Cancer Res.2014,20(8):2051-9)。另一方面，II型抑制剂结合激酶结构域的非活性构象中的ATP结合位点，并且因此可避免I型抑制剂所观察到的高度磷酸化(Wu,S.C.等人，Cancer Cell 2015年7月13日，28(1):29-41)。

发明内容

本公开提供可用于抑制JAK2的化合物。在一些实施方案中，所提供的化合物尤其可用于治疗和/或预防与JAK2相关的疾病、病症或疾患。

在一些实施方案中，本公开提供式I-1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、W、X、Y、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、X、Y、Z、R

具体实施方式

化合物和定义

本发明的化合物包括上文所概述的那些化合物，并通过本文所公开的类别、亚类和种类进一步阐释。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，根据元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999和“March's Advanced Organic Chemistry”，第5版，编辑：Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York：2001中，其全部内容特此以引用的方式并入。

除非另有说明，否则本文所描绘的结构意欲包括结构的所有立体异构(例如对映异构或非对映异构)形式，以及结构的所有几何或构象异构形式。举例而言，考虑每一立体中心的R和S构象作为本公开的一部分。因此，所提供化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在本公开的范围内。举例而言，在一些情况下，表1显示化合物的一种或多种立体异构体，并且除非另有指示，否则代表每一单独的立体异构体和/或作为混合物。除非另有说明，否则所提供化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。

除非另有指示，否则本文所描绘的结构意欲包括不同之处仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。举例而言，具有本发明结构(包括用氘或氚置换氢，或用

脂肪族：术语“脂肪族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的任选取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不为芳香族的单环或双环烃(在本文中也称为“碳环”或“脂环族”)，其与分子的其余部分具有单一连接点。除非另有指定，否则脂肪族基团含有1-12个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子(例如C

烷基：术语“烷基”在单独使用或作为更大部分的一部分使用时是指具有(除非另有指定)1-12个、1-10个、1-8个、1-6个、1-4个、1-3个或1-2个碳原子(例如C

碳环基：如本文所用，术语“碳环基”、“碳环(carbocycle)”和“碳环(carbocyclicring)”是指如本文所述具有3至14个成员的饱和或部分不饱和的环状脂肪族单环、双环或多环系统，其中脂肪族环系统如本文所述任选地被取代。碳环基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、降冰片基、金刚烷基和环辛二烯基。在一些实施方案中，“碳环基”(或“脂环族”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不为芳香族的任选取代的单环C

烯基：术语“烯基”在单独使用或作为更大部分的一部分使用时是指具有至少一个双键并且具有(除非另有指定)2-12个、2-10个、2-8个、2-6个、2-4个或2-3个碳原子(例如C

炔基：术语“炔基”在单独使用或作为更大部分的一部分使用时是指具有至少一个三键并且具有(除非另有指定)2-12个、2-10个、2-8个、2-6个、2-4个或2-3个碳原子(例如C

芳基：术语“芳基”是指具有总计6至14个环成员(例如C

杂芳基：术语“杂芳基”和“杂芳-”在单独使用或作为更大部分的一部分使用时(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5至10个环原子(例如5至6元单环杂芳基或9至10元双环杂芳基)；具有6、10或14个在环状阵列中共享的π电子；并且除碳原子以外也具有1至5个杂原子的单环或双环基团。示例性杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻吩并嘧啶基、三唑并吡啶基和苯并异噁唑基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳香族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上(即，具有1至3个杂原子的双环杂芳基环)。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮和苯并异噁唑基。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者包括任选取代的环。

杂原子：如本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。

杂环：如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用，并且是指稳定的3至8元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的并且除碳原子以外也具有一个或多个(诸如一至四个)如上文所定义的杂原子。在关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR

部分不饱和：如本文所用，术语“部分不饱和”在提及环部分时意指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文所定义的芳香族(例如芳基或杂芳基)部分。

患者或受试者：如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指出于例如实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的，向其施用或可向其施用所提供组合物的任何生物体。典型患者或受试者包括动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者或受试者患有或易患一种或多种病症或疾患。在一些实施方案中，患者或受试者展示病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者或受试者已被诊断患有一种或多种病症或疾患。在一些实施方案中，患者或受试者正在接受或已接受某一疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或疾患。

取代的或任选取代的：如本文所述，本公开的化合物可含有“任选取代的”部分。一般而言，术语“取代的”不管前面是否有术语“任选地”均意指指定部分的一个或多个氢被适合取代基置换。“取代的”适用于结构中明确或隐含的一个或多个氢(例如，

“任选取代的”基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH

R

“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O(“氧代基”)、＝S、＝NNR

R

“任选取代的”基团的可取代氮上的适合取代基包括

的脂肪族基团上的适合取代基独立地为卤素、-R

治疗：如本文所用，术语“治疗(treat)”(以及“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”)是指部分或完全缓和、改善、减轻、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征和/或病因、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的疗法的任何施用。在一些实施方案中，这种治疗可针对不展现相关疾病、病症和/或疾患的体征的受试者和/或仅展现疾病、病症和/或疾患的早期体征的受试者。或者或另外，这种治疗可针对展现相关疾病、病症和/或疾患的一种或多种已确立体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。

所提供的化合物

本公开提供式I-1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W为CR

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

每个R

环A为任选取代的苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

在一些实施方案中，本公开提供式I-1化合物或其药学上可接受的盐，其中：

W为CR

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

每个R

环A为任选取代的苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

在一些实施方案中，本公开提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

环A为任选取代的苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

在一些实施方案中，本公开提供式II化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式III化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式IV化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式I'化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、Z、R

R

在式I'的一些实施方案中，环A、L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式II'化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式III'化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式IV'化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式I-A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、X、Y、R’和R

在一些实施方案中，本公开提供式II-A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式III-A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式IV-A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中环A、L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式I-B化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、X、Y、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式II-B化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式III-B化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式IV-B化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式I-C化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、X、Y、R’和R

在一些实施方案中，本公开提供式II-C化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式III-C化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式IV-C化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式I-D化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、X、Y、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式II-D化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式III-D化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式IV-D化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、Z、R

在一些实施方案中，本公开提供式I-E化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、X、Y、R’和R

在一些实施方案中，本公开提供式II-E化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式III-E化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R’、R

在一些实施方案中，本公开提供式IV-E化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R’、R

在式I-1的一些实施方案中，W为CR

在式I-1、I、I'、I-A、I-B、I-C、I-D和I-E中的任一者的一些实施方案中，X为CR

在式I-1、I、I'、I-A、I-B、I-C、I-D和I-E中的任一者的一些实施方案中，Y为CR

在式I-1的一些实施方案中，W为CR

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D和IV-D中的任一者的一些实施方案中，Z为-O-。在一些实施方案中，Z为-NR

在式I-1中的任一者的一些实施方案中，R

在式I-1、I、II、IV、I'、II'、IV'、I-A、II-A、IV-A、I-B、II-B、IV-B、I-C、II-C、IV-C、I-D、II-D、IV-D、I-E、II-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，R

在式I-1、I、II、III、I'、II'、III'、I-A、II-A、III-A、I-B、II-B、III-B、I-C、II-C、III-C、I-D、II-D、III-D、I-E、II-E和III-E中的任一者的一些实施方案中，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D和IV-D中的任一者的一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-D、II-D、III-D和IV-D中的任一者的一些实施方案中，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，每个R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，环A(i)在可取代碳原子上任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代基、卤素、R

在一些实施方案中，环A任选地被一个或多个R

在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基。

在一些实施方案中，环A为任选取代的苯基。在一些实施方案中，环A不为任选取代的苯基。

在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为任选取代的异噁唑基或吡唑基。在一些实施方案中，环A为任选取代的异噁唑基、吡唑基或噻唑基。在一些实施方案中，环A为任选取代的异噁唑基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为任选取代的吡啶基、吡啶酮基或哒嗪酮基。

在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8元双环杂芳基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的10元双环杂芳基。

在一些实施方案中，环A为任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的3元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的4元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的5元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的6元饱和或部分不饱和的单环碳环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的环己基。在一些实施方案中，环A为任选取代的7元饱和或部分不饱和的单环碳环基。

在一些实施方案中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的4元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的6元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7元饱和或部分不饱和的单环杂环基。

在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7元饱和或部分不饱和的双环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8元饱和或部分不饱和的双环杂环基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的9元饱和或部分不饱和的双环杂环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的四氢苯并[d]噻唑基、四氢吡唑[1,5-a]吡啶基、异吲哚啉酮基、吲哚啉酮基或四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些实施方案中，环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的10元饱和或部分不饱和的双环杂环基。在一些实施方案中，环A为任选取代的四氢异喹啉基。

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，L为共价键。在一些实施方案中，L为二价C

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

/>

在一些实施方案中，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，

在式I'、II'、III'、IV'、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，如化合价规则所允许，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在式I、II、III、IV、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，任选取代的

在一些实施方案中，任选取代的

在一些实施方案中，任选取代的

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

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在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

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为：/>

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在一些实施方案中，

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在一些实施方案中，

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，每个R独立地为氢或任选取代的C

在一些实施方案中，R为氢。

在一些实施方案中，R为任选取代的C

在一些实施方案中，R为任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的碳环基。

在一些实施方案中，R为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基。

在一些实施方案中，两个R在连接至同一氮原子时一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基。在一些实施方案中，两个R基团在连接至同一氮时一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的额外杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E中的任一者的一些实施方案中，每个R’独立地为任选取代的C

在一些实施方案中，R’为任选取代的C

在一些实施方案中，R’为任选取代的C

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，化合物不为：

/>

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，化合物不为：

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，化合物不为：

/>

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当环A为苯基，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当环A为苯基，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当环A为苯基，R

在式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A和IV-A中的任一者的一些实施方案中，当环A为苯基，R

在一些实施方案中，本公开提供选自表1的化合物：

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或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开涵盖以下认识：所提供的化合物(例如)与其他已知化合物相比展示某些合乎需要的特性。举例而言，在一些实施方案中，所提供的化合物在一种或多种生物化学或细胞测定(例如本文所述的JAK2结合测定或SET2-pSTAT5细胞测定)中与其他已知化合物相比更强效和/或具有一种或多种使其更适于药物开发的其他特性，诸如优于其他激酶的选择性和/或更好的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质，包括但不限于更好的渗透性、细胞毒性、肝细胞稳定性、溶解度和/或血浆蛋白质结合概况(例如基于随后实施例中所描述的测定)。在一些实施方案中，所提供的化合物在本文所述的一种或多种测定中例如与其他已知化合物相比展示某些合乎需要的特性。不希望受任何特定理论束缚，本公开涵盖以下认识：6-杂芳基氧基苯并咪唑和氮杂苯并咪唑(例如本文所述的化合物)与相应5-杂芳基氧基苯并咪唑和氮杂苯并咪唑相比展示某些更合乎需要的特性(诸如在本文所述的一种或多种测定中更好的性质)。

在一些实施方案中，所提供的化合物以盐形式(例如药学上可接受的盐形式)提供和/或利用。除非另有指示，否则对本文所提供化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。药学上可接受的盐形式为本领域中已知的。举例而言，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,66:1-19(1977)中对药学上可接受的盐进行了详细描述。

应了解，在整个本公开中，除非另有指示，否则对式I-1化合物的提及意欲也包括式I、I'、II'、III'、IV'、II、III、IV、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E，以及本文所公开的此类式的化合物种类。

制备所提供的化合物

在一些实施方案中，根据以下方案制备所提供的化合物(例如式I-1化合物，其中Z为-NH-)：

其中环A、L、W、X、Y、R

在一些实施方案中，根据以下方案制备所提供的化合物(例如式I化合物，其中Z为-NH-)：

其中环A、L、X、Y、R

在一些实施方案中，根据以下方案制备所提供的化合物(例如式I-1化合物，其中Z为-O-)：

其中LG为适合离去基团(例如卤素，例如氯)，并且环A、L、W、X、Y、R

在一些实施方案中，根据以下方案制备所提供的化合物(例如式I-1化合物，其中Z为-O-)：

其中LG为适合离去基团(例如卤素，例如氯)，并且环A、L、X、Y、R

在一些实施方案中，通过包括描述于实施例部分中的纯化方法的过程获得所提供的化合物。在一些此类实施方案中，化合物为第1洗脱异构体。在一些此类实施方案中，化合物为第2洗脱异构体。在一些实施方案中，化合物为第3洗脱异构体。在一些实施方案中，化合物为第4洗脱异构体。在一些实施方案中，化合物为第5、第6、第7、第8或更靠后的洗脱异构体。

组合物

本公开也提供了组合物，所述组合物包含本文所提供的化合物与一种或多种其他组分。在一些实施方案中，所提供的组合物包含和/或递送本文所述的化合物(例如式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E的化合物)。

在一些实施方案中，所提供的组合物为药物组合物，所述药物组合物包含和/或递送本文所提供的化合物(例如式I-1、I、II、III、IV、I'、II'、III'、IV'、I-A、II-A、III-A、IV-A、I-B、II-B、III-B、IV-B、I-C、II-C、III-C、IV-C、I-D、II-D、III-D、IV-D、I-E、II-E、III-E和IV-E的化合物)并且还包含药学上可接受的载体。药物组合物通常含有有效实现所需治疗效果、同时避免不良副作用或使其最小化的量的活性剂(例如本文所述的化合物)。在一些实施方案中，所提供的药物组合物包含本文所述的化合物和一种或多种填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘附剂和/或抗静电剂等。所提供的药物组合物可呈多种形式，包括口服剂型、局部乳膏、局部贴剂、离子电渗形式、栓剂、鼻喷雾剂和/或吸入剂、滴眼剂、眼内注射形式、储库形式以及可注射和可输注溶液。制备药物组合物的方法为本领域中所熟知。

在一些实施方案中，以单位剂型配制所提供的化合物以便于施用和统一剂量。如本文所用的表述“单位剂型”是指供施用于受试者的活性剂(例如本文所述的化合物)的物理离散单元。通常，每个这种单元含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，单位剂型含有整个单次剂量的剂。在一些实施方案中，施用一个以上单位剂型以实现总单次剂量。在一些实施方案中，需要或预期需要施用多个单位剂型，以实现预期效应。单位剂型可例如为含有预定量的一种或多种活性剂的液体药物组合物、含有预定量的一种或多种活性剂的固体药物组合物(例如片剂、胶囊或诸如此类)、含有预定量的一种或多种活性剂的持续释放制剂或含有预定量的一种或多种活性剂的药物递送装置等。

可使用有效治疗本文所述的任何疾病或病症或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用所提供的组合物。

用途

本公开提供本文所述的化合物和组合物的用途。在一些实施方案中，所提供的化合物和组合物可用于医学(例如作为疗法)。在一些实施方案中，所提供的化合物和组合物在研究中可用作例如生物测定中的分析工具和/或对照化合物。

在一些实施方案中，本公开提供向有需要的受试者施用所提供的化合物或组合物的方法。在一些实施方案中，本公开提供向患有或易患与JAK2相关的疾病、病症或疾患的受试者施用所提供的化合物或组合物的方法。

在一些实施方案中，所提供的化合物可用作JAK2抑制剂。在一些实施方案中，所提供的化合物可用作II型JAK2抑制剂。在一些实施方案中，本公开提供抑制受试者中的JAK2的方法，所述方法包括施用所提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，本公开提供抑制生物样品中的JAK2的方法，所述方法包括使所述样品与所提供的化合物或组合物接触。

JAK(例如JAK2)一直牵涉于多种疾病、病症和疾患中，诸如骨髓增生性赘瘤(Vainchenker,W.等人，F1000Research 2018,7(F1000Faculty Rev):82)、特应性皮炎(Rodrigues,M.A.和Torres,T.J.Derm.Treat.2019,31(1),33-40.)和急性呼吸综合征、过度炎症和/或细胞因子风暴综合征(The Lancet.doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0)。因此，在一些实施方案中，本公开提供治疗有需要受试者的与JAK2相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用所提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，疾病、病症或疾患与JAK2的过表达相关。

在一些实施方案中，本公开提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，本公开提供治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所提供的化合物或组合物。

在一些实施方案中，本公开提供治疗血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为白血病(例如慢性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病、T细胞急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病或急性单核细胞性白血病)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤)。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤为NK/T细胞淋巴瘤(例如皮肤T细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为骨髓增生性赘瘤(例如真性红细胞增多症、原发性血小板减少症或骨髓纤维化)。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤为骨髓增生异常综合征。

在一些实施方案中，本公开提供治疗炎症性疾病、病症或疾患(例如急性呼吸综合征、过度炎症和/或细胞因子风暴综合征(包括与COVID-19相关的那些综合征)或特应性皮炎)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所提供的化合物或组合物。

在一些实施方案中，所提供的化合物或组合物作为组合疗法的一部分施用。如本文所用，术语“组合疗法”是指使受试者同时暴露于两种或更多种治疗或预防方案(例如两种或更多种治疗剂或预防剂)的那些情况。在一些实施方案中，所述两种或更多种方案可同时施用；在一些实施方案中，此类方案可依序施用(例如第一方案的所有“剂量”均在施用第二方案的任何剂量之前施用)；在一些实施方案中，此类剂以重叠给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及向接受组合中的其他剂或模式的受试者施用一种或多种剂或模式。为清晰起见，组合疗法不要求个别剂以单一组合物一起施用(或甚至必须同时施用)，但在一些实施方案中，两种或更多种剂或其活性部分可以组合组合物一起施用。

举例而言，在一些实施方案中，将所提供的化合物或组合物施用于正在接受或已接受一种或多种额外疗法(例如抗癌疗法和/或解决这种抗癌疗法的一种或多种副作用的疗法，或以其他方式提供姑息性照护)的受试者。示例性额外疗法包括但不限于BCL2抑制剂(例如维奈托克(venetoclax))、HDAC抑制剂(例如伏立诺他(vorinostat))、BET抑制剂(例如米维布塞(mivebresib))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、LSD1抑制剂(例如IMG-7289)和CXCR2抑制剂。JAK2抑制剂与BCL2、HDAC、BET和蛋白酶体抑制剂的有用组合已在源自皮肤T细胞淋巴瘤患者的细胞中得到证实(Yumeen,S.等人，Blood Adv.2020,4(10),2213-2226)。JAK2抑制剂与LSD1抑制剂的组合在骨髓增生性赘瘤的小鼠模型中展示良好功效(Jutzi,J.S.等人，HemaSphere 2018,2(3),dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000054)。已显示，CXCR2活性调节涉及肿瘤生长、血管生成和/或转移的信号传导途径，包括JAK-STAT3途径(Jaffer,T.,Ma,D.Transl.Cancer Res.2016,5(增刊4),S616-S628)。

示例性实施方案

以下编号实施方案虽为非限制性的，但例示本公开的某些方面：

A1.一种式I-1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

W为CR

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

R

环A为任选取代的苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

A2.如实施方案A1的化合物，其中：

W为CR

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

R

环A为任选取代的苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

A3.如实施方案A1或A2的化合物，其中：

W为CH；

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

环A为任选取代的苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

A4.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物不为：

/>

A5.如前述实施方案中任一项的化合物，其中环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基。

A5.如前述实施方案中任一项的化合物，其中环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基。

A6.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

A7.如前述实施方案中任一项的化合物，其中：

为/>

R

A8.如实施方案A7的化合物，其中

A9.如实施方案A7或A8的化合物，其中R

A10.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

A11.如实施方案A10的化合物，其中R

A12.如实施方案A1至A9中任一项的化合物，其中R

A13.如实施方案A12的化合物，其中R

A14.如实施方案A13的化合物，其中R

A15.如实施方案A1至A9中任一项的化合物，其中R

A16.如实施方案A15的化合物，其中R

A17.如实施方案A1至A9中任一项的化合物，其中R

A18.如实施方案A17的化合物，其中R

A19.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

A20.如前述实施方案中任一项的化合物，其中X为CR

A21.如实施方案A20的化合物，其中R

A22.如实施方案A21的化合物，其中R

A23.如实施方案A1至A19中任一项的化合物，其中X为N。

A24.如前述实施方案中任一项的化合物，其中Y为CR

A25.如实施方案A24的化合物，其中R

A26.如实施方案A1至A23中任一项的化合物，其中Y为N。

A27.如前述实施方案中任一项的化合物，其中Z为-NR

A28.如实施方案27的化合物，其中R

A29.如实施方案A1至A26中任一项的化合物，其中Z为-O-。

A30.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-A化合物：

或其药学上可接受的盐。

A31.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-B化合物：

或其药学上可接受的盐。

A32.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-C化合物：

或其药学上可接受的盐。

A33.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-D化合物：

或其药学上可接受的盐。

A34.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-E化合物：

或其药学上可接受的盐。

A35.如实施方案1的化合物，其中所述化合物为表1化合物。

A36.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

A37.一种抑制受试者中的JAK2的方法，所述方法包括施用如实施方案A1至A35中任一项的化合物或如实施方案A36的组合物。

A38.一种治疗与JAK2相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案A1至A35中任一项的化合物或如实施方案A36的组合物。

A39.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案A1至A35中任一项的化合物或如实施方案A36的组合物。

A40.一种治疗血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案A1至A35中任一项的化合物或如实施方案A36的组合物。

A41.如实施方案A40的方法，其中所述血液恶性肿瘤为白血病或淋巴瘤。

A42.一种治疗骨髓增生性赘瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案A1至A35中任一项的化合物或如实施方案A36的组合物。

A43.如实施方案A42的方法，其中所述骨髓增生性赘瘤为真性红细胞增多症、原发性血小板减少症或骨髓纤维化。

B1.一种式I-1化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

W为CR

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

R

环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基、任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

B2.如实施方案B1的化合物，其中环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至6元单环杂芳基。

B3.如实施方案B1的化合物，其中环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的8至10元双环杂芳基。

B4.如实施方案B1的化合物，其中环A为任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基。

B5.如实施方案B1的化合物，其中环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基。

B6.如实施方案B1的化合物，其中环A为具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的7至10元饱和或部分不饱和的双环杂环基。

B7.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

B8.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

B9.如实施方案B1至B7中任一项的化合物，其中R

B10.如实施方案B1至B7中任一项的化合物，其中R

B11.如实施方案B1至B7中任一项的化合物，其中R

B12.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

B13.如前述实施方案中任一项的化合物，其中：

为/>

R

B14.如实施方案B13的化合物，其中

B15.如实施方案B13或B14的化合物，其中

B16.如实施方案B13至B15中任一项的化合物，其中R

B17.如实施方案B13至B16中任一项的化合物，其中R

B18.如实施方案B13至B16中任一项的化合物，其中R

B19.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-B化合物：

或其药学上可接受的盐。

B20.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-C化合物：

或其药学上可接受的盐。

B21.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-D化合物：

或其药学上可接受的盐。

B22.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-E化合物：

或其药学上可接受的盐。

B23.一种式I-1化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中：

W为CR

X为CR

Y为CR

Z为-O-或-NR

R

R

R

R

R

环A为任选取代的苯基；

L为共价键或二价C

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

每个R’独立地为任选取代的C

B22.如实施方案B21的化合物，其中所述化合物不为：

/>

B24.如实施方案B22或B23的化合物，其中：

(i)如果R

(ii)如果R

(iii)如果R

(iv)如果R

B25.如实施方案B22至B24中任一项的化合物，其中R

B26.如实施方案B22至B25中任一项的化合物，其中R

B27.如实施方案B22至B25中任一项的化合物，其中R

B28.如实施方案B22至B25中任一项的化合物，其中R

B29.如实施方案B22至B28中任一项的化合物，其中：

为/>

R

B30.如实施方案B22至B29中任一项的化合物，其中

B31.如实施方案B29或B30的化合物，其中R

B32.如前述实施方案中任一项的化合物，其中L为共价键或-CH

B33.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

B34.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B35.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B36.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B37.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B38.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B39.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B40.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B41.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B42.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B43.如实施方案B1至B32中任一项的化合物，其中R

B44.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

B45.如前述实施方案中任一项的化合物，其中R

B46.如前述实施方案中任一项的化合物，其中X为CR

B47.如实施方案B46的化合物，其中R

B48.如实施方案B46的化合物，其中R

B49.如实施方案B46的化合物，其中R

B50.如实施方案B1至B45中任一项的化合物，其中X为N。

B51.如前述实施方案中任一项的化合物，其中Y为CR

B52.如实施方案B51的化合物，其中R

B53.如实施方案B1至B50中任一项的化合物，其中Y为N。

B54.如前述实施方案中任一项的化合物，其中W为CR

B55.如实施方案B54的化合物，其中R

B56.如实施方案B1至B53中任一项的化合物，其中W为N。

B57.如前述实施方案中任一项的化合物，其中Z为-NR

B58.如实施方案B57的化合物，其中R

B59.如实施方案B1至B56中任一项的化合物，其中Z为-O-。

B60.如前述实施方案中任一项的化合物，其中每个R独立地为氢、任选取代的C

B61.如前述实施方案中任一项的化合物，其中每个R独立地为氢或任选取代的C

B62.如前述实施方案中任一项的化合物，其中每个R’独立地为任选取代的C

B63.如前述实施方案中任一项的化合物，其中：

W为CH；

R

每个R独立地为氢、任选取代的C

B64.如前述实施方案中任一项的化合物，其中所述化合物为式I-A化合物：

或其药学上可接受的盐。

B65.一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。

B66.一种药物组合物，所述药物组合物包含如前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

B67.一种抑制受试者中的JAK2的方法，所述方法包括施用如实施方案B1至B63中任一项的化合物或如实施方案B64的组合物。

B68.如实施方案B67的方法，其中所施用化合物或组合物的特征在于其为II型JAK2抑制剂。

B69.一种治疗与JAK2相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案B1至B65中任一项的化合物或如实施方案B66的组合物。

B70.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案B1至B65中任一项的化合物或如实施方案B66的组合物。

B71.一种治疗血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案B1至B65中任一项的化合物或如实施方案B66的组合物。

B72.如实施方案B71的方法，其中所述血液恶性肿瘤为白血病或淋巴瘤。

B73.一种治疗骨髓增生性赘瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如实施方案B1至B65中任一项的化合物或如实施方案B66的组合物。

B74.如实施方案B73的方法，其中所述骨髓增生性赘瘤为真性红细胞增多症、原发性血小板减少症或骨髓纤维化。

实施例

如下文实施例中所描述，在某些示例性实施方案中，根据以下一般程序制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘本公开的某些化合物的合成，但以下一般方法和本领域技术人员已知的其他方法可适用于如本文所述的所有化合物和这些化合物各自的亚类和种类。

中间体的制备

中间体Int-1的制备：N-(4-羟基吡啶-2-基)乙酰胺

化合物Int-1.2的合成。在0℃下向苄醇(17.05g，157.69mmol，1.0当量)于THF(250mL)中的溶液中以小份添加氢化钠(12.61g，315.38mmol，2.0当量)。将混合物搅拌1小时，并且分多份添加2-氯-4-硝基吡啶(Int-1.1，25g，157.69mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-1.3的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使化合物Int-1.2(20g，91.05mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液脱气。在氩气氛下添加2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(4.34g，9.105mmol，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(4.17g，4.55mmol，0.05当量)，并且再次脱气5分钟。向混合物中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1M于THF中，182mL，182.1mmol，2.0当量)，并将其在60℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-1.4的合成。在室温下向化合物Int-1.3(11.2g，55.93mmol，1.0当量)于二氯甲烷(110mL)和吡啶(6.3mL，78.30mmol，1.4当量)中的溶液中缓慢添加乙酸酐(6.34mL，67.11mmol，1.2当量)并搅拌1小时。将反应混合物倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-1的合成。将装填有化合物Int-1.4(6.1g，25.18mmol，1.0当量)、10％碳载钯(2g)和甲醇(60mL)的圆底烧瓶抽真空并且用氢气吹扫三次。将反应混合物在1atm氢气下在室温下搅拌1小时。将烧瓶抽真空并且用氮气吹扫，之后使其于空气中敞口。经由

中间体Int-2的制备：N-(4-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物Int-2.2的合成。在0℃下向2,4-二氟-1-硝基苯(Int-2.1，1.0g，6.29mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加甲胺溶液(33％于乙醇中，1.18mL，12.58mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰上并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到Int-2.2。MS(ES):m/z171.2[M+H]

化合物Int-2.3的合成。将Int-2.2(0.170g，0.99mmol，1.0当量)、Int-1(0.152g，0.99mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.273g，1.98mmol，2.0当量)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.7mL)中的混合物在氮气下在130℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在冰上并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-2的合成。将装填有Int-2.3(0.180g，0.59mmol，1.0当量)、10％碳载钯(0.1g)和甲醇(2mL)的圆底烧瓶抽真空并且用氢气吹扫。将反应混合物在1atm氢气下在室温下搅拌2小时。将烧瓶抽真空并且用氮气吹扫，之后使其于空气中敞口。经由

中间体Int-3的制备：N-(4-(4-氨基-2-甲基-3-(甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物Int-3.2的合成。Int-3.2由1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(Int-3.1)遵循化合物Int-2.2的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z185.2[M+H]

化合物Int-3.3的合成。Int-3.3由Int-3.2遵循化合物Int-2.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-3的合成。Int-3由Int-3.3遵循化合物Int-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

中间体Int-4的制备：N-(4-(4-氨基-2-氰基-3-(甲基氨基)苯氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物Int-4.2的合成：在-10℃下向2,6-二氟苯甲腈(Int-4.1，5.0g，35.94mmol，1.0当量)于浓硫酸(15mL)中的溶液中缓慢添加浓硝酸(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将其倾倒在碎冰上。通过过滤收集沉淀物，用少量水冲洗并风干，得到Int-4.2。MS(ES):m/z 185.1[M+H]

化合物Int-4.3的合成。在0℃下向Int-4.2(2.6g，14.12mmol，1.0当量)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加甲胺溶液(40％于水中，2.19mL，28.24mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-4.4的合成。Int-4.4由Int-4.3遵循化合物Int-2.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-4的合成。将化合物Int-4.4(0.860g，2.63mmol，1.0当量)、氯化铵(1.406g，26.3mmol，10当量)、铁粉(1.472，26.3mmol，10当量)于乙醇(9mL)和水(3mL)中的混合物在氮气下在80℃下搅拌3小时。经由

中间体Int-5的制备：N-(4-((5-氨基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物Int-5.2的合成。在0℃下向2,6-二氯-3-硝基吡啶(Int-5.1，5.0g，25.91mmol，1.0当量)于乙醇(30mL)中的溶液中逐滴添加甲胺溶液(33％于乙醇中，4.9mL，51.82mmol，2.0当量)，之后添加碳酸钠(4.10g，38.7mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得Int-5.2。MS(ES):m/z 188.5[M+H]

化合物Int-5.3的合成。将Int-5.2(0.500g，2.67mmol，1.0当量)、Int-1(0.405g，2.67mmol，1.0当量)和碳酸钠(0.311g，2.93mmol，1.1当量)于DMF(5mL)中的混合物在氮气下在90℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物Int-5的合成。Int-5由Int-5.3遵循化合物Int-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物的制备

实施例1：N-(4-((2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物1.2的合成。在0℃下向1.1(0.8g，5.71mmol，1.0当量)和三乙胺(2.38mL，17.13mmol，3.0当量)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加硫光气(0.52mL，6.85mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将其倾倒至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-1的合成。向Int-2(0.100g，0.37mmol，1.0当量)和1.2(0.087g，0.47mmol，1.3当量)于THF(2mL)中的溶液中添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.141g，0.74mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例2：N-(4-((2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-2的合成。向Int-3(0.150g，0.52mmol，1.0当量)和1.2(0.124g，0.68mmol，1.3当量)于THF(3mL)中的溶液中添加N,N′-二异丙基碳二亚胺(0.087mL，1.04mmol，2.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例3：N-(4-((2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-7-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-3的合成。化合物I-3由Int-4和1.2遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例4：N-(4-((2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物4.2的合成。化合物4.2由4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(4.1)遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-4的合成。化合物I-4由4.2和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例5：N-(4-((2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-5的合成。化合物I-5由Int-3和4.2遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例6：N-(4-((2-((2,4-二氟苯基)氨基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物6.2的合成。化合物6.2由2,4-二氟苯胺(6.1)遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-6的合成。化合物I-6由Int-3和6.2遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例7：N-(4-((2-((3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物7.2的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(7.1，0.7g，2.92mmol，1.0当量)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(0.72g，5.83mmol，2.0当量)、碳酸铯(2.37g，7.3mmol，2.5当量)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物脱气。添加BINAP(2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘)(0.363g，0.584mmol，0.2当量)和Pd

化合物7.3的合成。化合物7.3由7.2遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 289.3[M+H]

I-7的合成。化合物I-7由7.3和Int-2遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过与甲醇一起研磨纯化产物并在真空下干燥。MS(ES):m/z:527.49[M-H]

实施例8：N-(4-((2-((4-(2-氰基丙-2-基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物8.2的合成。化合物8.2由2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(8.1)遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-8的合成。化合物I-8由8.2和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例9：N-(4-((1-甲基-2-((4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物9.3的合成。在-78℃下经5分钟向5-碘-1-甲基-1H-咪唑(9.2，1.9g，9.13mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中，7.3mL，18.26mmol，2.0当量)。向反应混合物中添加4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醛(9.1，2.00g，9.13mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌10分钟。将其倾倒在饱和氯化铵溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物9.4的合成。向化合物9.3(0.460g，1.53mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加三溴化磷(0.44mL，4.59mmol，3.0当量)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物9.5的合成。将化合物9.4(0.210g，0.736mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.1g)于甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌2小时。经由

化合物9.6的合成。化合物9.6由9.4遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 298.3[M+H]

I-9的合成。化合物I-9由9.6和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例10：N-(4-((2-((4-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物10.2的合成。在0℃下向4-碘-1H-吡唑(10.1，5.0g，25.78mmol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中以小份添加氢化钠(1.48g，30.93mmol，1.2当量)。添加后，将混合物搅拌15分钟，之后添加4-甲氧基苄基氯(4.85g，30.93mmol，1.2当量)并在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物10.4的合成。在-10℃下向10.2(2.06g，6.37mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(1.3M于THF中，12.25mL，15.92mmol，2.5当量)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，并添加4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲醛(10.3，1.12g，5.09mmol，0.8当量)于THF(10mL)中的溶液并搅拌5分钟。将其倾倒在冰上，搅拌并且用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物10.5的合成。在0℃下向10.4(0.700g，1.72mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(7mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(3.5mL)。使其升温至50℃并搅拌1小时。将其小心地倾倒在冷饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物10.6的合成。化合物10.6由10.5遵循化合物9.5的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 362.4[M+H]

化合物10.7的合成。化合物10.7由10.6遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 404.4[M+H]

化合物10.8的合成。化合物10.8由10.7和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-10的合成。将10.8(0.162g，0.258mmol，1.0当量)和氢氧化钯(0.200g)于乙醇(8mL)和环己烯(4mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。经由

实施例11：N-(4-((2-((3-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物11.2的合成。在0℃下向4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸(11.1，10g，42.53mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液中分多份添加硼氢化钠(4.84g，127.59mmol，3.0当量)，之后经30分钟的时期缓慢添加三氟化硼醚合物(15.7mL，127.59mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物11.3的合成。向11.2(9.0g，40.7mmol，1.0当量)于二氯甲烷(90mL)中的溶液中添加氧化银(47g，203.5mmol，5.0当量)、水(9mL)，之后添加碘甲烷(25mL，407mmol，10当量)。将反应混合物在室温下于黑暗中搅拌16小时。经由

化合物11.4的合成。向11.3(4.6g，19.56mmol，1.0当量)于硫酸(46mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(5.59g，19.56mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并搅拌。通过过滤收集沉淀物，用水冲洗并在真空下干燥。MS(ES):m/z 315.1[M+H]

化合物11.5的合成。向11.4(1.5g，4.78mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(12mL)和水(12mL)中的溶液中添加氢氧化钾(0.602g，10.75mmol，2.25当量)。通过氩气鼓泡10分钟使反应混合物脱气。添加2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.052g，0.123mmol，0.18当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.131g，0.143mmol，0.03当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在氩气下在80℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，经由

化合物11.6的合成。向11.5(0.45g，1.79mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.494g，3.58mmol，2.0当量)于DMF(4mL)中的混合物中添加碘甲烷(0.381g，2.68mmol，1.5当量)。将反应混合物在氩气下在70℃下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物11.7的合成。化合物11.7由11.6遵循化合物9.5的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 236.3[M+H]

化合物11.8的合成。在0℃下向11.7(0.120g，0.510mmol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.214g，2.55mmol，5.0当量)于水(1mL)中的溶液，之后添加硫光气(0.146g，1.27mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得11.8。MS(ES):m/z 278.3[M+H]

I-11的合成。化合物I-11由11.8和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例12：(R)-N-(4-((1-甲基-2-((3-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((1-甲基-2-((3-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物12.2的合成。在0℃下向3-(三氟甲基)苯甲醛(12.1，10g，57.43mmol，1.0当量)于浓硫酸(98％,20mL)中的混合物中缓慢添加硝酸(2.5mL)。将反应混合物在50℃下搅拌8小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物12.3的合成。在0℃下向二乙基膦基乙酸乙酯(4.74g，22.59mmol，1.1当量)于THF(50mL)中的溶液中添加氢化钠(1.18g，24.64mmol，1.2当量)并搅拌30分钟。向溶液中添加12.2(4.5g，20.54mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒至冰-水中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-12.4的合成。将化合物12.3(4.0g，13.83mmol，1.0当量)和四甲基胍(0.6mL)于硝基甲烷(40mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将其倾倒至冰-水中，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-12.5的合成。在0℃下向(±)-12.4(1.1g，3.14mmol，1.0当量)于异丙醇(60mL)和1N盐酸水溶液(30mL)中的溶液中分多份添加锌尘(3.9g，61.23mmol，19.5当量)。添加后，使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将其缓慢倾倒至搅拌中的饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-12.6的合成。向12.5(0.4g，1.64mmol，1.0当量)于乙酸(5mL)中的溶液中添加酞酸酐(0.485g，3.28mmol，2.0当量)并在80℃下搅拌4小时。将其倾倒至冰-水中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-12.7的合成。将(±)-12.6(0.271g，0.723mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.209g，1.51mmol，2.1当量)于DMF(3mL)中的混合物搅拌15分钟并添加碘甲烷(0.123g，0.867mmol，1.2当量)。将反应混合物在85℃下搅拌3小时。将其倾倒至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-12.8的合成。向(±)-12.7(0.190g，0.489mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加肼(99％，1mL)，并将混合物加热至回流持续2小时。将其倾倒至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得(±)-12.8。MS(ES):m/z 259.2[M+H]

化合物(±)-12.9的合成。化合物(±)-12.9由化合物(±)-12.8遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 301.3[M+H]

化合物(±)-I-12的合成。化合物(±)-I-12由(±)-12.9和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-12-a和I-12-b。在HPLC(CHIRALPAK IH(250mm×21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％二乙胺/正己烷(B)0.1％二乙胺/异丙醇:乙腈(70:30)；流速：20mL/min)上分离(±)-I-12的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-12-a)和第二洗脱级分(I-12-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-12-a：MS(ES):m/z:539.8[M+H]

I-12-b：MS(ES):m/z:539.4[M+H]

实施例13：N-(4-((1-甲基-2-((6-吗啉代吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物13.2的合成。在微波反应器中将6-溴吡啶-2-胺(13.1，1.5g，8.67mmol，1.0当量)与吗啉(7.47mL，86.7mmol，10当量)的混合物在150℃下搅拌4小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物13.3的合成。化合物13.3由13.2遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-13的合成。化合物I-12由13.3和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例14：N-(4-((2-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物14.2的合成。在0℃下向苄醇(17.05g，157.69mmol，1.0当量)于THF(250mL)中的溶液中添加氢化钠(12.61g，315.38mmol，2当量)并搅拌1小时。添加2-氯-4-硝基吡啶(14.1，25g，157.69mmol，1.0当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物14.3的合成。通过氩气鼓泡10分钟使14.2(20g，91.05mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液脱气。添加2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(4.34g，9.105mmol，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.17g，4.55mmol，0.05当量)，并且脱气5分钟。向混合物中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1M于THF中，182mL，182.1mmol，2.0当量)，并将反应混合物在氩气下在60℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物14.4的合成。在室温下向14.3(0.8g，4.0mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.67mL，12.0mmol，3.0当量)，之后添加环丙基羰基氯(0.49g，4.8mmol，1.2当量)并搅拌1小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物14.5的合成。化合物14.5由14.4遵循Int-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物14.7的合成。在0℃下向4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸(14.6，10g，48.75mmol，1.0当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(18.4g，58.5mmol，1.2当量)。将反应混合物搅拌30分钟，并添加1-乙基哌嗪(6.67,58.5mmol，1.2当量)，之后添加N,N-二异丙基乙胺(24mL，146.25mmol，3.0当量)。将其在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物14.8的合成。在0℃下向14.7(2g，6.64mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中，19.9mL，19.92mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至回流持续3小时。使其冷却至室温，小心地倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得14.8。MS(ES):m/z 288.3[M+H]

化合物14.9的合成。化合物14.9由14.8遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物14.11的合成。在0℃下向2,4-二氟-1-硝基苯(14.10,1.0g，6.29mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加甲胺溶液(33％于乙醇中，1.18mL，12.58mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得14.11。MS(ES):m/z171.2[M+H]

化合物14.12的合成。化合物14.12由14.11和14.5遵循化合物Int-2.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物14.13的合成。化合物14.13由14.12遵循化合物Int-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-14的合成。化合物I-14由14.9和14.13遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例15：4-((2-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺

化合物15.2的合成。在微波反应器中将化合物15.1(0.5g，2.93mmol，1.0当量)与1M盐酸(5mL)的混合物在150℃下搅拌2小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物15.3的合成。化合物15.3由Int-2.2和15.2遵循化合物Int-2.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物15.4的合成。化合物15.4由15.3遵循化合物Int-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-15的合成。化合物I-15由15.4和14.9遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例16：4-((2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺

I-16的合成。化合物I-16由化合物15.4和化合物1.2遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例17：N-(4-((2-((3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物17.2的合成。化合物17.2由17.1遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-17的合成。化合物I-17由17.2和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例18：N-(4-((2-((3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-18的合成。化合物I-18由17.2和Int-3遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例19：(S)-N-(4-((2-((3-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物19.1的合成。向配备有迪安-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)和冷凝器的圆底烧瓶中装填5-(叔丁基)-1H-吡唑-3-胺(17.1，5.0g，35.92mmol，1.0当量)、2,5-己二酮(4.09g，35.92mmol，1.0当量)、甲苯(100mL)和几滴乙酸(催化性)。将反应混合物加热至回流持续3小时。使其冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物19.3和19.4的合成。将19.1(2.5g，11.50mmol，1.0当量)、19.2(1.91g，11.50mmol，1.0当量)和碳酸铯(7.49g，23mmol，2.0当量)于DMF(15mL)中的混合物在氮气下在70℃下搅拌12小时。将其倾倒至冰-水中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物19.5的合成通过微波反应器将19.3(0.100g，0.347mmol，1.0当量)和盐酸羟胺(0.239g，3.47mmol，10当量)于乙醇-水(2/1,v/v,3mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时。将其倾倒至冰-水中，并通过添加2N氢氧化钠水溶液将pH调整至约10。用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到19.5。MS(ES):m/z 210.3[M+H]

化合物19.6的合成。化合物19.6由19.5遵循化合物1.2的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 252.3[M+H]

I-19的合成。化合物I-19由19.6和Int-2遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例20：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物20.1的合成。化合物20.1由化合物19.4遵循化合物19.5的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 210.3[M+H]

化合物20.2的合成。化合物20.2由化合物20.1遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z252.3[M+H]

化合物I-20的合成。化合物I-20由20.2和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例21：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-21的合成。化合物I-21由20.2和Int-4遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:515.8[M+H]

实施例22：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-22的合成。化合物I-22由20.2和Int-5遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例23：(R)-N-(4-((2-((3-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

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化合物23.2和23.3的合成。化合物23.2和23.3由化合物19.1和23.1遵循化合物19.3和19.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱分离异构体(

I-23的合成。化合物I-23由23.2遵循化合物I-19的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例24：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-24的合成。化合物I-24由23.3遵循化合物I-20的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例25：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-25的合成。化合物I-25由Int-4和24.2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例26：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-26的合成。化合物I-26由Int-5和24.2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例27：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物27.2的合成。在0℃下向四氢-2H-吡喃-4-醇(27.1，4.0g，39.16mmol，1.0当量)于二氯甲烷(40mL)和三乙胺(13.64mL，97.9mmol，2.5当量)中的溶液中缓慢添加甲磺酰氯(3.61mL，46.99mmol，1.2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌6小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物27.3和27.4的合成。化合物27.3和27.4由27.2和19.1遵循化合物19.3和19.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱分离异构体(

化合物I-27的合成。化合物I-27由化合物27.4遵循I-20的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例28：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物28.2的合成。在0℃下向28.4(5g，39.02mmol，1.0当量)于甲醇(25mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(2.21g，58.53mmol，1.5当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并通过添加1N盐酸将pH调整为4-5。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得28.2。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 131.2[M+H]

化合物28.3的合成。向28.2(3.6g，27.66mmol，1.0当量)于二氯甲烷(36mL)中的溶液中添加咪唑(2.82g，41.49mmol，1.5当量)，之后添加叔丁基二甲基氯硅烷(6.22g，41.49mmol，1.5当量)并在室温下搅拌12小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物28.4的合成。在0℃下向28.3(4.1g，16.78mmol，1.0当量)于乙醚(40mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中，20.1mL，20.13mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，添加水(4mL)和15％氢氧化钠(12mL)并搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物28.5的合成。在0℃下向28.4(2.3g，10.63mmol，1.0当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三乙胺(4.44mL，31.89mmol，3.0当量)，之后添加甲磺酰氯(2.45mL，31.89mmol，3.0当量)，并在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物28.6和28.7的合成。向19.1(2.0g，9.20mmol，1.0当量)和28.5(3.25g，11.04mmol，1.2当量)于DMF(7mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.98g，18.40mmol，2.0当量)，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物28.8的合成。在微波反应器中将28.7(0.500g，1.2mmol，1.0当量)和盐酸羟胺(0.828g，12mmol，10当量)于乙醇:水(2:1,10mL)中的溶液在120℃下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，通过2N氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得手性混合物，通过制备型HPLC对其进行分离，获得28.8。MS(ES):m/z 224.3[M+H]

化合物28.9的合成。化合物28.9由28.8遵循1.2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z266.4[M+H]

I-28的合成。化合物I-28由化合物28.9遵循I-1的合成中每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例29：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物29.2的合成在0℃下向29.1(3.0g，16.83mmol，1.0当量)于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(3.0mL，21.87mmol，1.3当量)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.7mL，21.87mmol，1.3当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物29.3、29.4、29.5和29.6的合成。化合物29.3、29.4、29.5和29.6由化合物19.1和29.2遵循化合物19.3和19.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱分离异构体(

化合物29.9的合成。化合物29.9由29.5遵循化合物I-20的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-29的合成。将化合物29.9(0.070g，0.120mmol，1.0当量)和20％碳载氢氧化钯(0.150g)于甲醇(5mL)中的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌12小时。经由

实施例30：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-30的合成。化合物I-30由29.6以与I-29的合成中相同的方式来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例31：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物31.2和31.3的合成。在0℃下向31.1(0.4g，2.65mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.165g，3.45mmol，1.3当量)并搅拌30分钟。向所述溶液中添加17.1(0.0.368g，2.65mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得31.2。MS(ES):m/z 210.3[M+H]

化合物31.4的合成。化合物31.4由31.2遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 252.3[M+H]

I-31的合成。化合物31.4由31.4和Int-2遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例32：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氰基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-32的合成。化合物I-32由31.4和Int-4遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例33：N-(4-((1-甲基-2-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物33.1的合成。在0℃下向1,1,1-三乙氧基乙烷(20g，123.28mmol，1.0当量)和吡啶(21mL，258.8mmol，2.1当量)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(52g，246.57mmol，2.0当量)。使反应溶液升温至室温并搅拌16小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得33.1。MS(ES):m/z 213.2[M+H]

化合物33.2的合成。在0℃下向33.1(14.2g，66.93mmol，1.0当量)于乙腈(150mL)中的溶液中添加氨水溶液(28mL)。使反应混合物升温至室温并搅拌24小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗制物，将其与正戊烷一起研磨，获得33.2。MS(ES):m/z 184.2[M+H]

化合物33.3的合成。向33.2(7.0g，38.22mmol，1.0当量)于乙醇(70mL)中的溶液中添加三乙胺(5.3mL，38.22mmol，1.0当量)，之后添加肼盐酸盐(2.61g，38.22mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至回流持续12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物33.4和33.5的合成。在0℃下向4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.7g，4.63mmol，1.0当量)于DMF(8mL)中的溶液中添加氢化钠(0.288g，6.019mmol，1.3当量)并搅拌30分钟。向所述溶液中添加33.3(0.829g，4.63mmol，1.0当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得33.4。MS(ES):m/z 250.4[M+H]

化合物33.6的合成。化合物33.6由33.4遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即使用。MS(ES):m/z 292.3[M+H]

I-33的合成。化合物I-33由33.6和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例34：N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-34的合成。化合物I-34由33.6和Int-4遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例35：N-(4-((2-((1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物35.2的合成。向35.1(5.0g，34.68mmol，1.0当量)和三乙胺(10.6mL，76.29mmol，2.2当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(11.5g，76.29mmol，2.2当量)，并在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，用1M盐酸酸化至pH＝4，并用乙醚萃取。将有机层分离，用盐水洗涤并在减压下浓缩，获得粗产物。将所述粗产物溶解于甲醇与THF的混合物(1:1，20mL)中，并在室温下添加5M氢氧化钠水溶液(10mL)。将混合物搅拌3小时并且浓缩至一半体积。使其经2M盐酸酸化至pH＝4，并用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得35.2。MS(ES):m/z 259.4[M+H]

化合物35.3的合成。在0℃下向35.2(3.0g，11.61mmol，1.0当量)于THF(30mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中，23.2mL，23.2mmol，2.0当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将其小心地倾倒在冰-水上，用1M盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得35.3。MS(ES):m/z245.5[M+H]

化合物35.4的合成。在0℃下向35.3(1.7g，6.95mmol，1.0当量)和三乙胺(1.25mL，9.035mmol，1.3当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.6mL，20.85mmol，1.3当量)。使反应溶液升温至室温并搅拌12小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物35.5和35.6的合成。在0℃下向33.3(0.6g，3.97mmol，1.0当量)于DMF(8mL)中的溶液中添加氢化钠(0.247g，5.161mmol，1.3当量)并搅拌30分钟。向混合物中添加35.4(1.28g，3.97mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得35.5。MS(ES):m/z 378.5[M+H]

化合物35.7的合成。化合物35.7由35.5遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 420.5[M+H]

化合物35.8的合成。化合物35.8由35.5和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-35的合成。向35.8(0.062g，0.094mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵溶液(1M于THF中，5mL)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例36：(S)-N-(4-((1-甲基-2-((1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(R)-N-(4-((1-甲基-2-((1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-36.2和(±)-36.3的合成。在0℃下向33.3(0.5g，3.31mmol，1.0当量)于DMF(8mL)中的溶液中添加氢化钠(0.206g，4.303mmol，1.3当量)并搅拌30分钟。向混合物中添加3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃((±)-36.1，0.592g，3.31mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得(±)-36.2。MS(ES):m/z 250.3[M+H]

化合物(±)-36.4的合成。化合物(±)-36.4由(±)-36.2遵循如11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 292.3[M+H]

化合物(±)-I-36的合成。化合物(±)-I-36由(±)-36.4和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 530.5[M+H]

I-36-a和I-36-b。在SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H(250mm×4.6mm，5μm)；洗脱液：0.1％DEA于甲醇中；流速：4mL/min)上分离(±)-I-36的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-36-a)和第二洗脱级分(I-36-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-36-a.MS(ES):m/z:530.44[M+H]

I-36-b.MS(ES):m/z:530.49[M+H]

实施例37：N-(4-((2-((1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物37.2的合成。在0℃下向37.1(0.600g，5.35mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(0.203g，5.35mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得37.2。MS(ES):m/z 115.2[M+H]

化合物37.3的合成。在0℃下向37.2(0.540g，4.73mmol，1.0当量)和三乙胺(1.64mL，11.82mmol，2.5当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.71mL，9.46mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物37.4和37.5的合成。向37.3(0.4g，2.08mmol，1.0当量)和33.3(0.314g，2.08mmol，1.0当量)于DMF(7mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.352g，4.16mmol，2.0当量)，将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得37.4。MS(ES):m/z 248.2[M+H]

化合物37.6的合成。化合物37.6由37.4遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 290.2[M+H]

I-37的合成。化合物I-37由37.6遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例38：N-(4-((2-((1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物38.2的合成。向38.1(5.0g，29.03mmol，1.0当量)和咪唑(5.0g，72.57mmol，1.2当量)于DMF(25mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(5.2g，34.83mmol，1.2当量)，并在室温下搅拌16小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物38.3的合成。在0℃下向38.2(4.2g，14.66mmol，1.0当量)于乙醚(42mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中，16.1mL，16.12mmol，1.1当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将其小心地倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得38.3。MS(ES):m/z 245.5[M+H]

化合物38.4的合成。化合物38.4由38.3遵循35.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物38.5和38.6的合成。化合物38.5和38.6由38.4和33.3遵循35.5和35.6的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC分离异构体，获得38.5。MS(ES):m/z 378.5[M+H]

化合物38.7的合成。化合物38.7由38.5遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 420.5[M+H]

化合物38.8的合成。化合物38.8由38.7和Int-2遵循I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-38的合成。化合物I-38由38.8遵循I-35的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例39：N-(4-((2-((1-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物39.2的合成。在0℃下向39.1(2.0g，9.47mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(1.439g，37.88mmol，4.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得39.2。MS(ES):m/z 214.3[M+H]

化合物39.3的合成。在0℃下向39.2(1.6g，7.5mmol，1.0当量)和三乙胺(1.35mL，9.75mmol，1.3当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.75mL，9.75mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到39.3。MS(ES):m/z 292.3[M+H]

化合物39.4和39.5的合成。化合物39.4和39.5由39.3和17.1遵循37.4和37.5的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC分离异构体，获得39.4，MS(ES):m/z 347.3[M+H]

化合物39.6的合成。化合物39.6由39.4遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 389.4[M+H]

化合物39.7的合成。化合物39.7由39.6遵循I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物39.8的合成。在0℃下向39.7(0.110g，0.175mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.199g，1.75mmol，10.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰冷饱和碳酸氢钠溶液上，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得39.8。MS(ES):m/z526.5[M+H]

I-39的合成。在0℃下向39.8(0.074g，0.140mmol，1.0当量)和三乙胺(0.058mL，0.42mmol，1.5当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(0.014g，0.140mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌15分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。通过硅胶上快速柱色谱对此进行进一步纯化(

实施例40：N-(4-((2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物40.2的合成。在-78℃下向40.1(10g，99.88mmol，1.0当量)和碘甲烷(24.8mL，399.52mmol，4.0当量)于THF(200mL)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中，219mL，219.7mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物40.3的合成。在-78℃下向二异丙胺(4.88g，48.37mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂溶液(2.5M于己烷中，24.2mL，60.46mmol，1.25当量)。将反应混合物搅拌5分钟，之后添加乙腈(2.5mL，48.37mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌10分钟，并且向其添加于THF(30mL)中的化合物40.3(6.20g，48.37mmol，1.0当量)。将反应混合物在5℃下搅拌6小时。将其倾倒在冷饱和氯化铵溶液上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物40.4的合成。向40.3(3.9g，23.05mmol，1.0当量)于乙醇(40mL)中的溶液中添加肼盐酸盐(2.35g，34.57mmol，1.5当量)，之后添加碳酸钾(4.77g，34.57mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至回流持续16小时。使其在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物40.5的合成。向40.4(1.1g，6.0mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(2.15mL，30mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物40.6的合成。化合物40.6由40.5遵循1.2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 208.3[M+H]

化合物I-40的合成。化合物I-40由40.6遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:446.41[M+H]

实施例41：N-(4-((7-氰基-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-41的合成。化合物I-41由40.6和Int-4遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例42：N-(4-((2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-42的合成。化合物I-42由40.6和Int-5遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例43：N-(4-((2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物43.2的合成。向3,3-二甲基环己-1-酮(43.1，6.0g，47.54mmol，1.0当量)于乙醇(60mL)中的溶液中添加硫脲(10.86g，142mmol，3.0当量)，之后添加碘(12.02g，47.54mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至回流持续8小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物43.3的合成。向43.2(0.200g，1.1mmol，1.0当量)于乙腈(4mL)中的溶液中添加硫代羰基二咪唑(0.214,1.208mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将沉淀固体过滤出，充分干燥，获得43.3。MS(ES):m/z 293.4[M+H]

I-43的合成。向43.3(0.100g，0.349mmol，1.0当量)和Int-3(0.122g，0.417mmol，1.2当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.047mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例44：N-(4-((2-((6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物44.2的合成。化合物44.2由4,4-二甲基环己-1-酮(44.1)遵循43.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物44.3的合成。化合物44.3由44.2遵循43.3的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 293.4[M+H]

I-44的合成。将44.3(0.100g，0.349mmol，1.0当量)、Int-3(0.113g，0.384mmol，1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.047mmol，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液在氮气下在70℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得I-44。MS(ES):m/z:477.81[M+H]

实施例45：(R)-N-(4-((1-甲基-2-((2-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((1-甲基-2-((2-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物45.2的合成。向45.1(8.0g，36.36mmol，1.0当量)于乙醇(50mL)中的溶液中添加1-氯丙-2-酮(5.05g，54.54mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至回流持续24小时。使其在减压下浓缩。使残余物吸收于水中并且用饱和碳酸钠溶液碱化至pH 8。用二氯甲烷萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物45.3的合成。向45.2(4.8g，18.16mmol，1.0当量)于乙腈(100mL)中的溶液中添加(二乙酰氧基碘)苯(11.69g，36.32mmol，2.0当量)、氟化铯(11.04g，72.64mmol，4.0当量)，之后添加三氟甲基三甲基硅烷(10.314g，72.64mmol，4.0当量)并在室温下搅拌4小时。利用

化合物45.4的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使45.3(1.7g，5.21mmol，1.0当量)、二苯甲酮亚胺(1.037g，5.73mmol，1.1当量)和碳酸铯(3.39g，10.42mmol，2.0当量)于DMF(20mL)中的混合物脱气。添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.090g，0.156mmol，0.03当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0,0.071g，0.078mmol，0.015当量)，并且脱气5分钟。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。使其冷却至室温，经由

化合物45.5的合成。向45.4(1.62g，4.27mmol，1.0当量)于THF(16mL)中的溶液中添加1N盐酸(16mL，10v)，并在室温下搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。分离水层，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得45.5。MS(ES):m/z216.2[M+H]

化合物45.6的合成。将化合物45.5(0.500g，2.32mmol，1.0当量)、10％碳载钯(0.500g)于甲醇(10mL)中的混合物在280psi氢气下在90℃下搅拌12小时。在反应完成后，经由

化合物(±)-45.7的合成。化合物(±)-45.7由45.6遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 262.3[M+H]

化合物(±)-I-45的合成。化合物(±)-I-45由(±)-45.6遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-45-a和I-45-b。通过SFC(CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)，洗脱液：0.1％DEA于MEOH中；流速：4mL/min)分离I-45的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-45-a)和第二洗脱级分(I-45-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-45-a：MS(ES):m/z:500.8[M+H]

I-45-b：MS(ES):m/z:500.77[M+H]

实施例46：N-(4-((2-((2-乙酰基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物46.2的合成在0℃下向46.1(5.0g，35.94mmol，1.0当量)于浓硫酸(20mL)中的溶液中添加硝酸钾(4.17g，41.35mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在碎冰上，通过氢氧化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物46.3的合成。在0℃下向46.2(1.3g，7.30mmol，1.0当量)于三氟甲磺酸(2.5mL)中的溶液中添加N-碘-琥珀酰亚胺(1.97g，8.76mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冷饱和碳酸氢钠溶液上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物46.4的合成。在0℃下向46.3(0.9g，2.96mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.23mL，8.88mmol，3.0当量)，之后添加乙酰氯(0.25mL，3.55mmol，1.2当量)，并在室温下搅拌4小时。使其冷却至室温，倾倒在水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物46.5的合成。通过微波反应器将46.4(0.350g，1.01mmol，1.0当量)、氯化铜(II)(0.027g，0.202mmol，0.2当量)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.582g，3.03mmol，3.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在120℃下加热2小时。将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物46.6的合成。将化合物46.5(0.155g，0.537mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.050g)于乙醇(10mL)中的混合物抽真空并且用氢气吹扫三次。将反应混合物在1atm氢气下在室温下搅拌2小时。经由

化合物46.7的合成。化合物46.7由46.6遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 301.3[M+H]

I-46的合成。化合物I-46由46.7遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例47：N-(4-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代基-4-(三氟甲基)吲哚啉-6-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物47.2的合成。在0℃下向47.1(10g，4.90mmol，1.0当量)于硫酸(10mL)中的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺溶液(1.32g，5.88mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其小心地倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得47.2。MS(ES):m/z 332.2[M+H]

化合物47.3的合成。在室温下将草酸二甲酯(4.27g，36.25mmol，1.0当量)添加至甲醇钠于甲醇中的溶液(21％)(9.3mL，36.25mmol，1.0当量)中并搅拌1.5小时。向混合物中添加47.2(12g，36.25mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液，并在室温下搅拌12小时。将其添加至冰冷2.5M盐酸中，直至pH为4-5为止，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物47.4的合成。在室温下向47.3(10g，23.98mmol，1.0当量)于乙酸(20mL)中的溶液中添加过氯酸(10mL)。将混合物在80℃下加热1小时。使其冷却至室温并添加30％过氧化氢溶液(59mL，527mmol，22当量)。将反应混合物在60℃下搅拌5小时。将其倾倒在饱和亚硫酸钠水溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水和2N氢氧化钠溶液洗涤。利用浓盐酸使水层酸化至pH 3。通过过滤收集沉淀物，用水冲洗并在真空下干燥，得到47.4。MS(ES):m/z 376.1[M+H]

化合物47.5的合成。向47.4(2.5g，6.67mmol，1.0当量)于甲醇(25mL)中的溶液中添加草酰氯(3.75mL，43.7mmol，6.5当量)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物47.6的合成。在0℃下向47.5(2.0g，5.14mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加市售15％氯化钛(III)溶液(9.8g，63.73mmol，12.4当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物47.7的合成。在0℃下向47.6(1.4g，4.28mmol，1.0当量)于THF(15mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(2.39g，21.4mmol，5.0当量)，之后添加溴化铜(I)二甲基硫络合物(0.087g，0.428mmol，0.1当量)。在0℃下缓慢添加碘甲烷(1.27g，8.98mmol，2.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物47.8的合成。向47.7(0.5g，1.41mmol，1.0当量)和甲磺酸2-甲氧基乙酯(0.260g，1.69mmol，1.2当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.14g，3.52mmol，2.5当量)，将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物47.9的合成。向47.8(0.370g，0.895mmol，1.0当量)于二甲亚砜(4mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(0.020g，0.179mmol，0.2当量)、碘化铜(0.068g，0.358mmol，0.4当量)和碳酸钾(0.432g，3.13mmol，3.5当量)，之后添加氢氧化铵溶液(0.13mL)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。使其冷却至室温，倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物47.10的合成。化合物47.10由47.9遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 345.4[M+H]

I-47的合成。化合物I-47由47.10和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例48：N-(4-((2-((1-(2-羟基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代基-4-(三氟甲基)吲哚啉-6-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物48.2的合成。在0℃下向48.1(1.0g，6.57mmol，1.0当量)和三乙胺(2.74mL，19.71mmol，3.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.76mL，9.85mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得48.2。MS(ES):m/z 231.3[M+H]

化合物48.3的合成。化合物48.3由48.1和47.7遵循47.8的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物48.4的合成。化合物48.4由48.3遵循47.9的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物48.5的合成。化合物48.5由48.4遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 421.5[M+H]

化合物48.6的合成。化合物48.6由48.5遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-48的合成。在0℃下向化合物48.6(0.100g，0.151mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过与甲醇一起研磨纯化残余物，获得I-48。MS(ES):m/z:569.9[M+H]

实施例49：N-(4-((1-甲基-2-((1,1,2-三甲基-3-氧代基-7-(三氟甲基)异吲哚啉-5-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物49.2的合成。向49.1(1.0g，4.90mmol，1.0当量)于0.2M乙酸水溶液(20mL)中的溶液中添加硝酸(2.08mL，49mmol，10当量)、溴(0.86g，5.39mmol，1.1当量)，之后经30分钟的时期添加2.5M硝酸银水溶液(2.5mL，6.37mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得49.2。MS(ES):m/z 284.1[M+H]

化合物49.3的合成。在0℃下向49.2(1.6g，5.65mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.82mL，11.3mmol，2.0当量)。将反应混合物加热至回流持续4-5小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得49.3。MS(ES):m/z 298.1[M+H]

化合物49.4的合成。向49.3(0.710g，2.39mmol，1.0当量)于四氯化碳(10mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.425g，2.39mmol，1.0当量)，之后添加偶氮双异丁腈(0.078g，0.478mmol，0.2当量)。将反应混合物加热至回流持续1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得49.4。MS(ES):m/z 362.9[M+H]

化合物49.5的合成。向49.4(0.480g，1.33mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)和THF(5mL)中的溶液中添加氢氧化铵水溶液(2.5mL)。将反应混合物在50℃下搅拌，加热至回流持续4小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物49.6的合成。在0℃下向49.5(0.205g，0.732mmol，1.0当量)于THF(3mL)中的溶液中以小份添加氢化钠(0.175g，3.66mmol，5.0当量)并搅拌20分钟。向混合物中添加碘甲烷(0.620g，4.39mmol，6.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物49.7的合成。化合物49.7由49.6遵循47.9的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物49.8的合成。化合物49.8由49.7遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 301.3[M+H]

化合物I-49的合成。化合物I-49由49.8遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例50：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺

化合物(±)-50.1的合成。向Int-1.3(1.0g，4.99mmol，1.0当量)和2,2-二氟环丙烷-1-甲酸(0.913g，7.485mmol，1.5当量)于THF(10mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.17mL，12.48mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中添加丙基膦酸酐(约50％于乙酸乙酯中，2.38g，7.485mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-50.2的合成。抽真空添加化合物(±)-50.1(0.75g，2.46mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.3g)于甲醇(15mL)中的混合物并且用氢气吹扫三次。将反应混合物在1atm氢气下在室温下搅拌2小时。经由

化合物(±)-50.3的合成。化合物(±)-50.3由(±)-50.2和Int-2.2遵循Int-2.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-50.4的合成。化合物(±)-50.4由(±)-50.3遵循Int-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-I-50。化合物(±)-I-50由化合物(±)-50.4和化合物1.2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-50-a和I-50-b。使用SFC(CHIRALCEL OJ-H(250mm×4.6mm，5μm)；洗脱液：0.1％DEA于MEOH:ACN(50:50)中；流速＝4mL/min)分离1.7(0.090g)的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-50-a)和第二洗脱级分(I-50-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-50-a.MS(ES):m/z:483.76[M+H]

I-50-b.MS(ES):m/z:483.76[M+H]

实施例51：N-(4-((2-(((1r,4r)-4-(叔丁基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物51.2和51.3的合成。将4-(叔丁基)环己-1-酮(51.1，10g，64.83mmol，1.0当量)、苄胺(8.32g，77.79mmol，1.2当量)和分子筛(5.0g)于甲醇(100mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下向反应混合物中以小份添加硼氢化钠(4.9g，129.6mmol，2.0当量)。使其升温至室温并搅拌6小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物51.4的合成。将化合物51.3(3.9g，15.89mmol，1.0当量)和10％碳载钯(2.0g)于甲醇(40mL)中的混合物抽真空并用1atm氢气吹扫，并在室温下搅拌16小时。将其抽真空并用氮气吹扫，之后于空气中敞口。经由

化合物51.5的合成。化合物51.5由51.4遵循1.2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 198.3[M+H]

I-51的合成。化合物I-51由51.5和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例52：N-(4-((2-((1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物52.2的合成。在0℃下向52.1(5.0g，30.66mmol，1.0当量)于浓硫酸(25mL)中的溶液中添加发烟硝酸(8mL)。将反应混合物在65℃下搅拌6小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物52.3的合成。将52.2(1.0g，4.81mmol，1.0当量)和碳酸钾(1.3g，9.62mmol，2.0当量)于DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.0g，7.21mmol，1.5当量)，并将反应混合物在70℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物52.4的合成。将装填有化合物52.3(0.6g，2.25mmol，1.0当量)、10％碳载钯(0.3g)和甲醇(18mL)的烧瓶抽真空并且用氢气吹扫三次。将混合物在1atm氢气氛下在室温下搅拌1小时。将烧瓶抽真空并且用氮气吹扫三次，之后使其于空气中敞口。经由

化合物52.5的合成。化合物52.5由52.4遵循1.2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 279.3[M+H]

I-52的合成。化合物I-52由化合物52.5和Int-2遵循I-12的合成中所描述的合成方案来合成。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:517.92[M+H]

实施例53：N-(4-((7-氰基-2-((1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-53的合成。化合物I-53由52.5和Int-4遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例54：N-(4-((1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物54.2的合成。将54.1(1.0g，4.81mmol，1.0当量)、碳酸钾(1.3g，9.62mmol，2.0当量)和碘甲烷(1.0g，7.21mmol，1.5当量)于DMF(15mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物54.3的合成。化合物54.3由54.2遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 193.14[M+H]

化合物54.4的合成。化合物54.4由54.3遵循1.2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 192.15[M+H]

化合物I-54的合成。化合物I-54由54.4和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:473.39[M+H]

实施例55：N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-55的合成。化合物I-55由54.4和Int-4遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例56：N-(4-((2-((1-((1s,3s)-3-甲氧基环丁基)-6-氧代基-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物56.2的合成。在0℃下向56.1(10g，56.75mmol，1.0当量)于甲醇(100mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(6.4g，170.2mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得56.2。MS(ES):m/z 179.3[M+H]

化合物56.3的合成。在0℃下向56.2(9.2g，51.62mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中添加氢化钠(3.71g，77.43mmol，1.5当量)并搅拌30分钟。添加碘甲烷(8.73g，61.94mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得56.3。MS(ES):m/z 193.3[M+H]

化合物56.4的合成。将装填有化合物56.3(8.1g，42.13mmol，1.0当量)、10％碳载钯(4.0g)和甲醇(80mL)的烧瓶抽真空并且用氢气吹扫三次。将混合物在1atm氢气氛下在室温下搅拌1小时。将烧瓶抽真空并且用氮气吹扫三次，之后使其于空气中敞口。经由

化合物56.6的合成。在0℃下向化合物56.4(3.4g，33.29mmol，1.0当量)、4-硝基苯甲酸(56.5,5.56g，33.29mmol，1.0当量)和三苯基膦(10.46g，39.94mmol，1.2当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(8.067g，39.94mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物56.7的合成。向56.6(3.9g，15.52mmol，1.0当量)于甲醇(40mL)和水(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.28g，31.04mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得56.7。MS(ES):m/z 103.3[M+H]

化合物56.8的合成。在0℃下向56.7(1.1g，10.77mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.95mL，14.0mmol，1.3当量)，之后添加甲磺酰氯(1.59g，14.0mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物56.10的合成。将56.9(0.2g，0.961mmol，1.0当量)和56.8(0.207g，1.15mmol，1.2当量)和碳酸铯(0.468g，1.44mmol，1.5当量)于THF(7mL)中的混合物加热至回流持续72小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物56.11的合成。化合物56.11由56.10遵循Int-2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 263.2[M+H]

化合物56.12的合成。化合物56.12由56.11遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 305.3[M+H]

化合物I-56的合成。化合物I-56由56.12和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例57：N-(4-((2-((1-((1s,3s)-3-甲氧基环丁基)-6-氧代基-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-57的合成。化合物I-57由56.12和Int-3遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例58：(R)-N-(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-58.2的合成。将58.1(5.0g，48.96mmol，1.0当量)、碳酸氢钠(12.337g，146.88mmol，3.0当量)和碘(37.3g，146.88mmol，3.0当量)于乙腈(25mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫代硫酸钠水溶液、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-58.3的合成。向52.1(2.25g，10.81mmol，1.0当量)于DMF(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.98g，21.62mmol，2.0当量)并搅拌15分钟。向混合物中添加(±)-58.2(2.96g，12.97mmol，1.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-58.4的合成。将化合物(±)-58.3(1.2g，3.89mmol，1.0当量)、10％碳载钯(0.6g)于甲醇(10mL)和THF(4mL)中的混合物抽真空并且用氢气吹扫。将所述混合物在1atm氢气下在室温下搅拌1小时。经由

化合物(±)-58.5的合成。化合物(±)-58.5由(±)-58.4遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 321.3[M+H]

化合物(±)-I-58的合成。化合物(±)-I-58由(±)-58.5和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-58-a和I-58-b。在SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H(250mm×4.6mm，5μm)；洗脱液：0.1％DEA于IPA:ACN(50:50)中；流速＝4mL/min)上分离I-58的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-58-a)和第二洗脱级分(I-58-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-58-a.MS(ES):m/z:559.8[M+H]

I-58-b.MS(ES):m/z:559.8[M+H]

实施例59：N-(4-((2-((1-((3R,4R)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((1-((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物59.2的合成。在0℃下向59.1(10g，118.8mmol，1.0当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中逐份添加间氯过氧苯甲酸(22.5g，130.68mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将其倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌几分钟。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得59.2。

化合物反式-(±)-59.3和反式-(±)-59.4的合成。将59.2(2.5g，12.01mmol，1.0当量)、52.1(6.01g，60.07mmol，5.0当量)和碳酸钾(4.143g，30.02mmol，2.5当量)于DMF中的混合物在120℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，倾倒至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱、之后通过制备型HPLC纯化残余物，获得反式-(±)-59.3。MS(ES):m/z 309.2[M+H]

化合物反式-(±)-59.5的合成。在0℃下向反式-(±)-59.3(0.135g，0.438mmol，1.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(0.042g，0.876mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟并添加碘甲烷(0.168g，0.876mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，之后将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得反式-(±)-59.5。MS(ES):m/z 323.2[M+H]

化合物反式-(±)-59.6。化合物反式-(±)-59.6由反式-(±)-59.5遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 293.3[M+H]

化合物反式-(±)-59.7。化合物反式-(±)-59.7由反式-(±)-59.6遵循1.2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 335.3[M+H]

化合物反式-(±)-I-59。化合物反式-(±)-I-59由反式-(±)-I-57和Int-2遵循I-2的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z:573.8[M+H]

I-59-a和I-59-b。在HPLC(CHIRALCEL OX-H(250mm×21.0mm，5μm)，移动相：(A)0.1％二乙胺于己烷中(B)0.1％二乙胺于异丙醇/乙腈(70:30)中；流速：19mL/min)上分离反式-(±)-I-59，得到第一洗脱级分(I-59-a)和第二洗脱级分(I-59-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-59-a：MS(ES):m/z:573.8[M+H]

I-59-b：MS(ES):m/z:573.8[M+H]

实施例60：N-(4-((2-((1-((3R,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((1-((3S,4R)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物60.1的合成。化合物60.1由52.1遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 179.1[M+H]

化合物60.2的合成。向60.1(6.5g，36.49mmol，1.0当量)于甲苯(25mL)中的溶液中添加乙酸酐(17mL，182.45mmol，5.0当量)。将反应混合物加热至回流持续2小时。使其在减压下浓缩。通过与乙醚一起研磨进一步纯化残余物，获得60.2。MS(ES):m/z 221.3[M+H]

化合物(±)-60.4的合成。在0℃下向60.3(5.0g，49.94mmol，1.0当量)和乙酸铵(0.384g，4.99mmol，0.1当量)于乙醚(50mL)中的混合物中添加N-溴琥珀酰亚胺(9.28g，52.43mmol，1.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。经由

化合物(±)-60.5的合成。向(±)-60.4(4.6g，25.7mmol，1.0当量)和60.2(5.66g，25.7mmol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.67g，41.12mmol，1.6当量)，并在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-60.6。在0℃下向(±)-60.5(2.5g，7.86mmol，1.0当量)于甲醇(25mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(0.348g，9.43mmol，1.2当量)并搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-60.7的合成。向(±)-60.6(1.2g，3.75mmol，1.0当量)于二氯甲烷(7.5mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加氧化银(4.33g，18.75mmol，5.0当量)，并在室温下搅拌15分钟。向混合物中添加碘甲烷(0.798g，5.62mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-60.8的合成。将(±)-60.7(0.680g，2.03mmol，1.0当量)和碳酸钾(5.6g，40.6mmol，20当量)于甲醇(10mL)中的混合物加热至回流持续16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得(±)-60.8。MS(ES):m/z 293.3[M+H]

化合物(±)-60.9的合成。化合物(±)-60.9由(±)-60.8遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 335.3[M+H]

化合物(±)-I-60的合成。化合物(±)-I-60由(±)-60.9遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-60-a和I-60-b。在HPLC(柱：CHIRALPAK IC(250mm×21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％ DEA于正己烷中(B)0.1％ DEA于2-丙醇:乙腈(70:30)中；流速：20mL/min)上分离化合物(±)-I-60，得到第一洗脱级分(I-60-a)和第二洗脱级分(I-60-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-60-a.MS(ES):m/z:573.7[M+H]

I-60-b.MS(ES):m/z:573.4[M+H]

实施例61：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物61.2的合成。向61.1(5.0g，22.83mmol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.6g，47.94mmol，2.1当量)并搅拌15分钟。向混合物中添加碘甲烷(3.56g，25.11mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得61.2。MS(ES):m/z 234.02[M+H]

化合物61.3的合成。通过氩气鼓泡10分钟使61.2(0.7g，3.0mmol，1.0当量)、环丙基硼酸(0.774g，9.0mmol，3.0当量)、磷酸钾(1.9g，9.0mmol，3.0当量)和三环己基膦(0.168g，0.6mmol，0.2当量)于甲苯(10mL)和水(1mL)中的混合物脱气。在氩气下添加乙酸钯(II)(0.336g，1.5mmol，0.5当量)，并且再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。使其冷却至室温，经由

化合物61.4的合成。化合物61.4由61.3遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 165.21[M+H]

化合物61.5的合成。化合物61.5由61.4遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 207.3[M+H]

化合物I-61的合成。化合物I-61由61.5和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:445.31[M-H]

实施例62：N-(4-((7-氰基-2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-62的合成。化合物I-62由61.5和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化残余物。MS(ES):m/z:470.75[M+H]

实施例63：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-63的合成。化合物I-63由61.5和Int-4遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例64：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物64.2的合成在0℃下向2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(64.1，3.0g，17.38mmol，1.0当量)和过氧化脲(3.43g，36.49mmol，2.1当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(4.8mL，34.76mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得残余物。将残余物溶解于三氯氧磷(15mL)中，并在氮气下在80℃下搅拌12小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得64.2。MS(ES):m/z 208.1[M+H]

化合物64.3的合成。化合物64.3由64.2遵循Int-2.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物64.4的合成。向64.3(0.150g，0.744mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加Int-1(0.113g，0.744mmol，1.0当量)，之后添加碳酸钠(0.118g，1.116mmol，1.5当量)。将反应混合物在氮气下在90℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物64.5的合成。化合物64.5由64.4遵循Int-2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 288.3[M+H]

化合物I-64的合成。化合物I-64由化合物64.5和化合物61.5遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例65：N-(4-((2-((5-环丙基-1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物65.1的合成。向61.1(5.0g，22.83mmol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.6g，47.94mmol，2.1当量)并搅拌15分钟。向混合物中添加异丙基溴(3.36g，27.39mmol，1.2当量)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物65.2的合成。化合物65.2由65.1遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物65.3的合成。化合物65.3由65.2遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 193.3[M+H]

化合物65.4的合成。化合物65.4由65.3遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 235.3[M+H]

化合物I-65的合成。化合物I-65由65.4遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化残余物。MS(ES):m/z:474.40[M+H]

实施例66：(R)-N-(4-((2-((5-环丙基-2-氧代基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-环丙基-2-氧代基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-66.3的合成。向66.1(1.5g，6.85mmol，1.0当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.89g，13.7mmol，2.0当量)并搅拌15分钟。向混合物中添加3-(溴甲基)四氢呋喃((±)-66.2,1.36g，8.22mmol，1.2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-66.4的合成。化合物(±)-66.4由(±)-66.3遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-66.5的合成。化合物(±)-66.5由(±)-66.4遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 235.3[M+H]

化合物(±)-66.6的合成。化合物(±)-66.6由(±)-66.5遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 277.3[M+H]

化合物(±)-I-66的合成。化合物(±)-I-66由(±)-66.6遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-66-a和I-66-b。在SFC(柱：CHIRALCEL OJ-H(250mm×4.6mm，5μm)；移动相：0.1％DEA于MeOH中；流速：4mL/min)上分离(±)-I-66，得到第一洗脱级分(I-66-a)和第二洗脱级分(I-66-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-66-a.MS(ES):m/z:515.3[M+H]

I-66-b.MS(ES):m/z:515.3[M+H]

实施例67：(R)-N-(4-((2-((5-环丙基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-环丙基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物67.2的合成。在-78℃下向67.1(20g，238mmol，1.0当量)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加于二氯甲烷(100mL)中的溴(12.2mL，238mmol，1.0当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，接着使其升温至室温搅拌16小时。向混合物中逐滴添加于二氯甲烷(100mL)中的三乙胺(66mL，476mmol，2.0当量)。将其搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加乙醚。通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩。通过真空蒸馏(80℃，0.02mm Hg)纯化粗产物，获得纯化合物67.2。

化合物67.4的合成。向67.2(8g，49.08mmol，1.0当量)和67.3(6.48g，58.89mmol，1.2当量)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(13.6g，98.16mmol，2.0当量)，并通过氩气鼓泡穿过15分钟使其脱气。添加碘化铜(1.4g，7.40mmol，0.15当量)和1,2-二甲基乙二胺(1.60mL，14.72mmol，0.30当量)。利用氩气使反应混合物再次脱气5分钟。将所述混合物在氩气下在110℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-67.5的合成。将67.4(8g，41.62mmol，1.0当量)和木炭载钯(4g)于甲醇(100mL)中的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌16小时。经由

化合物(±)-67.6的合成。在0℃下向(±)-67.5(2g，10.30mmol，1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙胺(4.33mL，30.9mmol，3.0当量)和乙酸酐(1.55mL，16.49mmol，1.6当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在水上并用二氯甲烷萃取。使合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-67.7的合成。向(±)-67.6(0.9g，3.81mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.017g，5.71mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-67.8的合成。化合物(±)-67.8由(±)-67.7遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-67.9的合成。向化合物(±)-67.8(0.182g，0.658mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.816g，13.16mmol，20.0当量)。将反应混合物加热至回流持续16小时。将其倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-67.10的合成。化合物(±)-67.10由(±)-67.9遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 277.4[M+H]

化合物(±)-I-67的合成。化合物(±)-I-67由(±)-67.10和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-67-a和I-67-b。在HPLC(柱：CHIRALPAK IH(250mm×21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％二乙胺于正己烷中(B)0.1％二乙胺于2-丙醇:乙腈(70:30)中；流速：20mL/min)上分离(±)-I-67，得到第一洗脱级分(I-67-a)和第二洗脱级分(I-67-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-67-a.MS(ES):m/z:515.4[M+H]

I-67-b.MS(ES):m/z:515.4[M+H]

实施例68：(R)-N-(4-((2-((5-环丙基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-环丙基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-I-68的合成。化合物(±)-I-68由(±)-67.10和Int-4遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-68-a和I-68-b。在HPLC(柱CHIRALPAK IC(250mm×21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％二乙胺于正己烷中(B)0.1％二乙胺于2-丙醇:乙腈(70:30)中；流速：20mL/min)上分离(±)-I-68，得到第一洗脱级分(I-68-a)和第二洗脱级分(I-68-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-68-a.MS(ES):m/z:516.4[M+H]

I-68-b.MS(ES):m/z:516.4[M+H]

实施例69：N-(4-((2-((5-环丙基-2-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物69.3的合成。在氮气下向69.1(3g，14.28mmol，1.0当量)和69.2(2.4g，17.14mmol，1.2当量)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加乙酸铜(2.60g，14.28mmol，1.0当量)和三乙胺(5.0mL，35.7mmol，2.5当量)。将反应物在80℃下搅拌5小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。使合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物69.4的合成。化合物69.4由69.3遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 195.23[M+H]

化合物69.5的合成。在0℃下向69.4(0.500g，2.57mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(1.07mL，7.71mmol，3.0当量)，之后逐滴添加乙酸酐(0.51mL，5.14mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物69.6的合成。向69.5(0.4g，1.69mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.448g，2.53mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物69.7的合成。化合物69.7由69.6遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物69.8的合成。向化合物69.7(0.185g，0.669mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.846g，13.38mmol，20.0当量)。将反应混合物加热至回流持续16小时。将其倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物69.9的合成。化合物69.9由69.8遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 277.4[M+H]

化合物I-69的合成。化合物I-69由69.9遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例70：N-(4-((2-((5-环丙基-1-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物70.2的合成。在0℃下向70.1(2.0g，19.58mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(0.798g，16.64mmol，0.85当量)并搅拌30分钟。添加苄基溴(2.34g，13.70mmol，0.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物70.3的合成。在0℃下向70.2(1.05g，5.46mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.28mL，16.38mmol，3.0当量)，之后添加甲磺酰氯(1.27mL，16.38mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得70.3。MS(ES):m/z 271.3[M+H]

化合物70.4的合成。向70.3(0.4g，1.83mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.505g，3.66mmol，2.0当量)和四-丁基碘化铵(0.073g，0.201mmol，0.11当量)，之后添加61.1(0.987g，3.65mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物70.5的合成。化合物70.5由70.4遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物70.6的合成。向70.5(0.200g，0.564mmol，1.0当量)和铁粉(0.157g，2.82mmol，5.0当量)于甲醇(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加几滴乙酸。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。经由

化合物70.7的合成。化合物70.7由70.6遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 367.4[M+H]

化合物I-70的合成。向Int-2(0.074g，0.272mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加70.7(0.100g，0.272mmol，1.0当量)，之后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.103g，0.544mmol，2.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得产物，将所述产物溶解于二氯甲烷(2mL)中并在0℃下逐滴添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例71：N-(4-((2-((5-环丙基-1-(噁唑-2-基甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物71.2的合成。在0℃下向71.1(1.0g，10.09mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.82mL，13.11mmol，1.3当量)，之后添加甲磺酰氯(1.00mL，13.11mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得71.2。MS(ES):m/z 178.2[M+H]

化合物71.3的合成。向61.1(1.0g，5.64mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.66g，11.28mmol，2.0当量)并搅拌15分钟。向混合物中添加71.2(1.24g，7.00mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物71.4的合成。化合物71.4由71.3遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物71.5的合成。将化合物71.4(0.070g，0.267mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.040g)于甲醇(5mL)中的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌2小时。经由

化合物71.6的合成。化合物71.6由71.5遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 274.3[M+H]

化合物I-71的合成。化合物I-71由71.6和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例72：N-(4-((2-((5-环丙基-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物72.1的合成。化合物73.1由61.1遵循52.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物72.2的合成。化合物72.2由72.1遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物72.3的合成。化合物72.3由72.2遵循52.4的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 209.3[M+H]

化合物72.4的合成。化合物72.4由72.3遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 251.3[M+H]

I-72的合成。向Int-5(0.071g，0.259mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加72.4(0.065g，0.259mmol，1.0当量)，之后添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.098g，0.518mmol，2.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例73：N-(4-((2-((5-环丙基-1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物73.3的合成。在0℃下向73.1(5.0g，32.44mmol，1.0当量)和73.2(5.21g，42.17mmol，1.3当量)于DMF(50mL)中的混合物中添加二异丙基乙胺(11.1mL，64.88mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.7g，45.36mmol，1.4当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.989g，8.11mmol，0.25当量)。使其升温至室温并搅拌16小时。将其倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物73.4的合成。向氢氧化锂(1.22g，29.1mmol，5.0当量)于THF:水(15mL，2:1)中的溶液中添加73.3(1.3g，5.82mmol，1.0当量)。将反应物在室温下搅拌24小时。在减压下除去大部分有机溶剂。利用1N盐酸使水性残余物酸化至大约pH 3。利用于二氯甲烷中的10％甲醇萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得73.4。MS(ES):m/z 210.2[M+H]

化合物73.5的合成。在氮气下向73.4(0.8g，3.82mmol，1.0当量)和三乙胺(0.91mL，6.49mmol，1.7当量)于叔丁醇(15mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.36g，4.96mmol，1.3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。使其冷却至室温，倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物73.6的合成。在0℃下向73.5(0.4g，1.43mmol，1.0当量)于乙腈(10mL)中的溶液中分多份添加N-溴琥珀酰亚胺(0.354g，2.00mmol，1.4当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物73.7的合成。化合物73.7由73.6遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物73.8的合成。在0℃下向73.7(0.059g，0.184mmol，1当量)于二噁烷(2mL)中的溶液中逐滴添加于二噁烷(1mL)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得73.8。MS(ES):m/z 221.3[M+H]

化合物73.9的合成。化合物73.9由73.8遵循1.2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 263.3[M+H]

化合物I-73的合成。化合物I-73由73.9和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例74：N-(4-((2-((1-((1r,3r)-3-氰基环丁基)-5-环丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物74.2的合成。在0℃下向74.1(1.0g，10.52mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(0.778g，21.04mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得74.2。

化合物74.3的合成。在0℃下向74.2(0.600g，6.18mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.58mL，18.54mmol，3.0当量)，之后添加甲磺酰氯(0.571mL，7.41mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物74.4的合成。向3-氨基-5-溴吡啶-2(1H)-酮(0.5g，2.65mmol，1.0当量)于甲苯(5mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.30mL，3.18mmol，1.2当量)。将反应混合物加热至回流持续2小时。在减压下浓缩所述混合物，并通过与乙醚一起研磨纯化残余物，获得74.4。MS(ES):m/z 232.2[M+H]

化合物74.5的合成。向74.3(0.900g，5.14mmol，1.0当量)和74.4(1.19g，5.14mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.773g，12.85mmol，2.5当量)。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物74.6的合成。化合物74.6由74.5遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物74.7和74.8的合成。向74.6(0.150g，0.552mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.52g，11.04mmol，20当量)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物74.9的合成。化合物74.9由74.7遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 272.3[M+H]

I-74的合成。化合物I-74由74.9和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例75：N-(4-((2-((5-环丙基-1-(((1S,2R)-2-羟基环戊基)甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((5-环丙基-1-(((1R,2S)-2-羟基环戊基)甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

/>

化合物反式-(±)-75.2的合成。在0℃下向75.1(10g，64.03mmol，1.0当量)于乙醚(100mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中，89mL，89.6mmol，1.4当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。利用冰-水(3mL)和15％氢氧化钠(3mL)处理所述混合物，经由

化合物反式-(±)-75.3的合成。向反式-(±)-75.2(1.5g，12.91mmol，1.0当量)于THF(15mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(2.32g，15.49mmol，1.2当量)，之后添加咪唑(2.10g，30.98mmol，2.4当量)。将混合物在室温下搅拌5小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物反式-(±)-75.4的合成。在0℃下向反式-(±)-75.3(1.2g，5.21mmol，1.0当量)于THF(12mL)中的溶液中添加氢化钠(0.5g，10.42mmol，2当量)并搅拌1小时，之后添加苄基溴(1.336g，7.815mmol，1.5当量)和四丁基碘化铵(0.192g，0.521mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物反式-(±)-75.5的合成。在0℃下向反式-(±)-75.4(0.960g，2.99mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵溶液(1M于THF中，3.6mL，3.58mmol，1.2当量)并搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物反式-(±)-75.6的合成。在0℃下向反式-(±)-75.5(0.600g，14.32mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.9mL，21.48mmol，1.5当量)，之后添加甲磺酰氯(1.1mL，14.32mmol，1.0当量)，并在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得反式-(±)-75.6。MS(ES):m/z 285.4[M+H]

化合物反式-(±)-75.7的合成。向74.4(0.610g，2.15mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.593g，4.3mmol，2.0当量)，之后添加反式-(±)-75.6(0.495g，2.15mmol，1.0当量)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物反式-(±)-75.8的合成。化合物反式-(±)-75.8由(±)-75.7遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物反式-(±)-75.9的合成。向反式-(±)-75.8(0.225g，0.591mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.163g，1.182mmol，2.0当量)。将混合物加热至回流持续16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-75.10。化合物(±)-75.10由(±)-75.9遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 381.5[M+H]

化合物(±)-75.11。化合物(±)-75.11由(±)-75.10遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-I-75的合成。在0℃下向(±)-75.11(0.125g，0.202mmol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.5mL)并搅拌30分钟。将其倾倒在冰冷饱和碳酸氢钠溶液上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-75-a和I-75-b。在SFC(柱：CHIRALPAK IH(250mm×4.6mm，5μm)；移动相：0.1％DEA于MEOH中；流速：4mL/min)上分离化合物(±)-I-75，得到第一洗脱级分(I-75-a)和第二洗脱级分(I-75-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-75-a.MS(ES):m/z:529.14[M+H]

I-75-b.MS(ES):m/z:529.19[M+H]

实施例76：N-(4-((2-((5-环丙基-1-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((5-环丙基-1-(((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物76.2的合成。在0℃下向76.1(4.0g，33.27mmol，1.0当量)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加丙烯酸乙酯(7.33g，78.99mmol，2.2当量)，之后添加二乙基氯化铝溶液(1M于己烷中，50mL，49.9mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。在反应完成后，添加三乙胺(5mL)，之后添加10％碳酸氢钠水溶液，经由

化合物76.3的合成。在0℃下向76.2(2.0g，9.08mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中，13.6mL，13.62mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，添加饱和硫酸钠水溶液，经由

化合物76.4的合成。在0℃下向76.3(1.5g，8.41mmol，1.0当量)于THF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(0.807g，16.82mmol，2当量)。将其搅拌1小时并添加苄基溴(1.72g，10.09mmol，1.2当量)和四丁基碘化铵(0.031g，0.0841mmol，0.01当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物76.5的合成。在0℃下向硝酸银(3.87g，22.81mmol，3.4当量)和N-氯琥珀酰亚胺(2.67g，20.13mmol，3.0当量)于乙腈(10mL)和水(1.8mL)中的溶液中添加于乙腈(6mL)中的76.4(1.8g，6.71mmol，1.0当量)并搅拌30分钟。将其倾倒在饱和亚硫酸钠水溶液上，搅拌并且过滤沉淀固体，用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-76.6的合成。在-78℃下向76.5(1.0g，5.26mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(1.49g，7.89mmol，1.5当量)并搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-76.7。在0℃下向(±)-76.6(0.700g，3.64mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中以小份添加氢化钠(0.436g，10.92mmol，3.0当量)并搅拌20分钟。向混合物中添加碘甲烷(1.033g，7.28mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-76.8。将化合物(±)-76.7(0.600g，2.91mmol，1.0当量)、甲醇(10mL)与10％碳载钯(0.300g)的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌2小时。经由

化合物(±)-76.9。在0℃下向(±)-76.8(0.300g，2.58mmol，1.0当量)和三乙胺(1.07mL，7.74mmol，3.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.4mL，5.16mmol，2.0当量)，并在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得(±)-76.9。MS(ES):m/z 195.3[M+H]

化合物(±)-76.10。向74.4(0.350g，1.51mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.416g，3.02mmol，2.0当量)，之后添加(±)-76.9(0.35g，1.82mmol，1.2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌24小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-76.11。化合物(±)-76.11由(±)-76.10遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-76.12。将(±)-76.11(0.163g，0.561mmol，1.0当量)和碳酸钾(1.54g，11.22mmol，20.0当量)于甲醇(5mL)中的混合物加热至回流持续16小时。将其倾倒在冰-水上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-76.13。化合物(±)-76.13由(±)-76.12遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 291.4[M+H]

化合物(±)-I-76的合成。化合物(±)-I-76由(±)-76.13和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-76-a和I-76-b。在HPLC(柱：CHIRALPAK IB-N(250mm×4.6mm，5μm)；移动相：(A)0.1％二乙胺于正己烷中(B)0.1％二乙胺于2-丙醇:乙腈(70:30)中；流速：20mL/min)上分离(±)-I-76，得到第一洗脱级分(I-76-a)和第二洗脱级分(I-76-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-76-a.MS(ES):m/z:530.09[M+H]

I-76-b.MS(ES):m/z:529.6[M+H]

实施例77：N-(4-((2-((5-环丙基-1-(((1R,2R)-2-羟基环丁基)甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((5-环丙基-1-(((1S,2S)-2-羟基环丁基)甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物77.1的合成。在0℃下向76.3(2.4g，13.46mmol，1.0当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三乙胺(5.62mL，40.38mmol，3.0当量)，之后添加甲磺酰氯(2.1mL，26.92mmol，2.0当量)，并在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得77.1。MS(ES):m/z 257.4[M+H]

化合物77.2的合成。向74.4(1.6g，6.92mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.90g，13.84mmol，2.0当量)，之后添加77.1(2.31g，9.0mmol，1.3当量)。将反应混合物在90℃下搅拌24小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物77.3的合成。在0℃下向硝酸银(1.167g，6.868mmol，3.4当量)和N-氯琥珀酰亚胺(2.67g，20.13mmol，3.0当量)于乙腈(12mL)和水(2mL)中的溶液中添加于乙腈(8mL)中的77.2(0.790g，2.02mmol，1.0当量)并搅拌30分钟。将其倾倒在饱和亚硫酸钠水溶液上，搅拌并且过滤沉淀固体，用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-77.4的合成在-78℃下向77.3(0.500g，1.60mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加三仲丁基硼氢化锂(0.456g，2.4mmol，1.5当量)并搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-77.5。化合物(±)-77.5由(±)-77.4遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-77.6。将(±)-77.5(0.160g，0.579mmol，1.0当量)、甲醇(5mL)与碳酸钾(1.59g，11.58mmol，20.0当量)的混合物加热至回流持续16小时。将其倾倒在冰-水上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-77.7的合成。化合物(±)-77.7由(±)-77.6遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 277.4[M+H]

化合物(±)-I-77的合成。化合物(±)-I-77由(±)-77.7和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-77-a和I-77-b。在SFC(柱CHIRALPAK IH(250mm×4.6mm，5μm)；移动相：0.1％二乙胺于MeOH中；流速：4mL/min)上分离化合物(±)-I-77，得到第一洗脱级分(I-77-a)和第二洗脱级分(I-77-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-77-a.MS(ES):m/z:515.6[M+H]

I-77-b.MS(ES):m/z:515.7[M+H]

实施例78：N-(4-((2-((5-环丙基-1-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((5-环丙基-1-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物顺式-(±)-78.3的合成。在0℃下向78.1(2.0g，12.98mmol，1.0当量)和(±)-78.2(1.92g，15.57mmol，1.2当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(4.5mL，25.96mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌2小时，并添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.48g，18.17mmol，1.4当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.395g，3.24mmol，0.25当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，并且利用于二氯甲烷中的2.0％甲醇洗脱化合物，获得(±)-78.3。MS(ES):m/z224.09[M+H]

化合物顺式-(±)-78.4的合成。向氢氧化锂(1.50g，35.85mmol，5.0当量)于THF:甲醇:水(15mL，2:1:1)中的溶液中添加顺式-(±)-78.3(1.6g，7.17mmol，1.0当量)，并在室温下搅拌24小时。在减压下除去大部分有机溶剂。利用1N盐酸使水性残余物酸化以调整至大约pH 3。利用于二氯甲烷中的10％甲醇萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得顺式-(±)-78.4。MS(ES):m/z 210.2[M+H]

化合物顺式-(±)-78.5的合成。在氮气下向顺式-(±)-78.4(1.1g，5.26mmol，1.0当量)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.19mL，15.78mmol，3.0当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.6g，13.15mmol，2.5当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。使其冷却至室温，倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物顺式-(±)-78.6的合成。在0℃下向顺式-(±)-78.5(0.6g，2.14mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐份添加三溴化吡啶鎓(1.03g，3.21mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩所述混合物。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物顺式-(±)-78.7的合成。化合物顺式-(±)-78.7由顺式-(±)-78.6遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物顺式-(±)-78.8的合成。在0℃下向顺式-(±)-78.7(0.110g，0.343mmol，1.0当量)于二噁烷(1mL)中的溶液中逐滴添加于二噁烷(1mL)中的4N盐酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得顺式-(±)-78.8。MS(ES):m/z 221.3[M+H]

化合物顺式-(±)-78.9的合成。化合物顺式-(±)-78.9由顺式-(±)-78.8遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 263.3[M+H]

化合物顺式-(±)-I-78的合成。化合物顺式-(±)-I-78由顺式-(±)-78.9和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-78-a和I-78-b。在HPLC(柱：CHIRALPAK IB-N(250mm×21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％二乙胺于正己烷中(B)0.1％二乙胺于2-丙醇:乙腈(70:30)中；流速：20mL/min)上分离化合物(±)-I-78，得到第一洗脱级分(I-78-a)和第二洗脱级分(I-78-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-78-a.MS(ES):m/z:501.1[M+H]

I-78-b.MS(ES):m/z:501.2[M+H]

实施例79：N-(4-((2-((5-环丙基-1-((1R,2R)-2-羟基环丁基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((5-环丙基-1-((1S,2S)-2-羟基环丁基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-I-79的合成。化合物(±)-I-79由化合物78.1和(±)-79.1遵循(±)-I-78的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-79-a和I-79-b。在HPLC(柱：CHIRALPAK IH(250mm x 21mm，5μm)；移动相(A)0.1％二乙胺于正己烷中(B)0.1％二乙胺于2-丙醇:乙腈(70:30)中；流速：20mL/min)上分离化合物(±)-I-79，得到第一洗脱级分(I-79-a)和第二洗脱级分(I-79-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-79-a.MS(ES):m/z:501.2[M+H]

I-79-b.MS(ES):m/z:501.2[M+H]

实施例80：N-(4-((2-((1-异丙基-2-氧代基-5-(1H-吡唑-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物80.1的合成。通过氩气鼓泡10分钟使65.2(0.3g，1.15mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷(12mL)、吡唑(0.093g，1.38mmol，1.2当量)与碳酸钾(0.396g，2.87mmol，2.5当量)的混合物脱气，并添加1,2-二甲基乙二胺(0.015g，0.172mmol，0.15当量)和碘化铜(0.065g，0.345mmol，0.3当量)。使反应混合物脱气5分钟并在100℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物80.2的合成。将化合物80.1(0.150g，0.604mmol，1.0当量)、甲醇(5mL)与10％碳载钯(0.065g)的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌2小时。经由

化合物80.3的合成。化合物80.3由80.2遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 261.3[M+H]

化合物I-80的合成。化合物I-80由80.3遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:499.41[M+H]

实施例81：N-(4-((2-((1-异丙基-2-氧代基-5-(1H-吡唑-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-81的合成。化合物I-81由80.3和Int-5遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例82：N-(4-((2-((5-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物82.1的合成。向61.2(0.5g，2.15mmol，1.0当量)于甲苯(50mL)和水(5mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(0.367g，6.45.0mmol，3.0当量)、碳酸铯(1.7g，5.36mmol，2.5当量)。通过氩气鼓泡穿过10分钟使反应混合物脱气。在氩气氛下添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.124g，0.215mmol，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.098g，0.1075mmol，0.05当量)。使反应混合物脱气5分钟并在130℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，经由

化合物82.2的合成。将化合物82.1(0.040g，0.191mmol，1.0当量)、甲醇(3mL)与10％碳载钯(0.020g)的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌1小时。经由

化合物82.3的合成。化合物82.3由82.2遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 222.3[M+H]

化合物I-82的合成。化合物I-82由82.3和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:460.77[M-H]

实施例83：N-(4-((2-((5-(氮杂环丁烷-1-基)-1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物83.1的合成向65.1(1.0g，3.83mmol，1.0当量)于乙醇(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加铁粉(2.14g，38.3mmol，10当量)，之后添加氯化铵(2.06g，38.3mmol，10当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。经由

化合物83.2的合成。向83.1(0.725g，3.14mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(1.055g，12.56mmol，4.0当量)，之后添加氯甲酸苄酯(2.66g，15.7mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物83.3的合成。向83.2(0.55g，1.51mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(0.429g，7.53mmol，5.0当量)和叔丁醇钠(0.289g，3.02mmol，2.0当量)。通过氩气鼓泡穿过10分钟使反应混合物脱气，并添加(2-联苯)二-叔丁基膦(0.044g，0.151mmol，0.1当量)和乙酸钯(0.016g，0.075mmol，0.05当量)。使其脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌15分钟。使其冷却至室温，经由

化合物83.4的合成。将化合物83.3(0.090g，0.263mmol，1.0当量)、甲醇(2mL)与10％碳载钯(0.045g)的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌15分钟。经由

化合物83.5的合成。化合物83.5由83.5遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 250.3[M+H]

化合物I-83的合成。化合物I-83由83.5和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:488.46[M+H]

实施例84：N-(4-((2-((6-环丙基-2-甲基-3-氧代基-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物84.2的合成。在0℃下向84.1(0.9g，5.49mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(0.579g，12.07mmol，2.2q)并搅拌10分钟。逐滴添加特戊酰氯(0.7mL，5.76mmol，1.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得84.2。MS(ES):m/z 230.6[M+H]

化合物84.3的合成。将84.2(1.1g，4.43mmol，1.0当量)于乙酸(10mL)中的溶液在110℃下搅拌3小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用饱和碳酸氢钠溶液中和。将沉淀固体过滤出并且充分干燥，获得84.3。MS(ES):m/z 271.3[M+H]

化合物84.4的合成。在室温下向84.3(0.7g，3.05mmol，1.0当量)于DMF(7mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.841g，6.1mmol，2.0当量)并搅拌15分钟，之后添加碘甲烷(0.519g，3.66mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过与正戊烷一起研磨纯化残余物，获得84.4。MS(ES):m/z 244.6[M+H]

化合物84.5的合成。向84.4(0.350g，1.44mmol，1.0当量)于二甲基乙酰胺(2mL)、水(1mL)和乙醇(0.7mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(0.27g，3.16mmol，2.2当量)、碳酸铯(0.938g，2.88mmol，2.0当量)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.090g，0.129mmol，0.09当量)。在微波中将反应混合物在150℃下加热30分钟。使其冷却至室温，经由

化合物84.6的合成。向84.5(0.155g，0.621mmol，1.0当量)于甲醇(2.5mL)中的溶液中添加甲醇钠溶液(25％于甲醇中，0.4mL，1.86mmol，3.0当量)。将反应混合物在65℃下搅拌2小时。在减压下除去大部分溶剂，并将残余物倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得84.6。MS(ES):m/z166.2[M+H]

化合物84.7的合成。化合物84.7由84.6遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 208.3[M+H]

化合物I-84的合成。化合物I-84由84.7和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例85：N-(4-((2-((6-环丙基-2-异丙基-3-氧代基-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物85.1的合成。在室温下向84.3(1.0g，4.35mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.2g，8.7mmol，2.0当量)并搅拌15分钟，之后添加异丙基溴(0.642g，5.22mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过与正戊烷一起研磨纯化残余物，获得85.1。MS(ES):m/z 272.7[M+H]

化合物85.2的合成。化合物85.2由85.1遵循84.5的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物85.3的合成。化合物85.3由85.2遵循84.6的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 194.2[M+H]

化合物85.4的合成。化合物85.4由85.3遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 236.3[M+H]

化合物I-85的合成。化合物I-85由85.4和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例86：N-(4-((2-((6-环丙基-2-甲基-3-氧代基-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-86的合成。化合物I-86由84.7和Int-5遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过与甲醇:乙醚(1:1)一起研磨纯化产物。MS(ES):m/z:447.81[M+H]

实施例87：(R)-N-(4-((2-((6-环丙基-2-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氧代基-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((6-环丙基-2-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲基)-3-氧代基-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物87.2的合成。在-78℃下向87.1(4.0g，30.28mmol，1.0当量)于THF(40mL)中的溶液中添加二异丙基氨基锂(2M于THF中，18.15mL，36.3mmol，1.2当量)并搅拌15分钟，之后添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(4.8g，36.3mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其倾倒在3N盐酸溶液上，搅拌并用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗制物，通过硅胶上快速柱色谱(

化合物87.3的合成。在0℃下向87.2(2g，10.74mmol，1.0当量)于THF(40mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中，21.5mL，21.48mmol，2.0当量)。将反应混合物加热至回流持续2小时。使其冷却至0℃并且小心地添加冰-水(2mL)和15％氢氧化钠(2mL)。经由

化合物(±)-87.4的合成。向87.3(1.2g，9.22mmol，1.0当量)于1,2-二氯乙烷(12mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸银(0.118g，0.461mmol，0.05当量)。将反应混合物于黑暗中在85℃下搅拌12小时。经由

化合物(±)-87.5的合成。在0℃下向(±)-87.4(0.810g，6.22mmol，1.0当量)和三乙胺(2.16mL，15.55mmol，2.5当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.72mL，9.33mmol，1.5当量)，并在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得(±)-87.5。MS(ES):m/z 209.3[M+H]

化合物(±)-87.6的合成。在室温下向84.3(0.750g，3.27mmol，1.0当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.66g，8.17mmol，2.5当量)并搅拌15分钟，之后添加(±)-87.5(0.816g，3.92mmol，1.2当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过与正戊烷一起研磨纯化残余物，获得(±)-87.6。MS(ES):m/z 342.8[M+H]

化合物(±)-87.7的合成。化合物(±)-87.7由(±)-87.6遵循84.5的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-87.8的合成。化合物(±)-87.8由(±)-87.7遵循84.6的合成中所描述的程序来制备。MS(ES):m/z 264.3[M+H]

化合物(±)-87.9的合成。化合物(±)-87.9由(±)-87.8遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 306.4[M+H]

化合物(±)-I-87的合成。化合物(±)-I-87由(±)-87.9遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-87-a和I-87-b。在HPLC(柱：CHIRALCEL OX-H(250mm×21.0mm，5μm)；移动相：(A)0.1％二乙胺于己烷中(B)0.1％二乙胺于2-丙醇:甲醇(50:50)中；流速：19mL/min)上分离化合物(±)-I-87，得到第一洗脱级分(I-87-a)和第二洗脱级分(I-87-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-87-a.MS(ES):m/z:544.4[M+H]

I-87-b.MS(ES):m/z:544.5[M+H]

实施例88：N-(4-((2-((5-环丙基-6-氧代基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物88.2的合成。向88.1(2.0g，12.98mmol，1.0当量)于乙酸(40mL)中的溶液中添加乙酸钾(4.57g，46.72mmol，3.6当量)，之后添加溴(4.56g，28.55mmol，2.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌6-7小时。将其倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物88.3的合成。向88.2(1.2g，5.15mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.34g，10.3mmol，2.0当量)并搅拌15分钟。向混合物中添加4-溴四氢-2H-吡喃(1.7g，10.3mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物88.4的合成。向88.3(0.700g，2.21mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(0.568g，6.62mmol，3.0当量)、碳酸钾(0.609g，4.42mmol，2.0当量)和三环己基膦(0.123g，0.442mmol，0.2当量)。使反应混合物在氩气氛下脱气10分钟，接着添加乙酸钯(II)(0.039g，0.176mmol，0.08当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌1-2小时。使其冷却至室温，经由

化合物88.5的合成。向88.4(0.275g，0.988mmol，1.0当量)于THF:甲醇:水(10mL，2:1:1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.207g，4.94mmol，5.0当量)。将反应物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应物以获得残余物。向混合物中添加水并且用1N盐酸酸化以调整pH为约3。用乙酸乙酯萃取所述混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得88.5。MS(ES):m/z 265.3[M+H]

化合物88.6的合成。在氮气下向88.5(0.210g，0.794mmol，1.0当量)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.33mL，2.38mmol，3.0当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.436g，1.58mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌3-4小时。使其冷却至室温，倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物88.7的合成。在0℃下向88.6(0.110g，0.327mmol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得88.7。MS(ES):m/z 236.3[M+H]

化合物88.8的合成。化合物88.8由88.7遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 278.3[M+H]

化合物I-88的合成。化合物I-88由88.8和Int-2遵循I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例89：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物89.2的合成。在0℃下向1M氢氧化钠水溶液(51mL，135mmol，1.0当量)中添加89.1(15g，135mmol，1.0当量)。15分钟后，在0℃下添加硫酸二甲酯(12.8mL，135mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。使其经乙酸中和至pH 7并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物89.3的合成。在0℃下向89.2(4.0g，31.97mmol，1.0当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(6.79g，38.36mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物89.4的合成。向89.3(3.0g，14.7mmol，1.0当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.46g，32.34mmol，2.2当量)，并在室温下搅拌15分钟。向混合物中添加碘甲烷(1.04mL，16.17mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物89.5的合成。化合物89.5由89.4遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物89.6的合成。在0℃下向89.5(0.675g，3.77mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.73mL，7.54mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物89.7的合成。向Int-2(0.300g，1.10mmol，1.0当量)于THF(3mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.213g，1.32mmol，1.2当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。使其冷却至室温并在减压下浓缩。将其与己烷一起进一步研磨，获得89.7。MS(ES):m/z:299.3[M+H]

化合物89.8的合成。将磷酰氯(5mL)中的化合物89.7(0.220g，0.737mmol，1.0当量)在100℃下搅拌4小时。使其冷却并且倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-89的合成。将89.8(0.065g，0.205mmol，1.0当量)、89.6(0.051g，0.307mmol，1.5当量)和碳酸钾(0.056g，0.41mmol，2.0当量)于DMF(2mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例90：N-(4-((2-((5-环丙基-1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物90.1的合成。向89.3(2.0g，9.8mmol，1.0当量)于二甲氧基乙烷(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(7.96g，24.5mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌15分钟。向混合物中添加2-溴丙烷(2.41g，19.61mmol，1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物90.2的合成。化合物90.2由90.1遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物90.3的合成。在0℃下向90.2(0.950g，4.58mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.88mL，9.16mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌30分钟。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-90的合成。将89.8(0.065g，0.205mmol，1.0当量)、90.3(0.059g，0.307mmol，1.5当量)和碳酸钾(0.056g，0.41mmol，2.0当量)于DMF(2mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例91：N-(4-((1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物91.3的合成。将91.2(1.0g，3.45mmol，1.0当量)、碳酸钾(0.952g，6.9mmol，2.0当量)和91.1(0.647g，5.17mmol，1.5当量)于DMF(10mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物91.4的合成。向91.3(0.500g，1.50mmol，1.0当量)于二甲亚砜(5mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼(0.571g，2.25mmol，1.5当量)、乙酸钾(0.441g，4.5mmol，3.0当量)和三环己基膦(0.084g，0.3mmol，0.2当量)。使反应混合物在氩气氛下脱气10分钟，接着添加乙酸钯(II)(0.034g，0.15mmol，0.1当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。使其冷却至室温，经由

化合物91.5的合成。向91.4(0.335g，0.878mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加过氧化氢溶液(30％,0.25mL，2.19mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将其倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-91的合成。在微波反应器中将91.5(0.150g，0.552mmol，1.0当量)、91.6(0.094g，0.552mmol，1.0当量)和碳酸铯(0.448g，1.38mmol，2.5当量)于DMF(3mL)中的混合物在150℃下搅拌2小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例92：N-(4-((2-((5-环丙基-1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物92.2的合成。在0℃下向92.1(5g，28.37mmol，1.0当量)于甲醇(50mL)中的溶液中以小份添加硼氢化钠(1.401g，36.88mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得92.2。MS(ES):m/z 179.3[M+H]

化合物92.3的合成。在0℃下向化合物92.2(3.2g，17.95mmol，1.0当量)、4-硝基苯甲酸(3.0g，17.95mmol，1.0当量)和三苯基膦(5.64g，21.54mmol，1.2当量)于二氯甲烷(30mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.35g，21.54mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将其倾倒在冰-水上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物92.4的合成。向92.3(2.45g，7.48mmol，1.0当量)于甲醇(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.09g，22.44mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得92.4。MS(ES):m/z 179.2[M+H]

化合物92.5的合成。在0℃下向92.4(1.1g，6.17mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.1mL，8.02mmol，1.3当量)，之后添加甲磺酰氯(0.62mL，8.02mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物92.6的合成。向89.3(2.7g，13.23mmol，1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加碳酸铯(12.93g，39.69mmol，3.0当量)并搅拌30分钟。使反应混合物冷却至0℃并且逐滴添加92.5(4.07g，15.88mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物92.7的合成。化合物92.7由92.6遵循61.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物92.8的合成。在0℃下向92.7(0.400g，1.23mmol，1.0当量)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.6mL，6.15mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-92的合成。向Int-2(0.095g，0.299mmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加92.8(0.100g，0.449mmol，1.5当量)，之后添加碳酸钾(0.082g，0.598mmol，2.0当量)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例93：N-(4-((2-((1-异丙基-2-氧代基-5-(1H-吡唑-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物93.1的合成。向89.3(2.0g，9.8mmol，1.0当量)于二甲氧基乙烷(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(7.96g，24.5mmol，2.5当量)，并在室温下搅拌15分钟。向混合物中添加2-溴丙烷(2.41g，19.61mmol，1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物93.2的合成。向93.1(1.4g，5.69mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加吡唑(0.464g，6.83mmol，1.2当量)、碳酸钾(1.96g，14.22mmol，2.5当量)。使反应混合物在氩气氛下脱气10分钟，接着添加1,2-二甲基乙二胺(0.075g，0.85mmol，0.15当量)和碘化铜(0.326g，1.707mmol，0.3当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物93.3的合成。在0℃下向93.5(0.610g，2.61mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三溴化硼(0.49mL，5.22mmol，2.0当量)。将反应混合物搅拌2小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物93.4的合成。向Int-5.3(0.900g，3.29mmol，1.0当量)于THF(9mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.638g，3.94mmol，1.2当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。使其冷却至室温并在减压下浓缩。将其与己烷一起进一步研磨，获得93.4。MS(ES):m/z:300.3[M+H]

化合物93.5的合成。将磷酰氯(8mL)中的化合物93.4(0.800g，2.67mmol，1.0当量)在100℃下搅拌4小时。使其冷却并且倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-93的合成。将93.8(0.070g，0.220mmol，1.0当量)、93.6(0.058g，0.264mmol，1.2当量)和碳酸钾(0.091g，0.66mmol，3.0当量)于DMF(2mL)中的混合物在90℃下搅拌5小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例94：N-(4-((7-氰基-2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物94.1的合成。向Int-4(0.200g，0.672mmol，1.0当量)于THF(3mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.130g，0.806mmol，1.2当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。使其冷却至室温并且倾倒在冰-水上。将沉淀固体过滤出并且与己烷一起研磨，获得94.1。MS(ES):m/z:324.3[M+H]

化合物94.2的合成。将磷酰氯(5mL)中的化合物94.1(0.180g，0.556mmol，1.0当量)在100℃下搅拌8小时。使其冷却并且倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-94的合成。将94.2(0.090g，0.263mmol，1.0当量)、89.6(0.108g，0.658mmol，2.5当量)和碳酸钾(0.108g，0.789mmol，3.0当量)于DMF(3mL)中的混合物在110℃下搅拌3小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例95：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-95的合成。化合物I-95由93.5和89.5遵循I-94的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例96：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物96.2的合成在0℃下将过氧化氢(30wt.％)(31mL)逐滴添加至浓硫酸(60mL)中。在0℃下向所述溶液中逐滴添加96.1(5.0g，38.43mmol，1.0eq)于浓硫酸(60mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将其小心地倾倒在碎冰上并搅拌。利用饱和碳酸氢钠水溶液使水性混合物碱化。通过过滤除去沉淀物并且用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到96.2。

化合物96.3的合成。在0℃下向96.2(2.3g，14.37mmol，1.0eq)于乙腈(20mL)中的溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40％)(1.1mL，14.37mmol，1.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到96.3。

化合物96.4的合成。将96.3(1.6g，9.35mmol，1.0eq)、Int-1(1.71g，11.22mmol，1.2eq)和碳酸钠(1.98g，18.7mmol，2.0eq)于DMF(15mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物96.5的合成。化合物96.5由化合物96.4遵循化合物Int-2的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 274.3[M+H]

化合物96.6的合成。将96.5(0.550g，2.01mmol，1.0eq)和1,1'-羰基二咪唑(1.041g，6.43mmol，3.2eq)于THF(6mL)中的混合物在70℃下搅拌3小时。使其冷却至室温并且倾倒在冰-水上。通过过滤收集沉淀物并使其与己烷一起研磨，获得96.6。MS(ES):m/z:300.3[M+H]

化合物96.7的合成。将磷酰氯(10mL)中的化合物96.6(0.370g，1.24mmol，1.0eq)加热至回流持续8小时。使其冷却至室温并且缓慢倾倒至冰-饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-96的合成。将96.7(0.040g，0.125mmol，1.0eq)、89.6(0.031g,0.188mmol,1.5eq)和碳酸钾(0.051g,0.375mmol，3.0eq)于DMF(2mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例97：N-(4-((2-((5-环丙基-1-异丙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-97的合成。化合物I-97由化合物96.7和化合物90.3遵循化合物I-96的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例98：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物98.2的合成在室温下向3,5-二氟吡啶-2-胺(98.1，20g，153.73mmol，1.0当量)于乙酸(13.3mL，230.59mmol，1.5当量)中的溶液中添加乙酸酐(18.9mL，199.84mmol，1.3当量)，之后添加氯化铁(催化性)并搅拌3小时。将反应混合物倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与己烷一起研磨，得到98.2。

化合物98.3的合成。在-78℃下向98.2(18g，104.57mmol，1.0当量)和二异丙胺(36.2mL，261.4mmol，2.5当量)于THF(200mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(104mL，261.4mmol，2.5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时并添加碘甲烷(13mL，209.12mmol，2.0当量)。将反应物搅拌2小时并通过添加1N盐酸淬灭。使其升温至室温并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与己烷一起研磨，获得98.3。

化合物98.4的合成。向98.3(9.00g，48.35mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加浓盐酸(15mL)。使反应混合物回流4小时。使其在减压下浓缩。向此残余物中添加冰-水，并通过添加3N氢氧化钠溶液将水溶液的pH调整至9-10。用乙醚萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物98.5的合成。在0℃下将过氧化氢(30wt.％)(31mL)逐滴添加至浓硫酸(60mL)中。在0℃下向溶液中逐滴添加98.4(4.5g，31.22mmol，1.0当量)于浓硫酸(60mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将其小心地倾倒在碎冰上，搅拌并且用饱和碳酸氢钠碱化。通过过滤除去不溶固体并且用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物98.6的合成。在0℃下向98.5(0.480g，2.76mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40％)(0.2mL，2.76mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得98.6。

化合物98.7的合成。将98.6(0.43g，2.32mmol，1.0当量)、Int-1(0.424g，2.79mmol，1.2当量)和碳酸钠(0.491g，4.64mmol，2.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物98.8的合成。将化合物98.7(0.320g，1.01mmol，1.0当量)、10％碳载钯(0.300g)、甲醇(1mL)和THF(4mL)的混合物在1atm氢气下在室温下搅拌3小时。经由

化合物98.9的合成。将98.8(0.210g，0.730mmol，1.0当量)和61.5(0.150g，0.730mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在110℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-98的合成。向98.9(0.154g，0.312mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(0.124g，3.12mmol，10当量)。将反应混合物在80℃下搅拌36小时。使反应混合物冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例99：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物99.1的合成。化合物99.1由化合物96.5和20.2遵循化合物98.9的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-99的合成。化合物I-99由化合物99.1遵循化合物I-98的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例100：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物100.1的合成。化合物100.1由化合物96.5和化合物24.2遵循化合物98.9的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-100的合成。化合物I-100由化合物100.1遵循化合物I-98的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例101：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-101的合成。化合物I-101由化合物Int-5和化合物31.4遵循化合物I-1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例102：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物102.1的合成。将98.8(0.162g，0.563mmol，1.0当量)和1,1’-硫代羰基二咪唑(0.501g，2.815mmol，5.0当量)于THF(3mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温并且倾倒在冰-水上。通过过滤收集沉淀固体并风干。将固体与己烷一起研磨，得到102.1。MS(ES):m/z:330.3[M+H]

化合物102.2的合成。在0℃下将化合物102.1(0.086g，0.261mmol，1.0当量)添加至硫酰氯(0.7mL，9.135mmol，35当量)中并搅拌10分钟。将反应混合物缓慢倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-102的合成。化合物I-102由化合物102.2和化合物89.6遵循化合物I-96的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例103：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物103.1的合成。将96.5(0.120g，0.439mmol，1.0当量)和61.5(0.091g，0.439mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在70℃下搅拌5小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-103的合成。向103.1(0.076g，0.158mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(0.031g，0.79mmol，5.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例104：N-(4-((2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物104.1的合成。将96.5(0.120g，0.439mmol，1.0当量)和40.8(0.091g，0.439mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在90℃下搅拌3小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-104的合成。化合物I-104由化合物104.1遵循化合物I-103的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例105：(R)-4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺

/>

化合物105.1的合成。化合物105.1由化合物15.4和24.2遵循化合物104.1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-105的合成。化合物I-105由化合物105.1遵循化合物I-103的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例106：(S)-4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺

I-106的合成。化合物I-106由化合物15.4和20.2遵循化合物I-105的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例107：4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺

/>

I-107的合成。化合物I-107由化合物15.4和化合物61.4遵循化合物I-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例108：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-108的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使102.2(0.032g，0.096mmol，1.0当量)、24.1(0.024g，0.115mmol，1.2当量)和碳酸钾(0.033g，0.24mmol，2.5当量)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物脱气。添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.006g，0.0096mmol，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.004g，0.0048mmol，0.05当量)，并且再脱气5分钟。在密封管中将反应混合物在120℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，倾倒至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例109：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

/>

化合物109.1的合成。将96.3(0.460g，2.58mmol，1.0当量)、14.5(0.441g，2.58mmol，1.0当量)和碳酸钾(1.068g，7.74mmol，3.0当量)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物109.2的合成。化合物109.2由109.1遵循化合物Int-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物109.3的合成。化合物109.3由化合物109.2和24.2遵循化合物104.1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-109的合成。向109.3(0.100g，0.181mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.036g，0.905mmol，5.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到I-109。MS(ES):m/z:517.20[M+H]

实施例110：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

合物110.1的合成。化合物110.1由化合物109.2和20.2遵循化合物104.1的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-110的合成。化合物I-110由化合物110.1遵循化合物I-109的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物，得到I-110。MS(ES):m/z:517.16[M+H]

3.83(m,2H),3.67(s,3H),2.40-2.32(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.41(s,9H),1.20-1.18(m,1H),0.77-0.75(m,4H)。

实施例111：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-111的合成。化合物I-111由化合物102.2和20.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例112：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-112.2的合成。在0℃下向(四氢呋喃-3-基)甲醇((±)-112.1)(5.0g，48.96mmol，1.0当量)和三乙胺(20.5mL，146.88mmol，3.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加MsCl(4.56mL，58.75mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(±)-112.2。MS(ES):m/z 181.2[M+H]

化合物(±)-112.4的合成。化合物(±)-112.4由化合物(±)-112.2和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-112.5的合成。化合物(±)-112.5由化合物(±)-112.4遵循化合物19.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-112的合成。化合物(±)-112由化合物(±)-112.5和96.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-112-a和I-112-b。在HPLC(CHIRALPAK IH(250mm×21mm，5μm)；洗脱液：(A)0.1％DEA于正己烷中(B)0.1％ DEA于丙烷-2-醇:甲醇(30:70)中；流速：20mL/分钟)上分离(±)-I-112的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-112-a)和第二洗脱级分(I-112-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-112-a.MS(ES):m/z:503.1[M-H]

I-112-b.MS(ES):m/z:505.18[M+H]

实施例113：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物113.2的合成。在0℃下向113.1(8.0g，124.88mmol，1.0当量)和三乙胺(19.1mL，137.36mmol，1.1当量)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中缓慢添加三氟甲磺酸酐(22.4mL，133.6mmol，1.07当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到113.2，其不经进一步纯化即用于下一反应中。

化合物113.4的合成。将113.3(1.5g，14.83mmol，1.0当量)、113.2(4.36g，22.24mmol，1.5当量)和碳酸铯(9.63g，29.66mmol，2.0当量)于乙腈(15mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物113.5的合成。在0℃下向113.4(1.3g，8.83mmol，1.0当量)和三乙胺(3mL，22.07mmol，2.5当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加MsCl(0.82mL，10.59mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到113.5。

化合物113.7的合成。化合物113.7由化合物113.5和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物113.8的合成。化合物113.8由化合物113.7遵循化合物19.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-113的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使96.7(0.059g，0.186mmol，1.0当量)、113.8(0.050g，0.186mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.077g，0.558mmol，3.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物脱气。添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.021g，0.037mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.017g，0.0186mmol，0.1当量)，并且脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。使其冷却至室温，转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例114：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物114.2的合成。将113.3(1.5g，14.83mmol，1.0当量)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(114.1)(3.18g，14.83mmol，1.0当量)和碳酸铯(9.63g，29.66mmol，2.0当量)于乙腈(30mL)中的混合物在90℃下搅拌4小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物114.3的合成。在0℃下向114.2(1.1g，6.66mmol，1.0当量)和三乙胺(1.8mL，13.32mmol，2.0当量)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加MsCl(0.62mL，7.99mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物114.5的合成。化合物114.5由化合物114.3和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物114.6的合成。化合物114.6由化合物114.5遵循化合物19.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-114的合成。化合物I-114由化合物114.6遵循化合物I-113的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例115：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物115.1的合成。将化合物29.7(0.130g，0.434mmol，1.0当量)和20％氢氧化钯(0.130g)于甲醇(5mL)中的混合物用氢气吹扫并在1atm氢气下在室温下搅拌6小时。经由

I-115的合成。化合物I-115由化合物115.1和96.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例116：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-116的合成。化合物I-116由化合物30.1遵循化合物I-115的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:492.3[M+H]

实施例I-117：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-117.1的合成。化合物(±)-117.1由化合物102.2和(±)-112.5遵循化合物I-113的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-117-a和I-117-b。在HPLC(CHIRALPAK IH(250mm×21mm，5μm)；洗脱液：(A)0.1％DEA于正己烷中(B)0.1％ DEA于丙烷-2-醇:甲醇(20:80)中；流速：18mL/min)上分离(±)-117.1的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-117-a)和第二洗脱级分(I-117-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-117-a.MS(ES):m/z:519.15[M+H]

I-117-b.MS(ES):m/z:519.16[M+H]

实施例118：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺

化合物118.1的合成。在0℃下向14.3(1.3g，6.49mmol，1.0当量)和3-甲氧基丙酸(0.675g，6.49mmol，1.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加氧氯化磷(1.3mL，1v/w)，之后添加吡啶(1.3mL，1v/w)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将其倾倒在冰上，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物118.2的合成。将化合物118.1(0.820g，2.86mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.4g)于甲醇(20mL)中的混合物在氢气(1atm)下在室温下搅拌2小时。经由

化合物118.3的合成。化合物118.3由化合物118.2和96.3遵循化合物96.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物118.4的合成。化合物118.4由化合物118.3遵循化合物Int-2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物118.5的合成。将118.4(0.350g，1.1mmol，1.0当量)和1,1’-硫代羰基二咪唑(0.979g，5.5mmol，5.0当量)于THF(5mL)中的溶液在70℃下搅拌1.5小时。使其冷却至室温并且倾倒在冰-水上。通过过滤收集沉淀固体并且与己烷一起研磨，得到118.5。MS(ES):m/z:360.4[M+H]

化合物118.6的合成。化合物118.6由化合物118.5遵循化合物102.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-118的合成。化合物I-118由化合物118.6和24.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例119：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺

I-119的合成。化合物I-119由化合物118.6和20.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例120：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物120.2的合成。化合物120.2由化合物120.1遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物120.3的合成。化合物120.3由化合物120.2和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物120.4的合成。在0℃下向120.3(0.390g，0.973mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.95mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到120.4。

化合物120.5的合成。向120.4(0.240g，0.798mmol，1.0当量)和1-氟-2-碘乙烷(0.208g，1.20mmol，1.5当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.518g，1.596mmol，2.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物120.6的合成。在密封管中将120.5(0.180g，0.519mmol，1.0当量)和盐酸羟胺(1.79g，25.95mmol，50当量)于乙醇-水(2:1)(8mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。使其冷却至室温并且倾倒在冰-水上。通过添加2N氢氧化钠将水溶液的pH调整至10，并且用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。通过硅胶上快速柱色谱(

I-120的合成。化合物I-120由化合物120.6和96.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例I-121：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-121的合成。化合物I-121由化合物121.1遵循化合物I-120的合成中所描述的每一步骤中的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例I-122：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物122.1的合成。化合物122.1由化合物102.2和29.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-122的合成。在0℃下向122.1(0.052g，0.087mmol，1.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.2mL)。将反应混合物搅拌10分钟。将其倾倒在冰-水上，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过与乙醚一起研磨进一步纯化残余物，得到I-122。MS(ES):m/z:505.12[M+H]

实施例I-123：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-123的合成。化合物I-123由化合物102.2和30.1遵循化合物I-122的合成中所描述的程序来制备。通过与乙醚一起研磨纯化产物。MS(ES):m/z:505.15[M+H]

实施例I-124：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-124的合成。化合物I-124由化合物102.2和120.5遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例I-125：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-125的合成。化合物I-125由化合物102.2和121.5遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例I-126：(R)-N-(4-((1,7-二甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物126.2的合成。向氢化钠(6.2g，156.18mmol，3.0当量)于THF(100mL)中的悬浮液中添加126.1(10g，52.06mmol，1.0当量)和乙腈(1.68mL，52.06mmol，1.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。使其冷却至室温并在减压下浓缩。向残余物中添加4N盐酸并且用乙醚萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到126.2。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物126.3的合成。向126.2(6.0g，32.07mmol，1.0当量)于乙醇(60mL)中的溶液中添加水合肼(98％)(3.14mL，64.14mmol，2.0当量)。使反应混合物回流12小时。使其冷却至室温并且倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到126.3。MS(ES):m/z 202.1[M+H]

化合物126.4的合成。向126.3(3.0g，14.92mmol，1.0当量)于甲苯(30mL)中的溶液中添加己烷-2,5-二酮(1.87g，16.41mmol，1.1当量)，之后添加乙酸(0.2mL，催化性)。使反应混合物回流5小时。将其倾倒在水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物126.6的合成。化合物126.6由化合物126.4和23.1遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物126.7的合成。化合物126.7由化合物126.6遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-126的合成。化合物I-126由化合物102.2和126.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例I-127：(S)-N-(4-((1,7-二甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-127的合成。化合物I-127由化合物126.4和19.3遵循化合物I-126的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例128：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

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化合物(±)-128.2的合成。化合物(±)-128.2由化合物(±)-128.1遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 218.3[M+H]

化合物(±)-128.3的合成。化合物(±)-128.3由化合物(±)-128.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-128.4的合成。将化合物(±)-128.3(0.690g，1.77mmol，1.0当量)和20％氢氧化钯(0.35g)于甲醇(20mL)中的混合物在氢气(1atm)下在室温下搅拌2小时。经由

化合物(±)-128.5的合成。化合物(±)-128.5由化合物(±)-128.4遵循化合物120.5的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-128.6的合成。化合物(±)-128.6由化合物(±)-128.5遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-I-128的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使102.2(0.110g，0.331mmol，1.0当量)、(±)-128.6(0.111g，0.364mmol，1.1当量)和碳酸铯(0.215g，0.662mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物脱气。在氩气氛下添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.038g，0.0662mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.030g，0.0331mmol，0.1当量)，并且脱气5分钟。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-128-a和I-128-b。通过HPLC(CHIRALPAK IB-N(250mm×21mm，5μm)，洗脱液：(A)0.1％ DEA于正己烷中(B)0.1％ DEA于丙烷-2-醇(40:60)中，流速＝18mL/min)分离(±)-I-128的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-128-a)和第二洗脱级分(I-128-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-128-a：MS(ES):m/z:600.26[M+H]

I-128-b：MS(ES):m/z:600.27[M+H]

实施例129：(S)-N-(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(R)-N-(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-129.2的合成。向(±)-129.1(5.0g，48.96mmol，1.0当量)于乙腈(25mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(12.33g，146.88mmol，3.0当量)和碘(37.3g，146.88mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫代硫酸钠水溶液、之后盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-129.3的合成。化合物(±)-129.3由化合物(±)-129.2和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-129.4的合成。化合物(±)-129.4由化合物(±)-129.3遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物129.4-a和129.4-b的合成。通过HPLC(CHIRALPAK IG(250mm×21mm，5μm)，洗脱液：(A)0.1％ DEA于正己烷中(B)0.1％DEA于丙烷-2-醇(50:50)中，流速＝20mL/min)分离(±)-129.4的对映异构体，得到第一洗脱级分(129.4-a)，MS(ES):m/z:240.3[M+H]

I-129-a的合成。化合物I-129-a由化合物129.4-a遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-129-b的合成。化合物I-129-b由化合物129.4-b遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例130：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物130.1的合成。化合物130.1由化合物19.2和1-氟-2-碘乙烷遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物130.2的合成。化合物130.2由化合物130.1遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-130的合成。化合物I-130由化合物130.2和102.2遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例131：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物131.1的合成。在0℃下向19.2(5.0g，23.01mmol，1.0当量)于DMF(25mL)中的溶液中以小份添加氢化钠(3.6g，92.04mmol，4.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，之后逐滴添加溴乙腈(13.7g，115.08mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物131.2的合成。向131.1(0.465g，1.82mmol，1.0当量)于水(20mL)中的悬浮液中添加三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在120℃下搅拌10分钟。将其倾倒在冰-水上，之后添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制物。通过硅胶上快速柱色谱(

I-131的合成。化合物I-131由化合物131.2和102.2遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例132：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-132的合成。化合物I-132由化合物19.2和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯遵循化合物I-130的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例133：(R)-N-(4-((1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物133.1的合成。向14.13(0.500g，1.67mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加1,1’-硫代羰基二咪唑(1.48g，8.35mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使其冷却至室温并且倾倒在冰-水上。通过过滤收集沉淀固体并在真空下干燥，得到133.1。MS(ES):m/z:342.4[M+H]

化合物133.2的合成。化合物133.2由化合物133.1遵循化合物102.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-133的合成。化合物I-133由化合物133.2和126.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例134：(S)-N-(4-((1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-134的合成。化合物I-134由化合物133.2和127.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例135：(S)-N-(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和(R)-N-(4-((2-((1-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-5-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-135-a的合成。化合物I-135-a由化合物133.2和129.4-a遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-135-b的合成。化合物I-135-b由化合物133.2和129.4-b遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例136：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物136.1的合成。向19.2(15g，69.02mmol，1.0当量)于乙腈(150mL)中的溶液中添加丙烯腈(5.4mL，82.8mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物136.2的合成。化合物136.2由化合物136.1遵循化合物131.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物136.3的合成。在0℃下向102.1(0.400g，0.261mmol，1.0当量)于乙酸(10mL)中的溶液中添加氢溴酸水溶液(0.029g，0.365mmol，1.4当量)，之后添加溴(0.150g，0.939mmol，3.6当量)。将反应混合物搅拌10分钟。将其倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-136的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使136.3(0.100g，0.265mmol，1.0当量)、136.2(0.051g，0.265mmol，1.0当量)和磷酸三钾(0.393g，1.85mmol，7.0当量)于DMF(4mL)中的混合物脱气。在氩气氛下添加甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(0.084g，0.106mmol，0.4当量)，并且脱气5分钟。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例137：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-137的合成。化合物I-137由化合物136.2和133.2遵循化合物I-136的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例138：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物138.2的合成。向138.1(2.5g，42.34mmol，1.0当量)于THF(25mL)中的溶液中添加特戊酰氯(5.11g，42.34mmol，1.0当量)，并且使反应混合物冷却至-78℃。向此反应混合物中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中)(84.6mL，84.68mmol，2.0当量)。使反应混合物升温至室温，之后添加1N盐酸直至pH＝2为止。用己烷萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到138.2。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物138.3的合成。向138.2(3.5g，24.45mmol，1.0当量)于乙醇(35mL)中的溶液中添加水合肼(98％)(2.9mL，58.68mmol，2.4当量)。使反应混合物回流4小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到138.3。MS(ES):m/z 158.1[M+H]

化合物138.4的合成。化合物138.4由化合物138.3遵循化合物126.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物138.6的合成。化合物138.6由化合物138.4和23.1遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物138.7的合成。化合物138.7由化合物138.6遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-138的合成。化合物I-138由化合物138.7和96.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例139：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-139的合成。化合物I-139由化合物138.4和19.3遵循化合物I-138的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例140：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(氰基甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-140的合成。化合物I-140由化合物130.2和133.2遵循化合物I-136的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:485.9[M+H]

实施例141：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物141.1的合成。在-78℃下向98.1(10g，76.87mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(61.4mL，153.7mmol，2.0当量)并搅拌40分钟。添加六氯乙烷(36.3g，153.7mmol，2.0当量)，并将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟。小心地添加饱和氯化铵水溶液以淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物141.2的合成。在室温下将浓硫酸(3mL)逐滴添加至过硫酸钾(2.05g，7.6mmol，2.5当量)中并搅拌15分钟。向混合物中以小份添加141.1(0.5g，3.04mmol，1.0当量)，同时维持温度在30℃-40℃范围内。添加后，将反应混合物在室温下搅拌3-4小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌并且用饱和碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物141.3的合成。在0℃下向141.2(0.970g，4.99mmol，1.0当量)于乙腈(10mL)中的溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40％)(0.8mL，9.98mmol，2.0当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌20分钟。将其倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物141.4的合成。将于DMF(10mL)中的141.3(0.930g，4.52mmol，1.0当量)、Int-1(0.895g，5.88mmol，1.3当量)和碳酸钠(0.958g，9.04mmol，2.0当量)的混合物在50℃下搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，倾倒在冰-水上。通过过滤收集沉淀固体，用水冲洗并在真空下干燥，得到141.4。MS(ES):m/z 338.7[M+H]

化合物141.5的合成。向化合物141.4(0.850g，2.52mmol，1.0当量)于乙醇-水(8:2,10mL)中的溶液中添加铁粉(0.705g，12.6mmol，5.0当量)，之后添加氯化铵(0.673g，12.6mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。经由

I-141的合成。在0℃下向141.5(0.100g，0.324mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.065g，1.62mmol，5.0当量)并搅拌30分钟。向混合物中添加24.2(0.163g，0.649mmol，2.0当量)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。使其冷却至室温，倾倒在冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化残余物，得到I-141。MS(ES):m/z:525.45[M+H]

实施例142：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物142.1的合成。向141.4(0.150g，0.487mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加1,1’-硫代羰基二咪唑(0.433g，2.43mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且倾倒在冰-水上。将沉淀固体过滤出并且与己烷一起研磨，得到142.1。MS(ES):m/z:350.7[M+H]

化合物142.2的合成。化合物142.2由化合物142.1遵循化合物136.3的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-142的合成。化合物I-142由化合物142.2和20.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例143：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物143.2的合成。化合物143.2由化合物143.1遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即使用。

化合物143.3的合成。化合物143.3由化合物143.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物143.4的合成。在0℃下向143.3(1.67g，4.15mmol，1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加盐酸溶液(4.0M于二噁烷中)(11.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其转移至冰-水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到143.4。其不经进一步纯化即使用。

化合物143.5的合成。向143.4(1.1g，3.48mmol，1.0当量)于1,2-二氯乙烷-甲醇(2:1,10mL)中的溶液中添加甲醛溶液(37％于水中)(1.4mL，17.4mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中添加乙酸(0.49mL，8.7mmol，2.5当量)，之后添加氰基硼氢化钠(1.1g，17.4mmol，5.0当量)。在反应完成后，将其转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物143.6的合成。化合物143.6由化合物143.5遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-143的合成。化合物I-143由化合物143.6和96.7遵循化合物I-136的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:534.5[M+H]

实施例I-144：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-144的合成。化合物I-144由化合物144.1遵循化合物I-143的合成中的每一步骤中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:534.9[M+H]

实施例145：(R)-N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-145的合成。化合物I-145由化合物142.2和127.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例146：(S)-N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-146的合成。化合物I-146由化合物142.2和126.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例I-147：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物147.1的合成。在-20℃下向98.2(15g，87.14mmol，1.0当量)和N-甲酰基吗啉(26.1mL，261.4mmol，3.0当量)于THF(150mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M于THF中)(200mL，200.4mmol，2.3当量)。添加后，将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。将其倾倒至柠檬酸一水合物(60.4g)与氯化钠(15g)的冷水溶液中，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。将有机层分离，用50％磷酸氢二钾水溶液、之后盐水洗涤。使其经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物147.2的合成。在0℃下向147.1(1.0g，5.0mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加三氟化二乙氨基硫(0.65mL，5.0mmol，1.0当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将其转移至饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物147.3的合成。向147.2(1.8g，8.10mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓盐酸(3mL)。使反应混合物回流1小时。使其在减压下浓缩。向残余物中添加冰-水并且用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物147.4的合成。化合物147.4由化合物147.3遵循化合物141.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物147.5的合成。在0℃下向147.4(0.155g，0.737mmol，1.0当量)于乙腈(3mL)中的溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40％)(0.06mL，0.737mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。将其转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到147.5。

化合物147.6的合成。将于DMF(2mL)中的147.5(0.120g，0.542mmol，1.0当量)、Int-1(0.091g，0.596mmol，1.1当量)和碳酸钠(0.110g，1.082mmol，2.0当量)的混合物在70℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物147.7的合成。化合物147.7由化合物147.6遵循化合物141.5的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物147.8的合成。向147.7(0.060g，0.185mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(0.164g，0.925mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使其冷却至室温并且倾倒至冰-水中。通过过滤收集所形成的沉淀物并且与己烷一起研磨，获得147.8。MS(ES):m/z:366.3[M+H]

化合物147.9的合成。在0℃下向147.8(0.040g，0.109mmol，1.0当量)于乙酸(2mL)中的溶液中添加氢溴酸水溶液(0.013g，0.163mmol，1.5当量)，之后添加溴(0.078g，0.436mmol，4.0当量)。将反应混合物搅拌10分钟。将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-147的合成。化合物I-147由化合物147.9和24.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例148：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物148.1的合成。在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(47.54g，133.18mmol，1.5当量)于THF(100mL)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(1M于THF中)(133.2mL，133.18mmol，1.5当量)。使溶液升温至室温并搅拌30分钟。使其冷却至0℃并添加至1-苄基-3,3-二氟哌啶-4-酮(20g，88.79mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中，在室温下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物148.2的合成。向148.1(8.0g，35.83mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中添加硼烷-THF(1M于THF中)(72mL，71.66mmol，2.0当量)，并在70℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃并添加2N氢氧化钠溶液(100mL)，之后添加30％过氧化氢(100mL)。在室温下搅拌15分钟并在40℃下搅拌16小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物148.3的合成。化合物148.3由化合物148.2遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 320.4[M+H]

化合物148.4的合成。化合物148.4由化合物148.3和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物148.5的合成。将化合物148.4(0.600g，1.36mmol，1.0当量)和20％氢氧化钯(0.600g)于甲醇(20mL)中的混合物在氢气(1atm)下搅拌3-4小时。经由

化合物148.6的合成。将148.5(0.330g，0.941mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)和甲醛(37％于水中)(0.38mL，4.70mmol，5.0当量)中的溶液在室温下搅拌30分钟。向所述溶液中添加乙酸(0.13mL，2.35mmol，2.5当量)，之后分多份添加氰基硼氢化钠(0.296g，4.70mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物148.7的合成。化合物148.7由化合物148.6遵循化合物28.8的合成中所描述的程序来制备。

化合物148.8的合成。向96.5(3.5g，12.81mmol，1.0当量)于THF(35mL)中的溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(11.4g，64.05mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使其冷却至室温并且倾倒至冰-水中。通过过滤收集沉淀固体并在减压下干燥，获得148.7。MS(ES):m/z:316.3[M+H]

化合物148.9的合成。在0℃下向148.8(0.510g，1.62mmol，1.0当量)于乙酸(10mL)中的溶液中添加氢溴酸水溶液(0.524g，3.24mmol，2.0当量)，之后添加溴(1.036g，6.48mmol，4.0当量)。搅拌10分钟并且将其倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

(±)-I-148的合成。化合物I-148由化合物148.7和148.9遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-148-a和I-148-b的合成。通过手性SFC(CHIRALPAK IC(250mm×21mm，5μm)，洗脱液：(A)液体二氧化碳和(B)0.1％DEA于甲醇中，流速＝80mL/分钟)分离两种对映异构体，得到第一洗脱级分(I-148-a)和第二洗脱级分(I-148-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-148-a：MS(ES):m/z:566.5[M-H]

I-148-b：MS(ES):m/z:568.5[M+H]

实施例149：(S)-N-(4-((7-氯-2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物149.1的合成。向1H-吡唑-3-胺(10.0g，120.35mmol，1.0当量)和己烷-2,5-二酮(13.74g，120.35mmol，1.0当量)于甲苯(100mL)中的溶液中添加乙酸(催化性)。利用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)使反应混合物回流以除去水。使反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物149.2的合成。将149.1(15g，93.05mmol，1.0当量)、19.3(18.56g，111.66mmol，1.2当量)和碳酸铯(60.48g，186.01mmol，2.0当量)于DMF(150mL)中的混合物在80℃-90℃下搅拌5小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物149.3的合成。在-78℃下向149.2(10g，43.23mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(22.5mL，56.19mmol，1.3当量)并搅拌1小时。向溶液中添加DMF(7.3mL，95.10mmol，2.2当量)，并将反应混合物在-78℃下搅拌30-40分钟。小心地添加饱和氯化铵水溶液以淬灭反应。使混合物升温至室温并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物149.4的合成。在0℃下向149.3(3.5g，13.50mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.62g，16.2mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得149.4。

化合物149.5的合成。在0℃下向149.4(2.5g，9.57mmol，1.0当量)和三乙胺(4.0mL，28.71mmol，3.0当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加MsCl(1.1mL，14.35mmol，1.5当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物149.6的合成。向149.6(2.0g，7.15mmol，1.0当量)于乙腈(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.97g，14.3mmol，2.0当量)，之后添加三甲基氰硅烷(1.415g，14.3mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物149.7的合成。在0℃下向149.6(1.0g，3.70mmol，1.0当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(0.592g，14.8mmol，4.0当量)并搅拌20分钟。向混合物中添加碘甲烷(2.1g，14.8mmol，4.0当量)并使其升温至室温并搅拌30分钟。将其倾倒至冰中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物149.8的合成。向149.7(0.3g，1.01mmol，1.0当量)于水(10mL)中的悬浮液中添加三氟乙酸(3mL)并在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至冰-饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-149的合成。化合物I-149由化合物142.2和149.8遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例150：反式-N-(4-((7-氯-2-((1-(3-甲氧基环丁基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物150.1的合成。化合物150.1由化合物56.4遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物150.2和150.3的合成。向126.4(2.4g，8.60mmol，1.0当量)和150.1(2.32g，12.89mmol，1.5当量)于DMF(25mL)中的溶液中添加碳酸铯(5.59g，17.2mmol，2.0当量)，并将反应混合物在80℃-90℃下加热12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物150.5的合成。化合物150.5由上述150.2与150.3的混合物遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-150的合成。化合物I-150由化合物142.2和150.5遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例151：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷-甲酰胺

I-151的合成。化合物I-151由化合物133.2和138.7遵循化合物I-136的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例152：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-氟-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-152的合成。化合物I-152由化合物133.2和139.3遵循化合物I-136的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例153：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-153的合成。化合物I-153由化合物147.9和20.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例154：(S)-N-(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物154.1的合成。向98.2(2.0g，11.62mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加二异丙胺(4.0mL，29.05mmol，2.5当量)，搅拌并且冷却至-78℃，之后添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(11.6mL，29.05mmol，2.5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。添加碘乙烷(1.1mL，13.94mmol，1.2当量)，并将反应混合物在-60℃至-70℃下搅拌2小时。小心地添加氯化铵水溶液以淬灭反应。使混合物升温至室温并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物154.2的合成。向154.1(1.3g，6.49mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(2.5mL)。使反应混合物回流2小时。在减压下除去大部分溶剂。向残余物中添加冰-水并通过添加3N氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整至9-10。用乙醚萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物154.3的合成。向过硫酸钾(3.34g，12.4mmol，2.8当量)于浓硫酸(5mL)中的悬浮液中添加154.2(0.7g，4.43mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物154.4的合成。在0℃下向154.3(0.370g，1.97mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40％)(0.2mL，2.95mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物154.5的合成。将154.4(0.365g，1.83mmol，1.0当量)、Int-1(0.334g，2.20mmol，1.2当量)和碳酸钠(0.387g，3.66mmol，2.0当量)于DMF(5mL)中的混合物在90℃下搅拌12小时。使其冷却至室温，转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物154.6的合成。将化合物154.5(0.229g，0.691mmol，1.0当量)、铁粉(0.193g，3.45mmol，5.0当量)和氯化铵(0.193g，3.15mmol，5.0当量)于乙醇:水(8:2,6mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。经由

化合物154.7的合成。化合物154.7由化合物154.6遵循化合物148.8的合成中所描述的程序来制备。将产物与己烷一起研磨，得到154.7。MS(ES):m/z:344.4[M+H]

化合物154.8的合成。化合物154.8由化合物154.7遵循化合物148.9的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-154的合成。化合物I-154由化合物149.8和154.8遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例155：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物155.1的合成。向142.1(1.0g，2.86mmol，1.0当量)于甲醇(7mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中的溶液中添加甲醇钠于甲醇中的溶液(25％w/w,8mL，37.18mmol，13当量)和碘化铜(0.119g，0.629mmol，0.22当量)。在密封管中将反应混合物在140℃下搅拌4小时。使其冷却至室温，转移至冰-水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物155.2的合成。在0℃下向155.1(0.050g，0.164mmol，1.0当量)于乙腈(5mL)中的溶液中添加硫酰氯(0.49mL，6.06mmol，37当量)，并将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物155.3的合成。在0℃下向155.2(0.025g，0.081mmol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加吡啶(0.03mL)，之后添加乙酸酐(0.019mL，0.202mmol，2.5当量)，并将反应混合物搅拌5分钟。将反应混合物转移至饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-155的合成。化合物I-155由化合物24.1和155.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例156：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-156的合成。化合物I-156由化合物20.1和155.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例157：(R)-N-(4-((7-氯-2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

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I-157的合成。遵循化合物I-149的合成中所描述的程序制备化合物I-157。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例158：(R)-N-(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-158的合成。化合物I-158由化合物154.8和157.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例159：N-(4-((7-氯-2-((1-((1s,3s)-3-甲氧基环丁基)-5-(全氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物159.1和159.2的合成。将126.4(1.2g，4.3mmol，1.0当量)、56.8(0.930g，5.16mmol，1.2当量)和碳酸铯(2.8g，8.6mmol，2.0当量)于DMF(8mL)中的混合物在80℃-90℃下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到159.1与159.2的混合物(91:8)。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物159.3的合成。化合物159.3由上述159.1与159.2的混合物遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-159的合成。化合物I-159由化合物159.3和142.2遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例160：(R)-N-(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-160的合成。化合物I-160由化合物147.9和157.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例161：(S)-N-(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-161的合成。化合物I-161由化合物147.9和149.8遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例162：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-162.1的合成。将化合物19.2(105g，46.02mmol，1.0当量)、6-氧杂双环[3.1.0]己烷(5.81g，69.02mmol，1.5当量)和碳酸铯(44.86g，138.06mmol，3.0当量)于DMF(100mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物转移至水中并且用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-162.2的合成。在0℃下向化合物(±)-162.1(1.6g，5.31mmol，1.0当量)和4-硝基苯甲酸(1.77g，10.62mmol，2.0当量)于甲苯(35mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(3.17g，7.96mmol，1.5当量)，之后添加偶氮二甲酸二乙酯(1.38g，7.96mmol，1.5当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将其倾倒至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-162.3的合成。向(±)-162.2(0.8g，1.78mmol，1.0当量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.96g，14.24mmol，8.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-162.4的合成。在0℃下向(±)-162.3(0.5g，1.66mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.132g，3.32mmol，2.0当量)并搅拌20分钟，之后添加苄基溴(0.3mL，2.49mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其转移至冰中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-162.5的合成。化合物(±)-162.5由(±)-162.4遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-162.6的合成。化合物(±)-162.6由化合物(±)-162.5和148.8遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-162-a和I-162-b的合成。在0℃下向(±)-162.6(0.160g，0.269mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.6mL)并搅拌15分钟。将反应混合物转移至冰-水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到外消旋物。通过HPLC(CHIRALPAK IH(250mm×21mm，5μm)；洗脱液：(A)0.1％ DEA于正己烷中，(B)0.1％ DEA于2-丙醇:甲醇(30:70)中；流速＝18mL/min.)分离对映异构体，得到第一洗脱级分(I-162-a)和第二洗脱级分(I-162-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-162-a：MS(ES):m/z:505.5[M+H]

I-162-b：MS(ES):m/z:505.5[M+H]

实施例163：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷-甲酰胺和(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物(±)-163.1的合成。向氢化钠(2.2g，55.48mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的悬浮液中添加2-甲基丙烷-1,3-二醇(5.0g，55.48mmol，1.0当量)于THF(25mL)中的溶液并在70℃下搅拌1小时。向混合物中添加苄基溴(6.6mL，55.48mmol，1.0当量)并在70℃下搅拌2小时。使其冷却至室温并且倾倒至冰中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-163.2的合成。化合物(±)-163.2由化合物(±)-163.1遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物(±)-163.3的合成。化合物(±)-163.3由化合物(±)-163.2和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-163.4的合成。化合物(±)-163.4由上述(±)-163.3的混合物遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-163.5的合成。化合物(±)-163.5由化合物(±)-163.4和133.2遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-163-a和I-163-b的合成。在0℃下向(±)-163.5(0.110g，0.180mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.4mL)并搅拌5分钟。将反应混合物转移至冰与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-163-a：MS(ES):m/z:519.5[M+H]

I-163-b：MS(ES):m/z:519.5[M+H]

实施例164：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物164.1的合成。在室温下将浓硫酸(60mL，6体积)逐滴添加至过硫酸钾(54.31g，201.15mmol，2.8当量)中并搅拌15分钟。向混合物中分多份添加19.1(10g，71.84mmol，1.0当量)，维持温度为30℃-40℃。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其倾倒在碎冰上，搅拌并且用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物164.2的合成。化合物164.2由化合物164.2和37.3遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物164.3的合成。向164.2(0.200g，0.753mmol，1.0当量)于乙醇:水(2:1,5mL)中的溶液中添加铁粉(0.210g，3.765mmol，5当量)，之后添加氯化铵(0.203g，3.765mmol，5当量)。将反应混合物在50℃下加热30分钟。将其倾倒在冰-水上，过滤并且用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得164.3。MS(ES):m/z 236.3[M+H]

I-164的合成。化合物I-164由化合物164.3和133.2遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例165：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

化合物165.1的合成。在0℃下向14.3(2.0g，9.99mmol，1.0当量)和三乙胺(4.2mL，29.97mmol，3.0当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(4.67g，29.97mmol，3.0当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将其转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 321.3[M+H]+。

化合物165.2的合成。在0℃下向165.1(3.0g，9.36mmol，1.0当量)和三乙胺(12.5mL，84.24mmol，9.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中逐滴添加3-甲氧基氮杂环丁烷(1.06g，12.17mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物165.3的合成。将化合物165.3(1.1g，3.51mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.5g)于甲醇(10mL)中的混合物在氢气氛(1atm)下在室温下搅拌3小时。经由

化合物165.4的合成。化合物165.4由化合物165.3和96.3遵循化合物96.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物165.5的合成。化合物165.5由化合物165.4遵循化合物Int-4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物165.6的合成。化合物165.6由化合物165.5遵循化合物102.1的合成中所描述的程序来制备。通过在己烷中研磨纯化产物。MS(ES):m/z:387.4[M+H]

化合物165.7的合成。化合物165.7由化合物165.6遵循化合物102.2的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-165的合成。化合物I-165由化合物165.7和24.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例166：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

I-166的合成。化合物I-166由化合物165.7和20.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例167：(R)-N-(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-167的合成。化合物I-167由化合物155.3和157.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例168：(S)-N-(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-168的合成。化合物I-168由化合物155.3和149.8遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例169：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物(±)-169.2的合成。化合物(±)-169.2由化合物(±)-169.1遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物(±)-169.3的合成。将19.2(10g，46.02mmol，1.0当量)、(±)-169.2(18.31g，69.02mmol，1.5当量)和碳酸铯(37.50g，115.05mmol，2.5当量)于DMF(100mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-169.4的合成。在0℃下向(±)-169.3(3.3g，8.54mmol，1.0当量)于THF(35mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中)(51.2mL，51.24mmol，6.0当量)。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。使其冷却至0℃，并通过饱和硫酸钠水溶液小心地淬灭。经由

化合物169.5和169.6的合成。外消旋物由(±)-163.3遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物169.7的合成。在0℃下向133.1(1.8g，5.27mmol，1.0当量)于乙酸(18mL)中的溶液中添加氢溴酸水溶液(0.640g，7.9mmol，1.5当量)，之后添加溴(3.37g，21.08mmol，4.0当量)。将反应混合物搅拌10分钟。将其倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-169-a的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使169.7(0.070g，0.180mmol，1.0当量)、169.5(0.040g，0.180mmol，1.0当量)和磷酸三钾(0.076g，0.36mmol，2.0当量)于THF(2mL)中的混合物脱气。在氩气氛下添加甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(0.028g，0.036mmol，0.2当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到I-169-a。MS(ES):m/z:530.5[M+H]

I-169-b的合成。化合物I-169-b由化合物169.6和169.7遵循化合物I-169-a的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:530.5[M+H]

实施例170：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物170.1的合成。在0℃下向155.2(0.045g，0.147mmol，1.0当量)和吡啶(0.06mL，0.617mmol，4.2当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加环丙烷羰基氯(0.033mL，0.367mmol，2.5当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌15分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-170的合成。化合物I-170由化合物170.1和24.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:547.5[M+H]

实施例171：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-171的合成。化合物I-171由化合物170.1和20.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:547.5[M+H]

实施例172：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物172.2的合成。在-78℃下向172.1(25g，98.34mmol，1.0当量)于THF(250mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M于己烷中)(78.6mL，196.68mmol，2.0当量)并搅拌1小时。缓慢添加饱和氯化铵溶液以淬灭反应。使混合物升温至室温并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-172.4的合成。在密封管中将172.2(0.500g，2.13mmol，1.0当量)、172.3(2.03g，8.54mmol，4.0当量)、氟化锂(0.165g，6.39mmol，3.0当量)和乙腈(8mL)的混合物在160℃下搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-172.5的合成。在0℃下向(±)-172.4(6.1g，16.60mmol，1.0当量)于甲醇(60mL)中的溶液中分多份添加镁粉(2.78g，116.2mmol，7.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并通过过滤收集沉淀固体。将固体溶解于5N盐酸中并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和。接着用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-172.6的合成。在-10℃下向(±)-172.5(2.0g，9.38mmol，1.0当量)和吡啶(3.8mL，46.9mmol，5.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(3.9mL，23.45mmol，2.5当量)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟。将其转移至水中，使用饱和碳酸氢钠水溶液中和。接着用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-172.7的合成。将化合物(±)-172.6(1.82g，5.27mmol，1.0当量)、19.2(1.15g，5.27mmol，1.0当量)和碳酸铯(5.13g，15.81mmol，3.0当量)于DMF(20mL)中的混合物在120℃下搅拌5小时。将反应混合物转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-172.8的合成。将化合物(±)-172.7(1.0g，2.42mmol，1.0当量)和20％氢氧化钯(0.500g)于甲醇(20mL)中的混合物在氢气(1atm)下搅拌30分钟。经由

化合物(±)-172.9的合成。向(±)-172.8(0.364g，1.13mmol，1.0当量)于甲醇(7mL)中的溶液中添加甲醛溶液(37％于水中)(0.5mL，5.65mmol，5.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在0℃下向混合物中添加乙酸(0.169g，2.82mmol，2.5当量)，之后添加氰基硼氢化钠(0.350g，5.65mmol，5.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物172.10和172.11的合成。外消旋物由(±)-172.9遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-172-a的合成。化合物I-172-a由化合物172.10和155.3遵循化合物I-169-a的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:570.5[M+H]

I-172-b的合成。化合物I-172-b由化合物172.10和155.3遵循化合物I-169-a的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:570.5[M+H]

实施例173：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物173.2的合成。化合物173.2由化合物173.1遵循化合物28.5的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物173.3的合成。化合物173.3由化合物173.2和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物173.4的合成。在0℃下向173.3(4.1g，10.61mmol，1.0当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，之后添加饱和碳酸氢钠水溶液并且用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得173.4。MS(ES):m/z 287.4[M+H]

化合物173.5的合成。将173.4(1.0g，3.49mmol，1.0当量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.582g，4.19mmol，1.2当量)、碳酸钾(1.44g，10.47mmol，3.0当量)和碘化钾(0.028g，0.174mmol，0.05当量)于DMF(10mL)中的混合物在120℃下加热5小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物173.6的合成。化合物173.6由173.5遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-173的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使169.7(0.100g，0.257mmol，1.0当量)、173.6(0.082g，0.309mmol，1.2当量)和叔丁醇钠(0.049g，0.514mmol，2.0当量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物脱气。在氩气氛下添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.029g，0.0514mmol，0.2当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g，0.0257mmol，0.1当量)，再次脱气5分钟。在微波反应器中将反应混合物在150℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例174：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-174的合成。遵循化合物I-173的合成中所描述的程序制备化合物I-174。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例175：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2,2-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2,2-二甲基四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-175.2的合成。在0℃下向(±)-175.1(9.5g，93.06mmol，1.0当量)和咪唑(14.55g，214.03mmol，2.3当量)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加叔丁基二苯基氯硅烷(31.04g，111.67mmol，1.2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将其倾倒在冰-水上并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-175.3的合成。在-78℃下向(±)-175.2(28g，82.23mmol，1.0当量)于THF(560mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3.0M于乙醚中)(164mL，493.38mmol，6.0当量)并搅拌15分钟。使其升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物转移至饱和氯化铵中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-175.4的合成。在0℃下向(±)-175.3(22g，59.05mmol，1.0当量)于吡啶(220mL)中的溶液中分多份添加对甲苯磺酰氯(22.43g，118.1mmol，2.0当量)。在室温下搅拌2小时并且加热至回流持续2小时。使反应混合物冷却至室温并且倾倒至水中。用二氯甲烷萃取所述混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-175.5的合成。在0℃下向(±)-175.4(17g，47.95mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液中添加四-N-丁基氟化铵(1M于THF中)(96mL，95.9mmol，2.0当量)并且搅拌30分钟。将反应混合物搅拌6小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物175.6的合成。在0℃下向(±)-175.5(4.0g，34.44mmol，1.0当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加氯铬酸吡啶鎓(22.21，103.32mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，添加乙醚并通过经由

化合物175.7的合成。向175.6(3.9g，34.17mmol，1.0当量)于乙醇(40mL)中的溶液中添加肼甲酸叔丁酯(4.96g，37.58mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至回流持续12小时并且冷却至室温。在减压下除去溶剂。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-175.8的合成。向175.7(3.0g，13.14mmol，1.0当量)于乙酸(30mL)中的溶液中分多份添加氰基硼氢化钠(0.814g，13.14mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌，用1N氢氧化钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得(±)-175.8。

化合物(±)-175.9的合成。在0℃下向(±)-175.8(2.5g，10.86mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加盐酸(4M于二噁烷中，27mL，108.6mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩所述混合物，获得(±)-175.9。

化合物(±)-175.11的合成。向(±)-175.9(1.8g，10.80mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加5,5-二甲基-2,4-二氧代己酸乙酯(175.10，2.16g，10.80mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至回流持续12小时。使其在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-175.12的合成。在0℃下向(±)-175.11(1.8g，6.11mmol，1.0当量)于乙醇:水(8:2,20mL)中的溶液中添加粉状氢氧化钠(0.977g，24.44mmol，4.0当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并且利用1N HCl溶液将pH调整至2。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，将其与乙醚一起研磨，获得(±)-175.12。MS(ES):m/z 267.3[M+H]

化合物(±)-175.13的合成。向(±)-175.12(0.5g，1.88mmol，1.0当量)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.52mL，3.76mmol，2.0当量)，之后添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.775g，2.82mmol，1.5当量)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(±)-175.13。MS(ES):m/z 501.6[M+H]

化合物(±)-175.14的合成。向(±)-175.13(0.5g，0.998mmol，1.0当量)于乙醇:水(5:1，10mL)中的溶液中添加氢氧化钾(20％于水中，2.0mL)。在微波反应器中将反应混合物在160℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-175-a和I-175-b的合成。化合物(±)-I-175由化合物(±)-175.14和96.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过C-18硅胶上快速柱色谱(

I-175-a：MS(ES):m/z:519.4[M+H]

I-175-b：MS(ES):m/z:519.9[M+H]

实施例176：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物(±)-176.2的合成。在0℃下向氢化钠(2.88g，72.04mmol，1.5当量)于THF(25mL)中的悬浮液中添加2-羟基丙酸甲酯((±)-176.1，5.0g，48.03mmol，1.0当量)于THF(25mL)中的溶液并搅拌1小时。向反应混合物中添加苄基溴(6.85mL，57.63mmol，1.2当量)，并在室温下搅拌2小时。将其倾倒在碎冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-176.3的合成。在0℃下向(±)-176.2(3.0g，15.45mmol，1.0当量)于THF(30mL)中的溶液中添加氢化铝锂溶液(1M于THF中)(39mL，38.62mmol，2.5当量)并搅拌1小时。通过饱和硫酸钠水溶液淬灭反应。通过经由

化合物(±)-176.4的合成。在0℃下向(±)-176.3(2.5g，15.04mmol，1.0当量)和三乙胺(6.3mL，45.12mmol，3.0当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加MsCl(2.3mL，30.08mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、之后盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(±)-176.4。

化合物(±)-176.5的合成。化合物(±)-176.5由化合物(±)-176.4和19.2遵循化合物28.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物176.6和176.7的合成。外消旋物由(±)-176.5遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物176.8的合成。化合物176.8由化合物176.6和170.1遵循化合物I-169-a的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-176-a的合成。在0℃下向176.8(0.065g，0.104mmol，1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.1mL)并搅拌5分钟。将反应混合物转移至冰-饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到I-176-a。MS(ES):m/z:535.5[M+H]

化合物176.9的合成。化合物176.9由化合物176.7和170.1遵循化合物I-169-a的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-176-b的合成。化合物I-176-b由化合物176.9遵循化合物I-176-a的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:535.5[M+H]

(*绝对立体化学未测定。)

实施例177：(R)-N-(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-177的合成。化合物I-177由化合物126.7和170.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例178：(S)-N-(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((5-(全氟乙基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-178的合成。化合物I-178由化合物127.3和170.1遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例179：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

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化合物179.1的合成。向173.4(2.0g，6.98mmol，1.0当量)和1-氟-2-碘乙烷(1.82g，10.47mmol，1.5当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.89g，20.94mmol，3.0当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌5小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物179.2的合成。化合物179.2由179.1遵循化合物120.6的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-179的合成。化合物I-179由化合物179.2和169.7遵循化合物I-169-a的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例180：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-180的合成。遵循化合物I-179的合成中所描述的程序制备化合物I-180。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例181：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物181.1的合成。将14.5(0.433g，2.43mmol，1.0当量)、141.3(0.500g，2.43mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.838g，6.07mmol，2.5当量)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物181.2的合成。向181.1(0.590g，1.62mmol，1.0当量)于乙醇:水(2:1，10mL)中的溶液中添加铁粉(0.445g，8.1mmol，5当量)，之后添加氯化铵(0.445g，8.1mmol，5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将其倾倒在冰-水上，过滤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物181.3的合成。化合物181.3由化合物181.2遵循化合物148.8的合成中所描述的程序来制备。将产物与己烷一起研磨，得到181.3。MS(ES):m/z:376.7[M+H]

化合物181.4的合成。化合物181.4由化合物181.3遵循化合物148.9的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-184的合成。化合物I-184由化合物181.4和173.6遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例182：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-182的合成。化合物I-182由化合物181.4和174.6遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例183：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-183的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使170.1(0.070g，0.187mmol，1.0当量)、179.2(0.052g，0.205mmol，1.1当量)、磷酸三钾(0.119g，0.561mmol，3.0当量)和DMF(3mL)的混合物脱气。在氩气氛下添加甲磺酸[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(0.044g，0.0561mmol，0.3当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。MS(ES):m/z:592.5[M+H]

实施例184：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-184的合成。化合物I-184由化合物170.1和180.2遵循化合物I-183的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:592.7[M+H]

实施例185：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-185的合成。化合物I-185由化合物142.2和179.2遵循化合物I-183的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:570.4[M+H]

实施例186：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-186的合成。化合物I-186由化合物142.2和180.2遵循化合物I-183的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:570.5[M+H]

实施例187：(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物187.2的合成。在微波反应中将187.1(2.0g，12.80mmol，1.0当量)、酞酸酐(3.79g，25.60mmol，2.0当量)和三乙胺(5.4mL，38.4mmol，3.0当量)于甲苯(20mL)中的溶液在200℃下搅拌2小时。将反应混合物转移至水中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物187.3的合成。向187.2(2.1g，7.33mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(6.5g，36.6mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物转移至水中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物187.4的合成。在0℃下向187.3(1.9g，5.2mmol，1.0当量)于乙醇(20mL)中的溶液中添加肼(0.34mL，10.4mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物187.6的合成。向187.4(1.0g，4.25mmol，1.0当量)于1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加187.5(2.5g，12.76mmol，3.0当量)和碳酸钾(1.76g，12.76mmol，3.0当量)。通过氩气鼓泡穿过10分钟使反应混合物脱气。在氩气氛下添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.173g，0.212mmol，0.05当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在130℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，经由

化合物(±)-187.7的合成。将雷尼镍(Raney nickel)(0.2g)和化合物187.6(0.250g，1.11mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的混合物在氢气氛(1atm)下搅拌12小时。经由

化合物I-187-a和I-187-b的合成。化合物(±)-I-187由化合物(±)-187.7和96.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-187-a.MS(ES):m/z:508.4[M+H]

I-187-b.MS(ES):m/z:508.4[M+H]

实施例188：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-188的合成。化合物I-188由化合物155.3和132.2遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例189：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(4-氧杂螺[2.4]庚-7-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(4-氧杂螺[2.4]庚-7-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-189.1的合成。在15℃下向(±)-175.2(40g，117.48mmol，1.0当量)于THF(120mL)和乙醚(120mL)中的溶液中添加异丙氧基钛(16.69g，58.74mmol，0.5当量)，之后添加乙基溴化镁(3.0M于乙醚中)(117.5mL，352.4mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌1小时。将其转移至饱和氯化铵中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-189.2的合成。化合物(±)-189.2由化合物(±)-189.1遵循化合物(±)-175.4的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-189.3的合成。化合物(±)-189.3由化合物(±)-189.2遵循化合物(±)-175.5的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物189.4的合成。化合物189.4由化合物(±)-189.3遵循化合物175.6的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经纯化即用于下一步骤中。

化合物189.5的合成。化合物189.5由化合物189.4遵循化合物175.7的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-189.6的合成。化合物(±)-189.6由化合物189.5遵循化合物(±)-175.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经纯化即用于下一步骤中。

化合物(±)-189.7的合成。化合物(±)-189.7由化合物(±)-189.6遵循化合物(±)-175.9的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经纯化即用于下一步骤中。

化合物(±)-189.8的合成。化合物(±)-189.8由化合物(±)-189.7遵循化合物(±)-175.11的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-189.9的合成。化合物(±)-189.9由化合物(±)-189.8遵循化合物(±)-175.12的合成中所描述的程序来制备。将粗产物与乙醚一起研磨，获得(±)-189.9。MS(ES):m/z 265.3[M+H]

化合物(±)-189.10的合成。化合物(±)-189.10由化合物(±)-189.9遵循化合物(±)-175.13的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z 497.6[M+H]

化合物(±)-189.11的合成。化合物(±)-189.11由化合物(±)-189.10遵循化合物(±)-175.14的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-189-a和I-189-b的合成。化合物(±)-I-189由化合物(±)-189.11和148.9遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-189-a：MS(ES):m/z:517.5[M+H]

I-189-b：MS(ES):m/z:517.5[M+H]

实施例190：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(4-氧杂螺[2.4]庚-7-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(4-氧杂螺[2.4]庚-7-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-I-190的合成。化合物(±)-I-190由化合物(±)-189.11和155.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-190-a和I-190-b的合成。通过HPLC(柱CHIRALPAK IB-N(250mm×21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％二乙胺于正己烷中，(B)0.1％二乙胺于异丙醇:甲醇(50:50)中；流速＝20mL/min)分离(±)-I-190的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-190-a)和第二洗脱级分(I-190-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-190-a：MS(ES):m/z:547.5[M+H]

I-190-b：MS(ES):m/z:547.5[M+H]

实施例191：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物I-191的合成。化合物I-191由化合物170.1和61.4遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例192：N-(4-((7-氯-2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物192.1的合成。在0℃下向氢化钠(4.9g，122.7mmol，1.5当量)于THF(50mL)中的悬浮液中添加3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(14g，81.82mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液。搅拌30分钟，之后添加(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(16.39g，98.18mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将其倾倒在冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物192.2的合成。向192.1(9.5g，31.52mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中缓慢添加硼氢化锂(1M于THF中)(63mL，63.04mmol，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将其倾倒至冰-水混合物中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物192.3的合成。在0℃下向192.2(5.1g，18.66mmol，1.0当量)于DCM(50mL)中的溶液中添加三乙胺(7.8mL，55.98mmol，3.0当量)，之后添加甲磺酰氯(2.15mL，27.99mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其倾倒至冰-水混合物中，搅拌并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物192.4的合成。向192.3(3.0g，10.28mmol，1.0当量)于乙腈(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.54g，25.7mmol，2.5当量)，之后添加三甲基氰硅烷(2.54g，25.7mmol，2.5当量)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。将其倾倒至冰-水混合物中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物192.5的合成。在0℃下向192.4(1.9g，6.73mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(1.07g，26.92mmol，4.0当量)并搅拌20分钟。向混合物中添加碘甲烷(3.82g，26.92mmol，4.0当量)，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在碎冰上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物192.6的合成。在0℃下向192.5(1.2g，3.87mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倾倒在碎冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物192.7的合成。向192.6(0.6g，3.33mmol，1.0当量)和37.3(0.768g，4.0mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.2g，9.99mmol，3.0当量)，并在80℃-90℃下加热5小时。将混合物倾倒至冰-水混合物中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物192.8的合成。向192.7(0.180g，0.651mmol，1.0当量)于乙醇:水(2:1,10mL)中的溶液中添加铁粉(0.182g，3.255mmol，5.0当量)，之后添加氯化铵(0.175g，3.255mmol，5.0当量)。将反应混合物在30℃下加热1小时。将其倾倒至冰-水混合物中，过滤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得192.8。MS(ES):m/z 247.2[M+H]

化合物I-192的合成。化合物I-192由化合物192.8和142.2遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例193：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-193的合成。化合物I-193由化合物164.3和142.2遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例194：N-(4-((2-((5-(2-氰基丙-2-基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-194的合成。化合物I-194由化合物170.1和164.3遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC纯化产物。MS(ES):m/z:578.8[M]

实施例195：(R)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺和(S)-N-(4-((2-((5-(叔丁基)-4-(四氢呋喃-3-基)噻唑-2-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物(±)-I-195的合成。化合物(±)-I-195由化合物(±)-187.7和155.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-195-a和I-195-b的合成。通过HPLC(柱：CHIRALPAK IC(250mm×21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％ DEA于正己烷中，(B)0.1％ DEA于异丙醇:乙腈(70:30)中；流速＝20mL/min)分离(±)-I-195的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-195-a)和第二洗脱级分(I-195-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-195-a.MS(ES):m/z:538.1[M+H]

I-195-b.MS(ES):m/z:538.1[M+H]

实施例196：N-(4-((2-((5-(叔丁基)-1-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

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化合物I-196的合成。化合物I-196由化合物170.1和164.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例197：N-(4-((7-氯-2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物I-197的合成。化合物I-197由化合物181.4和61.4遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例198：(R)-N-(4-((2-((1-环丁基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和(S)-N-(4-((2-((1-环丁基-2-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物198.1的合成。在室温下向2-溴-4-硝基-1H-咪唑(1.0g，5.21mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中分多份添加氢化钠(0.208g，5.21mmol，1.0当量)并搅拌1小时，之后添加溴环丁烷(1.4g，10.42mmol，2.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌48小时。将其倾倒至冰-水混合物中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物198.2的合成。通过氩气流鼓泡穿过10分钟使198.1(2.5g，10.16mmol，1.0当量)、2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.91g，30.48mmol，3.0当量)、碳酸钾(7.01g，50.8mmol，5.0当量)、1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)的混合物脱气。在氩气氛下添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-DCM络合物(0.829g，1.016mmol，0.1当量)，并且再脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。使其冷却至室温并且经由

化合物(±)-198.3的合成。将198.2(0.500g，2.14mmol，1.0当量)、甲酸铵(0.539g，8.56mmol，4.0当量)、氢氧化钯(0.350g)于甲醇(10mL)和THF(6mL)中的混合物在氢压下在室温下搅拌16小时。经由

化合物(±)-I-198的合成。化合物(±)-I-198由化合物(±)-198.3和169.7遵循化合物I-136的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-198-a和I-198-b的合成。通过HPLC(柱CHIRALPAK IB-N(250mm×21mm，5μm)和移动相：(A)0.1％ DEA于正己烷中，(B)0.1％ DEA于异丙醇:乙腈(70:30)中；流速＝22mL/min)分离(±)-I-198的对映异构体，得到第一洗脱级分(I-198-a)和第二洗脱级分(I-198-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-198-a.MS(ES):m/z:515.3[M+H]

I-198-b.MS(ES):m/z:515.3[M+H]

实施例199：N-(4-((2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物199.1的合成。将147.5(0.170g，0.768mmol，1.0当量)、14.5(0.205g，1.15mmol，1.5当量)和碳酸钾(0.317g，2.304mmol，3.0当量)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，转移至冰-水中，并且用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物199.2的合成。将199.1(0.169g，0.445mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.100g)于乙酸乙酯(20mL)中的混合物在氢气(1atm)下在室温下搅拌2小时。经由

化合物199.3的合成。向199.2(0.090g，0.257mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加1,1'-硫代羰基二咪唑(0.228g，1.285mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使其冷却至室温并且转移至冰-水中。通过过滤收集沉淀固体并且与己烷一起研磨，获得199.3。MS(ES):m/z:392.4[M+H]

化合物199.4的合成。在0℃下向199.3(0.090g，0.229mmol，1.0当量)于乙酸(3.5mL)中的溶液中添加氢溴酸水溶液(0.027g，0.343mmol，1.5当量)，之后添加溴(0.145g，0.916mmol，4.0当量)。将反应混合物搅拌15分钟，并将其转移至饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-199的合成。化合物I-193由化合物199.4和61.4遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例200：N-(4-((2-((1-(3,3-双(羟基甲基)环丁基)-5-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

化合物200.1的合成。向164.2(0.4g，1.51mmol，1.0当量)于DMSO(4mL)和水(0.8mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾倒在碎冰-饱和碳酸氢钠溶液上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物200.2的合成。在0℃下向200.2(0.270g，0.952mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液中分多份添加氢化钠(0.190g，4.76mmol，5.0当量)并搅拌30分钟，之后添加苄基溴(0.813g，4.76mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其倾倒至冰-水混合物中，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物200.3的合成。向200.2(0.240g，0.517mmol，1.0当量)于乙醇:水(2:1,8mL)中的溶液中添加铁粉(0.144g，2.585mmol，5.0当量)，之后添加氯化铵(0.139g，2.585mmol，5.0当量)。将反应混合物在90℃下加热1小时。将其倾倒至冰-水混合物中，过滤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得200.3。MS(ES):m/z 434.5[M+H]

化合物200.4的合成。化合物I-200由化合物200.3和169.7遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-200的合成。在0℃下向200.4(0.075g，0.090mmol，1.0当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.2mL)并搅拌5分钟。将反应混合物倾倒在碎冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液上并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例201：N-(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

I-201的合成。化合物I-201由化合物170.1和54.3遵循化合物I-108的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例202：N-(4-((7-氯-2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-202的合成。化合物I-202由化合物142.2和61.4遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC进一步纯化产物。MS(ES):m/z:480.4[M]

实施例I-203：N-(4-((7-氯-2-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-203的合成。化合物I-203由化合物142.2和14.8遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过制备型HPLC进一步纯化产物。MS(ES):m/z:603.5[M]

实施例204：N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-(3-吗啉代丙基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物204.1的合成。将54.2(8.0g，38.44mmol，1.0当量)和10％碳载钯(3.0g)于甲醇(30mL)中的混合物在氢气(1atm)下在室温下搅拌2小时。经由

化合物204.2的合成。向204.1(6.5g，36.49mmol，1.0当量)于甲苯(25mL)中的溶液中添加乙酸酐(17mL，182.45mmol，5.0当量)，并将反应混合物加热至回流持续2小时。使其冷却至室温并在减压下浓缩。通过与乙醚一起研磨纯化残余物，得到204.2。MS(ES):m/z221.3[M+H]

化合物204.3的合成。在0℃下向3-吗啉代丙-1-醇(2.0g，13.77mmol，1.0当量)和三乙胺(4.79mL，34.42mmol，2.5当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.4mL，17.90mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将其转移至冰-水中，搅拌并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到204.3。MS(ES):m/z 224.2[M+H]

化合物204.4的合成。向204.2(2.0g，9.08mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.75g，27.24mmol，3.0当量)，之后添加204.3(2.43g，10.90mmol，1.2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将其转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物204.5的合成。将204.4(0.500g，1.44mmol，1.0当量)和碳酸钾(3.97g，28.8mmol，20当量)于甲醇(10mL)中的混合物加热至回流持续16小时。将反应混合物转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物204.6的合成。化合物204.6由204.5遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ES):m/z:348.3[M+H]

I-204的合成。在0℃下向141.4(0.070g，0.227mmol，1.0当量)和204.6(0.095g，0.272mmol，1.2当量)于THF(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中)(0.68mL，0.681mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其转移至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例I-205：N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物205.1的合成。向4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸(3.0g，14.62mmol，1.0当量)和吗啉(1.91g，21.93mmol，1.5当量)于DCM(60mL)中的溶液中添加1-羟基苯并三唑(2.96g，21.93mmol，1.5当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.18g，21.93mmol，1.5当量)、N,N-二异丙基乙胺(5.65g，43.86mmol，3.0当量)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在冰-水上，搅拌并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物205.2的合成。在0℃下向205.1(1g，3.65mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加硼烷-THF(1.04mL，10.95mmol，3.0当量)。将反应混合物加热至回流持续3小时。使其冷却至室温，并添加6N盐酸溶液(5mL)。再次加热至回流持续2小时，冷却至室温，倾倒至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物205.3的合成。化合物205.3由205.2遵循11.8的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

I-205的合成。化合物I-205由205.3和141.4遵循I-204的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例206：N-(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((1-(3-吗啉代丙基)-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物206.1的合成。向化合物141.1(1.0g，6.08mmol，1.0当量)中添加0.5M甲醇钠于甲醇中的溶液(30mL，15.2mmol，2.5当量)和碘化铜(0.231g，1.216mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下搅拌24小时。使其冷却至室温，在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物206.2的合成。在室温下将浓硫酸(6.6mL，6vol.)逐滴添加至过硫酸钾(3.7g，13.74mmol，2.0当量)中并搅拌15分钟。向此溶液中分多份添加206.1(1.1g，6.87mmol，1.0当量)，同时维持温度介于30℃-40℃之间。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将其转移至碎冰中，搅拌并用饱和碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物206.3的合成。在0℃下向206.2(0.165g，0.867mmol，1.0当量)于乙腈(1.5mL)中的溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40％,0.1mL，1.30mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌10-20分钟。将反应混合物倾倒在碎冰-水上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得206.3。MS(ES):m/z:201.9[M+H]

化合物206.4的合成。将206.3(0.112g，0.556mmol，1.0当量)、Int-1(0.101g，0.668mmol，1.2当量)和碳酸钾(0.230g，1.668mmol，3.0当量)于DMF(3mL)中的混合物在50℃-60℃下搅拌5-6小时。使反应混合物冷却至室温并且转移至冰-水中。通过过滤收集沉淀固体，用水冲洗并干燥，得到206.4。MS(ES):m/z 334.2[M+H]

化合物206.5的合成。向化合物206.5(0.140g，0.420mmol，1.0当量)于异丙醇:水(8:2,10mL)中的溶液中添加铁粉(0.141g，2.52mmol，6.0当量)，之后添加乙酸(0.151g，2.52mmol，6.0当量)。将反应混合物在100℃下加热3小时。经由

I-206的合成。化合物I-206由206.5和204.6遵循I-204的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例207：N-(4-((7-氰基-2-((5-环丙基-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-207的合成。通过氩气鼓泡穿过10分钟使I-202(0.190g，0.395mmol，1.0当量)、锌尘(0.005g，0.079mmol，0.2当量)和氰化锌(0.231g，1.975mmol，5.0当量)于二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物脱气。在氩气氛下添加1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(0.065g，0.118mmol，0.3当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.054g，0.059mmol，0.15当量)，并且再脱气5分钟。在微波反应器中将反应混合物在170℃下搅拌30分钟。使其冷却至室温，转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例208：N-(4-((7-氯-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-208的合成。在0℃下向141.4(0.500g，1.62mmol，1.0当量)和40.6(0.370g，1.79mmol，1.1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1M于THF中，3.24mL，3.24mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物转移至冰-水中，并且用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(5mL)中并添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.928g，4.86mmol，3.0当量)。将反应混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物转移至水中，并且用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例209：N-(4-((7-氯-2-((4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-209的合成。化合物I-209由I-208遵循I-207的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例210：N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-210的合成。化合物I-210由化合物142.2和54.3遵循化合物I-128的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例211：N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

I-211的合成。化合物I-211由I-210遵循I-207的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例212：(S)-N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺和(R-N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙酰胺

化合物(±)-212.1的合成。在-78℃下向δ-戊内酯(10.0g，99.88mmol，1.0当量)于DCM(300mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M于DCM中，120mL，119.85mmol，1.2当量)并搅拌2小时。通过添加甲醇(30mL)、之后添加饱和酒石酸钾钠溶液(100mL)淬灭反应。通过过滤除去沉淀固体并且用乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(±)-212.1。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物(±)-212.2的合成。将(±)-212.1(8.0g，78.33mmol，1.0当量)、丙二酸(9.78g，94mmol，1.2当量)、吡啶(13mL，161mmol，2.06当量)和哌啶(0.77mL，7.833mmol，0.1当量)的混合物在室温下搅拌16小时。将所述混合物在105℃下再搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，转移至盐酸水溶液(2N)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-212.3的合成。向(±)-212.2(1.6g，11.1mmol，1.0当量)和Int-1.3(2.44g，12.21mmol，1.1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(6.32g，16.65mmol，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向此反应混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(4.8mL，27.75mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其倾倒至冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-212.4的合成。将化合物(±)-212.3(0.565g，1.73mmol，1.0当量)和10％碳载钯(0.25g)于甲醇(15mL)中的混合物在氢气(1atm)下搅拌2小时。经由

化合物(±)-212.5的合成。将(±)-212.4(0.340g，1.44mmol，1.0当量)、141.3(0.295g，1.44mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.397g，2.88mmol，2.0当量)于DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将其转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-212.6的合成。向(±)-212.5(0.260g，0.616mmol，1.0当量)于乙醇:水(2:1,10mL)中的溶液中添加铁粉(0.172g，3.08mmol，5.0当量)，之后添加氯化铵(0.166g，3.08mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将其转移至冰-水中，过滤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物(±)-I-212的合成。化合物(±)-I-212由(±)-212.6和54.4遵循I-204的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物I-212a和I-212b的合成。通过HPLC(柱CHIRALCEL OX-H(250mm*21mm，5μm)；移动相：(A)0.1％ DEA于正己烷中(B)0.1％ DEA于异丙醇:乙腈(70:30)中；流速：20mL/min)分离外消旋物(±)-I-212，得到第一洗脱级分(I-212-a)和第二洗脱级分(I-212-b)。(*绝对立体化学未测定。)

I-212-a：MS(ES):m/z:592.2[M+H]

I-212-b：MS(ES):m/z:592.2[M+H]

实施例213：N-(4-((7-氯-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)-3-吗啉代丙酰胺

化合物213.1的合成。在0℃下向Int-1.3(5.0g，24.97mmol，1.0当量)和吡啶(6.0mL，74.91mmol，3.0当量)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加3-氯丙酰氯(9.5mL，99.88mmol，4.0当量)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将其转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到213.1。MS(ES):m/z 291.5[M+H]

化合物213.2的合成。将213.1(6.0g，20.64mmol，1.0当量)、吗啉(8.99g，103.18mmol，5.0当量)和碳酸钾(8.54g，61.92mmol，3.0当量)于DMF(60mL)中的混合物在100℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物213.3的合成。将213.2(1.2g，3.51mmol，1.0当量)和20％氢氧化钯(0.6g)于甲醇(15mL)中的混合物在氢气(1atm)下在室温下搅拌1小时。经由

化合物213.4的合成。将213.3(0.650g，2.59mmol，1.0当量)、141.3(0.531g，2.59mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.714g，5.18mmol，2.0当量)于DMF(7mL)中的混合物在100℃下搅拌1小时。将其转移至水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

化合物213.5的合成。向213.4(0.300g，0.686mmol，1.0当量)于乙醇:水(2:1,8mL)中的溶液中添加铁粉(0.192g，3.43mmol，5.0当量)，之后添加氯化铵(0.185g，3.43mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将其转移至冰-水中，过滤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(

I-213的合成。化合物I-213由213.5和54.4遵循I-204的合成中所描述的程序来制备。通过硅胶上快速柱色谱(

实施例215：N-(4-((7-甲氧基-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺

化合物I-215由206.5和54.4遵循I-204的合成中所描述的程序来制备。

实施例216：N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-氧代基-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺

由181.4和54.3根据I-197的合成中所描述的程序、之后根据I-207的合成中所描述的程序进行氰化来制备化合物I-216。

JAK2结合测定

JAK2(JH1结构域催化性，Y1007F、Y1008F)激酶在瞬时转染的HEK293细胞中表达为与NFkB的DNA结合结构域的N末端融合物，并且随后用DNA标记以用于qPCR检测。将链霉抗生物素蛋白包被的磁珠用生物素化小分子配体在室温下处理30分钟，以生成用于激酶测定的亲和树脂。将结合配体的珠粒用过量生物素封闭并且用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％ BSA、0.05％ Tween 20、1mmol/L DTT)洗涤，以除去未结合的配体并降低非特异性噬菌体结合。通过在1×结合缓冲液(1×PBS、0.05％ Tween 20、0.1％ BSA、1mmol/L DTT)中将激酶、结合配体的亲和珠粒和测试化合物组合来汇集结合反应。将测试化合物在100％DMSO中制备为111×储备液，并且直接稀释至测定孔中。所有反应均以0.02mL的最终体积在聚丙烯384孔板中实施。使测定板在室温下振荡孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1×PBS、0.05％ Tween 20)洗涤亲和珠粒。接着将珠粒重新悬浮于洗脱缓冲液(1×PBS、0.05％Tween 20、0.5μmol/L非生物素化的亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。

上述JAK2 JH1结构域结合测定的结果呈现于表2中。表示为“A”的化合物的K

表2.JAK2结合测定的结果

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JAK家族选择性测定

通过比较所提供的化合物在上述JAK2结合测定中的JAK2结合亲和力(K

SET2-pSTAT5细胞测定

此测定测量携带V617F突变的组成型活性原发性血小板减少症细胞中JAK2介导的pSTAT5信号传导的抑制。将细胞从烧瓶收获至细胞培养基中，并且对细胞数目进行计数。用培养基稀释细胞，并将100μL细胞悬浮液(50000个/孔)添加至96孔细胞培养板的每一孔中。将测试化合物溶液添加至测定板。将板用盖子覆盖，并且置于37℃5％CO

Caco2渗透性测定

Caco-2细胞的制备：分别向

储备溶液的制备：在DMSO中制备10mM测试化合物储备溶液。在DMSO中以10mM的浓度制备阳性对照储备溶液。在此测定中使用地高辛(Digoxin)和普萘洛尔(propranolol)作为对照化合物。

细胞单层完整性的评估：从储器和每一

测定程序：将Caco-2板从孵育箱中移除并且用预温热的HBSS(10mM HEPES,pH7.4)洗涤两次，并且接着在37℃下孵育30分钟。在DMSO中稀释对照化合物储备溶液以获得1mM溶液，并且接着用HBSS(10mM HEPES,pH 7.4)稀释以获得5μM工作溶液。在DMSO中稀释测试化合物储备溶液以获得1mM溶液，并且接着用HBSS(10mM HEPES和4％ BSA，pH 7.4)稀释以获得5μM工作溶液。孵育系统中DMSO的最终浓度为0.5％。为测定药物在顶端向基底外侧方向上的转运速率，将75μL的5μM测试化合物工作溶液添加至

细胞毒性测定

将HEK293T细胞从烧瓶收获至细胞培养基中，并且接着对细胞进行计数。将细胞用培养基稀释至所需密度，并将40μL细胞悬浮液添加至384孔细胞培养板的每一孔中。将板用盖子覆盖并在室温下以1,000RPM旋转1分钟，并且接着转移至37℃5％ CO

肝细胞稳定性测定

在DMSO中制备测试化合物和阳性对照的10mM储备溶液。通过将198μL 50％乙腈/50％水与2μL 10mM储备溶液合并使储备溶液稀释至100μM。在所述测定中使用维拉帕米(Verapamil)作为阳性对照。使冷冻保存的肝细胞小瓶于37℃水浴中轻轻摇晃解冻。将内容物倾倒至50mL解冻培养基锥形管中。使小瓶在室温下以100g离心10分钟。将解冻培养基吸出并且用无血清孵育培养基重新悬浮肝细胞，得到约1.5×106个细胞/mL。使用台盼蓝排除法(Trypan Blue exclusion)对细胞存活率和密度进行计数，并且接着用无血清孵育培养基将细胞稀释至0.5×106个活细胞/mL的工作细胞密度。将活细胞为0.5×106个/mL的一部分肝细胞煮沸5分钟，之后添加至板中作为阴性对照以消除酶活性，从而使得应观察到极少或没有底物转换。将198μL肝细胞等分试样分配至96孔未包被板的每一孔中。将板置于孵育箱中大约10分钟。将2μL 100μM测试化合物等分试样和2μL阳性对照添加至未包被96孔板的各别孔中以起始反应。测试化合物的最终浓度为1μM。以一式两份实施此测定。将板在孵育箱中孵育经设计的时间点。将25μL内容物转移并且与6体积(150μL)含有内部标准品(100nM阿普唑仑(alprazolam)、200nM拉贝洛尔(labetalol)、200nM咖啡因和200nM双氯芬酸)的冷乙腈混合，以在0、15、30、60、90和120分钟的时间点终止反应。使样品以3,220g离心25分钟，并且使用150μL上清液等分试样进行LC-MS/MS分析。

动力学溶解度测定

在DMSO中以10mM的浓度制备测试化合物的储备溶液，并在DMSO中以30mM的浓度制备对照化合物的储备溶液。在所述测定中使用双氯芬酸作为阳性对照。将30μL每一化合物的储备溶液置于其96孔架中，之后将970μL PBS(pH 4.0和pH 7.4)添加至无盖溶解度样品板的每一小瓶中。本研究以一式两份实施。向每一小瓶中添加一个搅拌棒，并且接着使用模制PTDE/SIL 96孔板盖密封小瓶。将溶解度样品板转移至Thermomixer comfort板振荡器并在室温下以1100rpm振荡孵育2小时。2小时孵育后，使用大磁铁将搅拌棒移除，并将来自溶解度样品板的所有样品转移至过滤板中。通过真空歧管过滤所有样品。用甲醇稀释过滤样品。通过LC-MS/MS分析样品，并且使用耦合有质谱峰鉴别和定量的LC针对DMSO中具有已知浓度的标准品进行定量。如下计算测试化合物的溶解度值，其中INJ VOL为注射体积，DF为稀释因子，并且STD为标准品：

血浆蛋白质结合测定

在DMSO中以200μM的浓度制备测试化合物和对照化合物的工作溶液，并且接着将工作溶液掺加至血浆中。化合物的最终浓度为1μM。DMSO的最终浓度为0.5％。在所述测定中使用酮康唑(Ketoconazole)作为阳性对照。使透析膜在超纯水中浸泡60分钟以使条带分离，接着在20％乙醇中浸泡20分钟，最后在透析缓冲液中浸泡20分钟。根据制造商的说明书组装透析设置。每一单元含有150μL血浆样品，并且用等体积的透析缓冲液(PBS)透析。以一式两份实施所述测定。将透析板密封，并在孵育箱中在37℃和5％ CO

尽管已经描述了本发明的众多实施方案，但显而易见，可对基本实施例加以改动以提供利用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，应了解，本发明的范围将由随附权利要求而非由以实例方式所代表的具体实施方案限定。