用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的苯并噻唑基双环1.1.1戊烷衍生物

技术领域

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且更具体地涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBV e抗原)抑制剂。特别地，本发明涉及具有抗病毒活性的苯并噻唑基双环[1.1.1]戊烷衍生物及其制造；含有其的药物组合物以及其作为药物的潜在用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全有效的疫苗已经问世二十余年；然而，WHO估计约有2.57亿人长期感染HBV。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使其宿主易患严重肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染位列世界范围内未满足的最大医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然不到10％。

病毒感染的控制需要有效的免疫监视。一旦识别出病毒感染，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出应答，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫应答。

许多观察表明，若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号传导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性来对抗最初的宿主细胞应答。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可能导致在CHB患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可能导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人.Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人.Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人,Gastroenterology,(2010),138,682-693)。此外，据报道，HBsAg可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人.JViral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人.ISRN Gasteroenterology,(2013),文章ID：935295)。

HBsAg是用于CHB中的预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，CHB患者中很少实现HBsAg消失和血清转化。HBsAg消失伴或不伴抗-HBsAg血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制HBVDNA有效，但无法有效降低HBsAg水平。即使在长期治疗的情況下，核苷(酸)类似物已证明HBsAg清除率也与自然观察到的清除率相当(Janssen等人.Lancet,(2005),365,123-129；Marcellin等人.N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人.Hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发能够有效降低HBsAg的新型治疗试剂(Wieland,S.F.和F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人.JVirol,(2011),85,987-995；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289)。

发明内容

本发明的目的为新颖式(I)化合物、其制造、基于根据本发明化合物的药物及其生产以及式(I)化合物作为HBV抑制剂以及用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和良好的PK概况。

本发明的一方面涉及式(I)化合物，

其中

R

L为C

A为含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；

R

或其药用盐。

本发明的另一个方面涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，以及根据该方法制造的式(I)化合物或其药用盐。

本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。

本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。

本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防HBV感染。

本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防HBV感染的用途。

本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于抑制HBsAg的用途。

本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于抑制HBeAg的用途。

本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途。

本发明的另一个方面涉及一种用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。

具体实施方式

定义

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。此外，阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

除非另外指示，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。

术语“手性”表示与镜像不重叠的能力，而术语“非手性”是指能够与其镜像重叠的实施例。手性分子具有光学活性，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。当化学结构中存在手性中心时，意指与该手性中心相关联的所有立体异构体都包括在本发明中。

术语“本发明的一种或多种化合物”是指式(I)化合物及其立体异构体、溶剂化物和盐(例如，药用盐)。

术语“取代基”表示替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。

如本文所用，术语“C

术语“C

术语“C

术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。

术语“卤代C

术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。杂芳基可进一步被卤素、C

术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)

术语“亚磺酰基”在单独或组合下是指基团-SO-。

术语“硫基”在单独或组合下是指基团-S-。

根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。

术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。

术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药用赋形剂的混合物或溶液。

HBV抑制剂

本发明涉及(i)，其是式(I)化合物，

其中

R

L为C

A为含有一至三个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基；

R

或其药用盐。

本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例为(iii)根据(ii)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例为(iv)根据(i)至(iii)中任一项的式(I)化合物或其药用盐，其中L为

本发明的进一步实施例为(v)根据(iv)的式(I)化合物或其药用盐，其中L为

本发明的进一步实施例为(vi)根据根据(i)至(v)中任一项的式(I)化合物或其药用盐，其中A为呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、二氢噻唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基或吡啶基。

本发明的进一步实施例为(vii)根据(vi)的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为呋喃基、噻二唑基、噁唑基或吡唑基。

本发明的进一步实施例为(viii)根据(vii)的式(I)化合物或其药用盐，其中

A为呋喃基、1,2,4-噻二唑基、噁唑基或吡唑基。

本发明的进一步实施例为(ix)根据根据(i)至(viii)中任一项的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例为(x)根据(ix)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

本发明的进一步实施例为(xi)根据根据(i)至(x)中任一项的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

L为

A为呋喃基、噻二唑基、噁唑基或吡唑基；并且

R

本发明的进一步实施例为(xii)根据(xi)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

L为

A为呋喃基、1,2,4-噻二唑基、噁唑基或吡唑基；并且

R

本发明的进一步实施例为(xiii)选自以下的化合物：

N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；

N-[3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(1-(甲磺酰基)环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(5-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-乙炔基-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(1-(甲磺酰基)环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；

5-[溴(甲磺酰基)甲基]-N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；

5-(2-氨基-1-甲磺酰基-2-氧代-乙基)-N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲磺酰基乙基)噁唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)噁唑-5-甲酰胺；

N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨磺酰基氨基)吡啶-4-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)噻唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(甲磺酰基甲基)异噻唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)异噻唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)异噻唑-3-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)异噻唑-3-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-1-(甲磺酰基甲基)吡唑-3-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-1-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(甲磺酰基甲基)三唑-4-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(甲硫基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(甲磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(环丙基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-((甲磺酰基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；

5-(溴(甲磺酰基)甲基)-N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(1-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(2-(甲磺酰基)丙烷-2-基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(1-(甲磺酰基)环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-((甲硫基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(2-(甲基亚磺酰基)丙烷-2-基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；

N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-异丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；

2-叔丁基磺酰基-N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]吡啶-4-甲酰胺；

N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲磺酰基乙基)吡啶-4-甲酰胺；

N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1R)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1S)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1R)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1S)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-1-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(甲磺酰基甲基)吡唑-1-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)吡唑-1-甲酰胺；

N-[3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)吡唑-1-甲酰胺；

N-[3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)吡唑-1-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(S-甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(二氯(甲磺酰基)甲基)呋喃-2-甲酰胺；

5-(氯(甲磺酰基)甲基)-N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；

N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；

N-[3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；

5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(6-吗啉代-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；

5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(5-吗啉代-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺；

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

5-(丁酰基氨磺酰基)-N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺；

或其药用盐。

药物组合物和施用

本发明还涉及式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度于适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。

以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这样的考虑因素的影响，并且是用以降低HBV患者的HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。

在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。

本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。

本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。

通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel'sPharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的加入剂，以提供美观的药品(即，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(即，药物)的制备。

合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如盐，诸如氯化钠)来制备气溶胶制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器来过滤溶液，以除去杂质和污染物。

因此，实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物。

在进一步的实施例中包括包含式(I)化合物或其药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。

另一实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。

以下实施例说明了本发明的典型组合物，但仅作为其代表。

组合物A

本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的片剂：

组合物B

本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的胶囊：

适应症和治疗方法

本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。

本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。

本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。

本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。

本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。

式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。

本发明特别涉及用于制备供治疗或预防HBV感染的药物的式(I)化合物的用途。

另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。

本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防HBV感染。

合成

本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R

方案1

其中LG为OH或C

式II化合物(其可以由6-溴-2-羟基苯并噻唑(CAS号：62266-82-4)合成)与式III化合物(其是由可商购的起始材料合成)在偶联剂(诸如HATU、T

方案2

其中R

式II化合物在碱(诸如TEA或DIPEA)的存在下，在合适的溶剂(诸如THF或DCM)中用三光气处理，然后与式IV化合物(其是由1H-吡唑-3-甲酸酯(CAS号：15366-34-4)合成)反应，以得到式I-2化合物。

方案3

其中R

在氧化物诸如m-CPBA或PhI(OAc)

方案4

其中R

式I-5化合物与吗啉在X-phos G3和碱(诸如Cs

方案5

其中X是卤素。

式I-7化合物与式CX

方案6

其中R

式I-10化合物与式VI化合物在碱(诸如TEA、DIPEA或K

实例

通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。

本文使用的缩写如下：

ACN 乙腈

AIBN 偶氮二异丁腈

BPO 过氧化二苯甲酰

CDCl

CD

DCM 二氯甲烷

DIEA N,N-二异丙基乙胺

DIPEA N-乙基二异丙胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMFDMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛

DMSO-d

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

EtOAc 乙酸乙酯

HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

HPLC 高效液相色谱法

h 小时

IC

LC-MS 液相色谱-质谱

m-CPBA 3-氯过苯甲酸

MeOH 甲醇

M 摩尔浓度

MHz 兆赫

min 分钟

mL 毫升

mmol 毫摩尔

MS(ESI) 质谱法(电喷雾电离)

NBS N-溴琥珀酰胺

obsd. 观察值

OMe 甲氧基

OEt 乙氧基

PIDA (二乙酰氧基碘)苯

PPA 多磷酸

Pd(dppf)Cl

Pd

PhI(OAc)

SEMCl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物

SFC 超临界流体色谱法

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMSCN 三甲基甲硅烷基氰化物

T

TsCl 4-甲苯磺酰氯

Xantphos 9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨

X-phos G3 甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)

δ 化学位移

一般实验条件

使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL

使用X Bridge

使用Acquity超高效LC-3100质量检测器或Acquity超高效LC-SQ检测器获得LC-MS光谱。标准LC-MS条件如下(运行时间3分钟)：

酸性条件：A：0.1％甲酸的H

碱性条件：A：0.05％ NH

中性条件：A：H

质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)

微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。

使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。

所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。

制备实例

通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。

中间体Int-1

3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：2-氨基-5-溴-苯硫醇的制备

向NaOH(0.45g，434mmol)在水(200mL)中的溶液中加入6-溴-2-苯并噻唑啉酮(20.0g，87mmol，CAS号：62266-82-4)。然后将反应物在100℃搅拌10h。将反应混合物用HCl(1M)水溶液酸化至pH＝3。将沉淀物过滤并用水洗涤，以得到粗产物2-氨基-5-溴-苯硫醇(15.0g)，其为黄色固体。

MS观察值(ESI

步骤2：3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-1)的制备

将2-氨基-5-溴-苯硫醇(1.0g，4.9mmol)和3-(叔丁氧基羰基氨基)双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸(1.23g，5.4mmol，CAS号：303752-38-7)在PPA(5mL)中的混合物在140℃搅拌30分钟。冷却至0℃后，将反应用氢氧化铵水溶液(4M)淬灭。将所得溶液用水(30mL)稀释并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层在真空中浓缩，以得到3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(1.45g)，其为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

MS观察值(ESI

中间体Int-2

3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺

类似于针对3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-1)的制备所述的程序，通过使用5-溴-2-苯并噻唑啉酮代替6-溴-2-苯并噻唑啉酮来制备标题化合物。

中间体Int-3

2-(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊烷基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：N-[1-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯的制备

向3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-双环[1.1.1]戊烷-2-胺(1.45g，4.68mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Boc

MS观察值(ESI

步骤2：N-[1-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯的制备

在氮气气氛下于25℃向[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲胺(1.0g，2.53mmol)、氰化锌(0.59g，5.06mmol)、锌粉(0.016g，0.25mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入Pd(PPh

MS观察值(ESI

步骤3：2-(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊烷基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(Int-3)的制备

向HCl在二噁烷(2mL，1M)中的溶液中加入N-[1-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(323mg，0.95mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。将所得溶液在真空中浓缩，以得到2-(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊烷基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(135mg)，其为浅黄色固体。

MS观察值(ESI

中间体Int-4

2-(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊烷基)-1,3-苯并噻唑-5-甲腈

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：N-[1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯的制备

向1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(Int-2)(1.0g，3.39mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Boc

MS观察值(ESI

步骤2：N-[1-(5-氨基甲酰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯的制备

在一氧化碳气氛下，向N-[1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.01mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氯化铵(65mg，1.21mmol)和Pd(dppf)Cl

MS观察值(ESI

步骤3：N-[3-(5-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯的制备

向N-[1-(5-氨基甲酰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.330mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入POCl

MS观察值(ESI

步骤4：2-(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊烷基)-1,3-苯并噻唑-5-甲腈(Int-4)的制备

将N-[1-(5-氰基碳酰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.260mmol)在HCl-二噁烷(3mL，7M)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，以得到2-(3-氨基-1-双环[1.1.1]戊烷基)-1,3-苯并噻唑-5-甲腈(300mg)，其为棕色固体。

MS观察值(ESI

中间体Int-5

3-(6-乙炔基-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：N-[1-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯的制备

在室温向[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]甲胺(300mg，0.761mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(86mg，0.990mmol)、三乙胺(331mg，3.27mmol)和Pd(dppf)Cl

MS观察值(ESI

步骤2：N-[1-(6-乙炔基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯的制备

在室温向N-[1-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.315mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(87mg，0.630mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30分钟。去除溶剂后，将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层在真空中浓缩，以得到N-[1-(6-乙炔基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(86mg)，其为浅黄色固体。

MS观察值(ESI

步骤3：1-(6-乙炔基-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(Int-5)的制备

将N-[1-(6-氰基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.294mmol)在HCl-EtOAc(4M，10mL)中的溶液在25℃搅拌30分钟。将所得溶液在真空中浓缩，以得到3-(6-乙炔基-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(43mg)，其为浅黄色固体。

MS观察值(ESI

中间体Int-6

3-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺

类似于针对3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-1)的制备所述的程序，通过使用2-氨基-5-氟-苯硫醇代替2-氨基-5-溴-苯硫醇来制备标题化合物。

MS观察值(ESI

中间体Int-7

3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺

类似于针对3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-1)的制备所述的程序，通过使用2-氨基-6-氯苯并噻唑代替2-氨基-5-溴-苯硫醇来制备标题化合物。

中间体Int-8

3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺

类似于针对3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-1)的制备所述的程序，通过使用2-氨基-4-氯-苯硫醇代替2-氨基-5-溴-苯硫醇来制备标题化合物。

中间体Int-9

5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备

在0℃向5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(500mg，2.15mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(155mg，6.46mmol，60％于油中)。在0℃搅拌30分钟后，加入1,2-二溴乙烷(0.19mL，2.15mmol)。将反应物在25℃搅拌8h并且然后用水(1mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(100mL)稀释，并用水(50×4mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

步骤2：5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-9)的制备

向5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸乙酯(100mg，0.390mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-10

[5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基]氧基锂

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯的制备

向1-甲磺酰基环丙烷甲酸(3.00g，18.3mmol，CAS号：1249197-58-7)、2-肼基-2-氧代-乙酸乙酯(2.41g，18.3mmol，CAS号：35196-48-6)在DCM(100mL)中的溶液中加入TEA(5.55g，54.8mmol)和T

MS观察值(ESI

步骤2：[5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基]氧基锂(Int-10)的制备

将5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(350mg，1.34mmol)和LiOH.H

中间体Int-11

[3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-羰基]氧基锂

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯的制备

向N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(11.0g，82.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入硫代草酰胺乙酯(10.0g，75.1mmol，CAS号：16982-21-1)。在25℃搅拌10分钟后，在真空中除去DCM。将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并在0℃缓慢加入吡啶(12.2mL，150.2mmol)和羟胺-O-磺酸(9.34g，82.6mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并再搅拌1h。将所得溶液在真空中浓缩以除去甲醇并将残余物溶解在EtOAc(100mL)中。将溶液用水(40mL×2)、盐水(40mL)洗涤并经Na

MS观察值(ESI

步骤2：3-(溴甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯的制备

在25℃向3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(10.0g，58.1mmol)在CCl

MS观察值(ESI

步骤3：3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯的制备

在25℃向3-(溴甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(7.69g，30.6mmol)在乙醇(120mL)中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(4.69g，45.9mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌16h。将所得溶液在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

步骤4：3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯的制备

在氮气气氛下于0℃向3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(500mg，2.00mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分几份加入氢化钠(120mg，4.99mmol，60％于油中)。在0℃搅拌30分钟后，逐滴加入1,2-二溴乙烷(563mg，3.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。将所得溶液用EtOAc(100mL)在0℃稀释并且然后用冰水(50mL)稀释。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na

MS观察值(ESI

步骤5：[3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-羰基]氧基锂(Int-11)的制备

向3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(298mg，1.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-12

5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

将5-溴-2-糠酸(7.45g，39.0mmol)、环丙基亚磺酰氧基钠(5.0g，39.0mmol，CAS号：910209-21-1)、2-吡咯烷甲酸(1.8g，15.6mmol)、K

MS观察值(ESI

中间体Int-13

5-(1-甲磺酰基丙基)呋喃-2-甲酸

类似于针对5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-9)的制备所述的程序，通过使用碘乙烷代替1,2-二溴乙烷来制备标题化合物。

中间体Int-14和Int-15

5-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸和5-(1-甲磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸

类似于针对5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-9)的制备所述的程序，通过使用碘甲烷代替1,2-二溴乙烷来制备标题化合物Int-14和Int-15。

中间体Int-16

5-[溴(甲磺酰基)甲基]呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-[溴(甲磺酰基)甲基]呋喃-2-甲酸乙酯的制备

向5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(20.0g，86.1mmol)和AIBN(1.41g，8.61mmol)在CHCl

MS观察值(ESI

步骤2：乙基5-[溴(甲磺酰基)甲基]呋喃-2-甲酸(Int-16)的制备

向5-[溴(甲磺酰基)甲基]呋喃-2-甲酸乙酯(3000mg，9.64mmol)在THF(30mL)和水(10mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-17

5-(2-氨基-1-甲磺酰基-2-氧代-乙基)呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-[氰基(羟基)甲基]呋喃-2-甲酸甲酯的制备

在0℃向5-甲酰基呋喃-2-甲酸甲酯(42mg，0.270mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入ZnI

MS观察值(ESI

步骤2：5-(2-氨基-1-氯-2-氧代-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备

在0℃向5-[氰基(羟基)甲基]呋喃-2-甲酸甲酯(182mg，1.0mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入SOCl

MS观察值(ESI

步骤3：5-(2-氨基-1-甲磺酰基-2-氧代-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备

向5-(2-氨基-1-氯-2-氧代-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(50mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(28.15mg，0.28mmol)和TEA(0.04mL，0.28mmol)。将反应物在25℃搅拌2h。将所得溶液用EtOAc(30mL)稀释，并用水(20mL×2)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

步骤4：5-(2-氨基-1-甲磺酰基-2-氧代-乙基)呋喃-2-甲酸(Int-17)的制备

向5-(2-氨基-1-甲磺酰基-2-氧代-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(80mg，0.31mmol)在THF(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-18

[2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-羰基]氧基锂

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯的制备

将2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(2.5g，16.1mmol)、NBS(4.3g，24.2mmol)和AIBN(1.06g，6.45mmol)在CCl

MS观察值(ESI

步骤2：2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯的制备

将2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(3.77g，16.1mmol)和甲烷亚磺酸钠(2.47g，24.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃搅拌2h。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱(用PE/EtOAc＝7/3洗脱)纯化，以得到2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(600mg)，其为白色固体。

MS观察值(ESI

步骤3：[2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-羰基]氧基锂(Int-18)的制备

将2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.21mmol)和LiOH·H

MS观察值(ESI

中间体Int-19和Int-20

2-(1-甲磺酰基乙基)噁唑-5-甲酸和2-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)噁唑-5-甲酸

类似于针对5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酸(Int-9)的制备所述的程序，通过使用碘甲烷代替1,2-二溴乙烷并用2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯代替5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯来制备标题化合物Int-19和Int-20。

中间体Int-21

2-(1-甲磺酰基乙基)-4,5-二氢噻唑-4-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：2-甲磺酰基丙腈的制备

向2-氯丙腈(1.0g，11.2mmol，CAS号：1617-17-0)在DMF(5ml)中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(1.3g，12.3mmol)。然后将反应物在微波下于120℃搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物2-甲磺酰基丙腈(0.36g)，其为棕色油状物。

步骤2：2-(1-甲磺酰基乙基)-4,5-二氢噻唑-4-甲酸(Int-21)的制备

向半胱氨酸盐酸盐(592mg，3.75mmol)和2-甲磺酰基丙腈(500mg，3.75mmol)在MeOH(5ml)中的混合物中加入DIPEA(1.97mg，11.3mmol)。然后将混合物在80℃搅拌18h。除去溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到2-(1-甲磺酰基乙基)-4，5-二氢噻唑-4-甲酸(463mg)，其为白色固体。

中间体Int-22

2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：2-(溴甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备

向2-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(1.0g，5.84mmol)在CCl

步骤2：2-(甲磺酰基甲基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备

向2-(溴甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.1g，8.4mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入TEA(1.4mL，10.1mmol)和甲烷亚磺酸钠(1.03g，10.1mmol)。将反应物在25℃搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(60mL)稀释并用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

步骤3：2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸乙酯的制备

向2-(甲磺酰基甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(200mg，0.80mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(85mg，2.13mmol，60％于油中)和1,2-二溴乙烷(0.09mL，1.02mmol)。将反应物在25℃搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(60mL)稀释并用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。将有机层经Na

步骤4：2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸(Int-22)的制备

向2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸乙酯(96mg，0.349mmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-23

2-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)噻唑-5-甲酸

类似于针对2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸(Int-22)的制备所述的程序，通过使用碘甲烷代替1,2-二溴乙烷来制备标题化合物。

中间体Int-24

3-(甲磺酰基甲基)异噻唑-5-甲酸

类似于针对[2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-羰基]氧基锂(Int-18)的制备所述的程序，通过使用3-甲基异噻唑-5-甲酸甲酯代替2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。

中间体Int-25

3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)异噻唑-5-甲酸

类似于针对2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸(Int-22)的制备所述的程序，通过使用3-甲基异噻唑-5-甲酸甲酯代替2-甲基噻唑-5-甲酸乙酯并用碘甲烷代替二溴乙烷来制备标题化合物。

中间体Int-26

5-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)吡啶-3-甲酸

类似于针对2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸(Int-22)的制备所述的程序，通过使用5-甲基异噻唑-3-甲酸甲酯代替2-甲基噻唑-5-甲酸乙酯并用碘甲烷代替1,2-二溴乙烷来制备标题化合物。

中间体Int-27

5-(1-甲磺酰基环丙基)异噻唑-3-甲酸

类似于针对2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸(Int-22)的制备所述的程序，通过使用5-甲基异噻唑-3-甲酸甲酯代替2-甲基噻唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。

中间体Int-28

3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

向3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸乙酯(62mg，0.25mmol，CAS号：2283137-86-8)在THF(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-29和Int-30

3-(1-甲磺酰基乙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸和3-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酸

类似于针对[3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噻二唑-5-羰基]氧基锂(Int-11)的制备所述的程序，通过使用碘甲烷代替1,2-二溴乙烷来制备标题化合物。

中间体Int-31

[1-(甲磺酰基甲基)吡唑-3-羰基]氧基锂

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：1-(甲基硫基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯的制备

在0℃向1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1100mg，8.72mmol，CAS号：15366-34-4)在DMF(15mL)中的溶液中加入氢化钠(251mg，10.5mmol，60％于油中)。在0℃搅拌30分钟后，加入氯甲基甲硫醚(1011mg，10.5mmol，CAS号：2373-51-5)。将反应混合物温热至室温并再搅拌2h。将反应物用饱和NH

MS观察值(ESI

步骤2：1-(甲磺酰基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯的制备

将1-(甲基硫基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(417mg，2.24mmol)和m-CPBA(1159mg，6.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃搅拌2h。将反应物用DCM(50mL)稀释并用盐水(50mL×3)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:219.1.

步骤3：[1-(甲磺酰基甲基)吡唑-3-羰基]氧基锂(Int-31)的制备

向1-(甲磺酰基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(30mg，0.140mmol)在THF(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-32

[1-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-3-羰基]氧基锂

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：1-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯的制备

在0℃向1-(甲磺酰基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.460mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(33mg，1.38mmol，60％于油中)，然后加入碘甲烷(0.05mL，0.850mmol)。将反应在N

步骤2：[1-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-3-羰基]氧基锂(Int-32)的制备

向1-(1-(甲磺酰基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.5mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-33

3-(甲磺酰基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸

类似于针对[2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-羰基]氧基锂(Int-18)的制备所述的程序，通过使用3-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯代替2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。

中间体Int-34

[2-(甲磺酰基甲基)三唑-4-羰基]氧基锂

类似于针对[1-(甲磺酰基甲基)吡唑-3-羰基]氧基锂(Int-31)的制备所述的程序，通过使用1H-三唑-4-甲酸甲酯代替1H-吡唑-5-甲酸甲酯来制备标题化合物。

中间体Int-35

5-甲基硫基呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯的制备

向5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(10g，48.8mmol，Eq:1)在DMSO(20ml)中的溶液中加入甲硫醇钠(6.84g，97.6mmol)，随后加入CuI(10.2g，53.7mmol)。然后将混合物加热至110℃持续2h。将反应物用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释并通过硅藻土过滤。将水层分离并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na

步骤2：5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-35)的制备

将5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，2.90mmol)和NaOH(929mg，23.2mmol)在MeOH(5ml)和水(2ml)中的混合物在室温搅拌3h。将溶液在真空中浓缩并将残余物重新溶解在水(3ml)中。将混合物用1N HCl酸化至pH＝3-4。将沉淀物通过过滤收集，并且用水洗涤。将滤饼真空干燥，以得到5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(232mg)，其为黄色固体。

MS观察值(ESI

中间体Int-36

5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-甲磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯的制备

将5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(150mg，0.87mmol)和m-CPBA(390mg，1.74mmol)在DCM(5ml)中的混合物在50℃搅拌5h。将反应混合物用饱和Na

步骤2：5-甲磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-36)的制备

向5-甲磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(215mg，1.05mmol)在EtOH(5ml)和H

中间体Int-37

[5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-(2-甲氧基乙基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备

向5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(300.0mg，1.9mmol，1eq)在DMF(3mL)中的混合物中加入K

MS观察值(ESI

步骤2：5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备

向5-(2-甲氧基乙基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(10.0mg，0.050mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入m-CPBA(16mg，0.090mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。将混合物用DCM(10mL×3)和水(10mL×2)稀释。有机层经Na

步骤3：[5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-37)的制备

向5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(150.0mg，0.60mmol)在MeOH(12mL)和H

MS观察值(ESI

中间体Int-38

5-(甲基硫基甲基)呋喃-2-甲酸

类似于针对5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-35)的制备所述的程序，通过使用5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸乙酯代替5-溴呋喃-2-甲酸甲酯来制备标题化合物。

中间体Int-39

5-(1-甲基-1-甲基亚磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备

在0℃向5-((甲硫基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(2g，9.99mmol)在DCM(20ml)

MS观察值(ESI

步骤2：5-(1-甲基-1-甲基亚磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸乙酯的制备

向5-(甲基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(200mg，0.93mmol)在THF(2ml)中的混合物中分批加入t-BuOK(259mg，2.31mmol)。在25℃搅拌30分钟后，加入碘甲烷(158mg，1.11mmol)。将反应物在25℃搅拌3h。将反应物过滤并用DCM(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝30/1洗脱)纯化，以得到5-(1-甲基-1-甲基亚磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸乙酯(90mg)，其为白色固体。

MS观察值(ESI

步骤3：5-(1-甲基-1-甲基亚磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸(Int-39)的制备

向5-(1-甲基-1-甲基亚磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸乙酯(80mg，0.327mmol)在MeOH(2ml)和水(0.5ml)中的混合物中加入氢氧化锂水合物(55mg，1.31mmol)。然后将反应物在25℃搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用1N HCl酸化至pH＝3-4。将所得混合物在真空中浓缩，以得到5-(1-甲基-1-甲基亚磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸(140mg)，其为黄色固体。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。

MS观察值(ESI

中间体Int-40

2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸

类似于针对5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-12)的制备所述的程序，通过使用2-溴异烟酸代替5-溴-2-糠酸来制备标题化合物。

中间体Int-41

2-异丙基磺酰基吡啶-4-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：2-异丙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯的制备

向2-溴异烟酸甲酯(2g，9.26mmol)在DMF(19mL)中的溶液中加入碳酸二钾(1.54g，11.1mmol)和2-丙硫醇(1.41g，18.5mmol)。将反应混合物在微波反应器中于100℃辐照16h。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(20mL)洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝10/1至5/1洗脱)纯化，以得到2-异丙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(1.8g)，其为浅黄色油状物。MS观察值(ESI

步骤2：2-异丙基硫基吡啶-4-甲酸的制备

向2-异丙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(1.6g，7.57mmol)在甲醇(32mL)和中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

步骤3：2-异丙基磺酰基吡啶-4-甲酸的制备

向2-异丙基硫基吡啶-4-甲酸(1.4g，7.1mmol)在DMF(10mL)和THF(50mL)中的溶液中加入2KHSO

中间体Int-42

2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸

类似于针对2-异丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-41)的制备所述的程序，通过使用2-甲基-2-丙硫醇代替2-丙硫醇来制备标题化合物。

中间体Int-43

2-(1-甲磺酰基乙基)吡啶-4-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：2-(氯甲基)吡啶-4-甲酸甲酯的制备

向2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(10.0g，59.8mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入氯化亚砜(8.68mL，119.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。将混合物在真空中浓缩，以得到2-(氯甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(11.1g)，其为浅黄色固体。

MS观察值(ESI

步骤2：2-(甲磺酰基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯的制备

向甲基亚磺酰氧基钠(9.2g，89.7mmol)在DMF(250mL)中的溶液中加入2-(氯甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(11.1g，59.8mmol)和TEA(16.7ml，119.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物浓缩至干燥并将残余物用EtOAc(80mL)稀释。加入1N HCl以调节pH＝2-3。将分离的有机相用盐水(80mL)洗涤，经无水Na

MS观察值(ESI

步骤3：2-(1-甲磺酰基乙基)吡啶-4-甲酸甲酯的制备

向2-(甲磺酰基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(4.7g，20.5mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入氢化钠(820mg，20.5mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(2.55mL，41mmol)并在25℃搅拌2h。将反应混合物用MeOH(15mL)淬灭，浓缩并通过硅胶柱(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)纯化，以得到产物2-(1-甲磺酰基乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(2.18g)，其为浅黄色固体。

MS观察值(ESI

步骤4：2-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-5-甲酸(Int-43)的制备

向2-(1-甲磺酰基乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(760mg，3.12mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入LiOH.H

MS观察值(ESI

中间体Int-44

2-(1-甲基-1-甲磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酸

类似于针对2-异丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-43)的制备所述的程序，通过将步骤3的反应时间从2h延长至16h来制备标题化合物。

中间体Int-45

3-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯的制备

在0℃向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(20.0g，159mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入氢化钠(4.57g，190mmol，60％于油中)。在0℃搅拌30分钟后，在0℃分批加入SEMCl(31.7g，190mmol)。然后将反应混合物在0℃再搅拌2h。将反应用水(10mL)淬灭。将所得溶液用EtOAc(500mL)稀释，用水(800mL×2)和盐水(1000mL)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

步骤2：[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]甲醇的制备

在0℃向1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(3.0g，11.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入LiAlH

MS观察值(ESI

步骤3：2-[[3-(氯甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷的制备

向[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]甲醇(1.7g，7.44mmol)在DCM(20mL)中的溶液中缓慢加入SOCl

MS观察值(ESI

步骤4：三甲基-[2-[[3-(甲磺酰基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷的制备

将2-[[3-(氯甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.85g，7.5mmol)、甲烷亚磺酸钠(1.15g，11.2mmol)和TEA(3.1mL，22.5mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃搅拌2h。过滤后，将滤液通过反向快速柱(用ACN/H

MS观察值(ESI

步骤5：三甲基-[2-[[3-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷的制备

向三甲基-[2-[[3-(甲磺酰基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(150mg，0.52mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(25mg，0.62mmol)。在25℃搅拌1h后，加入碘甲烷(88mg，0.62mmol)。将反应混合物再搅拌3h。将所得溶液通过反向快速柱(用乙腈/H

MS观察值(ESI

步骤6：3-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑的制备

将三甲基-[2-[[3-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(150mg，0.49mmol)和TFA(1.0mL，13.5mmol)在DCM(3mL)中的混合物在25℃搅拌2h。过滤后，将滤液在真空中浓缩，以得到3-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑(85mg)(Int-45)，其为浅红色油状物。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。MS观察值(ESI

中间体Int-46

3-(甲磺酰基甲基)-1H-吡唑

根据以下方案制备标题化合物：

将三甲基-[2-[[3-(甲磺酰基甲基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(150mg，0.52mmol)和TFA(1.0mL，13.5mmol)在DCM(3mL)中的混合物在25℃搅拌2h。过滤后，将滤液在真空中浓缩，以得到3-(甲磺酰基甲基)-1H-吡唑(80mg)(Int-46)，其为浅红色油状物。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。MS观察值(ESI

中间体Int-47

3-(甲磺酰基甲基)-1H-吡唑

类似于针对2-异丙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-45)的制备所述的程序，通过将氢化钠和碘甲烷的当量从1.2增加至5来制备标题化合物。

中间体Int-48

3-(1-甲磺酰基环丙基)-1H-吡唑

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：1-(1-甲磺酰基环丙基)乙酮的制备

向甲磺酰基丙酮(10.0g，73.4mmol，CAS号：5000-46-4)和K

MS观察值(ESI

步骤2：(E)-3-(二甲基氨基)-1-(1-甲磺酰基环丙基)丙-2-烯-1-酮的制备

向1-(1-甲磺酰基环丙基)乙酮(5.0g，30.8mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液加入DMF-DMA(12.3mL，92.5mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌4h。将所得溶液在真空中浓缩，以得到(E)-3-(二甲基氨基)-1-(1-甲磺酰基环丙基)丙-2-烯-1-酮(7.5g)，其为黄色液体。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。

MS观察值(ESI

步骤3：3-(1-甲磺酰基环丙基)-1H-吡唑的制备

在氮气气氛下向(E)-3-(二甲基氨基)-1-(1-甲磺酰基环丙基)丙-2-烯-1-酮(3.29g，12.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入N

MS观察值(ESI

中间体Int-49

5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：环丙硫醇的制备

在0℃向环丙基溴化镁(10mL，5mmol)在THF的溶液中加入硫磺(160mg，0.63mmol)。然后将溶液在50℃在搅拌下加热3h。在冰浴中冷却后，加入在THF中的氢化铝锂(5mL，5mmol)。将所得混合物在65℃搅拌0.5h，并在0℃用H

步骤2：5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯的制备

向5-溴-2-糠酸甲酯(410mg，2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(183mg，0.2mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(116mg，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.74mL，10mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物加入上述含有环丙硫醇的溶液。在110℃搅拌6h后，将混合物通过短硅胶柱过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱(用PE/EtOAc＝99/1洗脱)纯化，以得到5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(120mg)，其为无色油状物。

MS观察值(ESI

步骤3：5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸的制备

向5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(50mg，0.25mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH的水溶液(1.9mL，2M)。在25℃搅拌2h后，将混合物用HCl(1M)酸化至pH＝5，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na

MS观察值(ESI

中间体Int-50

5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备

向5-溴-2-糠酸甲酯(2g，9.76mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加硫氢化钠(5.5g，97.6mmol)和(溴甲基)环丙烷(3.3mL，34.1mmol)。在120℃搅拌12h后，将反应混合物用H

MS观察值(ESI

步骤2：5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸的制备

向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(308mg，1.45mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH的水溶液(2.2mL，2M)。在20℃搅拌1h后，将混合物用HCl(2.5mL，2M)酸化。蒸发溶剂并用EtOAc(20mL)和水(20mL)分离残余物。将有机层经Na

MS观察值(ESI

中间体Int-51

5-(甲磺酰基甲基)噻唑-2-甲酸甲酯

类似于针对[2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-羰基]氧基锂(Int-18)的制备所述的程序，通过使用5-甲基噻唑-2-甲酸酯代替2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。

中间体Int-52

5-(甲磺酰基甲基)噁唑-2-甲酸乙酯

类似于针对[2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-羰基]氧基锂(Int-18)的制备所述的程序，通过使用5-甲基噁唑-2-甲酸乙酯代替2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。

中间体Int-53

3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：1-甲磺酰基环丙烷甲腈的制备

向2-(甲磺酰基)乙腈(5.0g，42.0mmol，CAS号：2274-42-2)在DMF(50mL)中的混合物中加入K

MS观察值(ESI

步骤2：N-羟基-1-甲磺酰基-环丙烷甲脒的制备

将1-(甲磺酰基)环丙烷-1-甲腈(500mg，3.45mmol)、盐酸羟胺(476mg，6.9mmol)和K

MS观察值(ESI

步骤3：3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯的制备

向N-羟基-1-甲磺酰基-环丙烷甲脒(250mg，1.4mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入Et

中间体Int-54

5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：2-(羟基氨基)-2-亚胺基-乙酸甲酯的制备

将氰基甲酸甲酯(8.0g，94.1mmol)、碳酸钠(19.94g，188.1mmol)和NH

MS观察值(ESI

步骤2：[(2-甲氧基-2-氧代-乙亚胺基)氨基]1-甲磺酰基环丙烷甲酸酯的制备

向1-甲磺酰基环丙烷甲酸(4.17g，25.4mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入三乙胺(10.6mL，76.21mmol)、HATU(10.6g，27.94mmol)和2-(羟基氨基)-2-亚胺基-乙酸甲酯(3.0g，25.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将所得溶液用H

MS观察值(ESI

步骤3：5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯的制备

将[(2-甲氧基-2-氧代-乙亚胺基)氨基]1-甲磺酰基环丙烷甲酸酯(700mg，2.65mmol)在DMF(10mL)中的溶液加热至100℃并搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(200mg)(Int-54)，其为白色固体。

MS观察值(ESI

中间体Int-55

5-(1-甲磺酰基乙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：4-溴-5-(溴甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备

向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4000mg，28.54mmol，CAS号：25016-17-5)在CCl

步骤2：4-溴-5-(甲磺酰基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备

向4-溴-5-(溴甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2000mg，6.71mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(822mg，8.06mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。真空除去乙醇后，将所得混合物用EtOAc(400mL)稀释并用水(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

步骤3：4-溴-5-(甲磺酰基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯的制备

在N

MS观察值(ESI

步骤4：5-(甲磺酰基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯的制备

向4-溴-5-(甲磺酰基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(1700mg，3.98mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入Pd/C(170mg，10％w/w)。将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌2h。通过硅藻土垫过滤后，将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝19/1洗脱)纯化，以得到5-(甲磺酰基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(830mg)，其为黄色固体。

MS观察值(ESI

步骤5：5-(1-甲磺酰基乙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯的制备

在氮气气氛下于0℃向5-(甲磺酰基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(28.7mg，0.720mmol，60％于油中)。在0℃搅拌30分钟后，加入CH

MS观察值(ESI

步骤6：5-(1-甲磺酰基乙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸的制备

向5-(1-甲磺酰基-乙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯(93mg，0.250mmol)在THF(2mL)和水(1mL)的混合溶液的溶液中加入氢氧化锂(16mg，0.370mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将所得溶液用水(20mL)稀释，用HCl(2M)调节至pH＝6并用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层经Na

实例1

N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

向3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-1，在表1中作为“胺”)(100mg，0.340mmol)、5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(69mg，0.340mmol在表1中作为“酸”)在DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(154mg，0.410mmol)和TEA(102mg，1.02mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将所得溶液用EtOAc(60mL)稀释并用水(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

类似于针对实例1的制备所述的程序，通过用“胺”代替3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-1)并用“酸”代替5-(甲磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-9)来制备以下实例2至实例53。“胺”和“酸”是表1中指示的试剂。

表1：化合物合成与表征

实例56-a和56-b

两种对映异构体(实例56-a和实例56-b)是通过SFC[仪器：MGⅡ制备型SFC(SFC-1)；色谱柱：ChiralPak OD,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A为CO2，并且B为乙醇；梯度：B50％；流速：50mL/min；背压：100巴；柱温：38℃；波长：254nm]手性分离N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺(实例17)获得的，实例56-a比实例56-b洗脱得更快。

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1R)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺和N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1S)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺(实例56-a和实例56-b)

实例56-a：白色固体。MS观察值(ESI

实例56-b：白色固体。MS观察值(ESI

实例57-a和57-b

两种对映异构体(实例57-a和实例57-b)是通过SFC[仪器：SFC-80；色谱柱：ChiralPak OD,250×20mm I.D.,5μm；流动相：A为CO2，并且B IPA；梯度：B 40％；流速：50mL/min；背压：100巴；柱温：40℃；波长：254nm]手性分离N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺(实例46)获得的。实例57-a比实例57-b洗脱得更快。

N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1R)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺和N-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-[(1S)-1-甲磺酰基乙基]呋喃-2-甲酰胺(实例57-a和57-b)

实例57-a：白色固体。MS观察值(ESI

实例57-b：白色固体。MS观察值(ESI

实例58

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-1-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

在0℃向三光气(105mg，0.35mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(89.0mg，0.350mmol)(Int-7，在表2中作为“胺-1”)和TEA(0.3mL，2.13mmol)。在0℃搅拌1h后，加入3-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑(Int-45，作为表2中的“胺-2”)(62mg，0.35mmol)。将反应混合物温热至25℃并再搅拌1h。将所得溶液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um流动相：ACN--H2O(0.1％ FA)梯度：50％-60％)，以得到N-[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-1-甲酰胺(5.4mg)，其为白色固体。

MS观察值(ESI

类似于针对实例58的制备所述的程序，通过用“胺-1”代替1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(Int-7)并用“胺-2”代替3-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑(Int-45)来制备以下实例59至实例63。“胺-1”和“胺-2”是表2中指示的试剂

表2：化合物合成与表征

实例64

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(S-甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(甲硫基)呋喃-2-甲酰胺的制备

向3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(100mg，399μmol，Int-8)和5-(甲硫基)呋喃-2-甲酸(69mg，439μmol，Int-35)在DCM(4ml)中的混合物中加入EDCI(115mg，598μmol)和DMAP(73mg，598μmol)。然后将反应物在25℃搅拌18h。将反应溶液通过硅胶柱(用DCM/MeOH＝60/1洗脱)纯化，以得到N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(甲硫基)呋喃-2-甲酰胺(130mg)，其为白色固体。

MS观察值(ESI

步骤2：[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]甲醇的制备

向N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(甲硫基)呋喃-2-甲酰胺(100mg，256μmol)、PIDA(173mg，537μmol)和NH

MS观察值(ESI

实例65

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺

类似于针对实例64的制备所述的程序，通过使用3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-7)代替3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-8)并用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-49)代替5-(甲硫基)呋喃-2-甲酸(Int-35)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例65，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例66

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺

类似于针对实例64的制备所述的程序，通过使用3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-7)代替3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-8)并用5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-45)代替5-(甲硫基)呋喃-2-甲酸(Int-35)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例66，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例67

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

在0℃向2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.21mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(13mg，0.54mmol，60％于油中)。在0℃搅拌0.5h后，加入1,2-二溴乙烷(60mg，0.32mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h。向搅拌的溶液中加入HATU(36.18mg，0.100mmol)、DIEA(33.54mg，0.260mmol)和1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(22mg，0.090mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将所得混合物通过制备型HPLC纯化，以得到N-[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-5-甲酰胺(2.8mg)(实例67)，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例68

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)噻唑-2-甲酰胺

类似于针对实例67的制备所述的程序，通过使用5-(甲磺酰基甲基)噻唑-2-甲酸甲酯(Int-51)代替2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例68，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例69

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)噁唑-2-甲酰胺

类似于针对实例67的制备所述的程序，通过使用5-(甲磺酰基甲基)噁唑-2-甲酸乙酯(Int-52)代替2-(甲磺酰基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例69，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例70

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲磺酰基)呋喃-2-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺的制备

向1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(414mg，1.65mmol)和5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(654mg，3.3mmol，Int-50)在DCM(30mL)中的溶液中加入三乙胺(1.38mL，9.9mmol)和T

MS观察值(ESI

步骤2：N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲磺酰基)呋喃-2-甲酰胺的制备

向N-[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺(150mg，0.35mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入m-CPBA(132mg，0.77mmol)。将反应物在25℃搅拌6h。浓缩后，将残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm 5um流动相：ACN--H

MS观察值(ESI

实例71

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺

类似于针对实例70的制备所述的程序，通过将m-CPBA的当量从2减少至1.1来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例71，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例72

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺

类似于针对实例71的制备所述的程序，通过使用5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-35)代替5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-50)来制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，以得到实例72，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例73

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺

类似于针对实例71的制备所述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-49)代替5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-50)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例73，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例74和75

N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(二氯(甲磺酰基)甲基)呋喃-2-甲酰胺

5-(氯(甲磺酰基)甲基)-N-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)呋喃-2-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

在0℃向CCl

实例74：MS观察值(ESI

实例75：MS观察值(ESI

实例76

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

在N

MS观察值(ESI

实例77

N-[3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

类似于针对实例76的制备所述的程序，通过使用3-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺

(Int-1)代替1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(Int-7)并用5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(Int-54)代替3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(Int-53)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例77，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例78

N-[3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

类似于针对实例76的制备所述的程序，通过使用3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(Int-2)代替1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(Int-7)并用5-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(Int-54)代替3-(1-甲磺酰基环丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(Int-53)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例78，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例79

5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(6-吗啉代-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

将N-[1-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(50mg，0.10mmol，实例2)、吗啉(13mg，0.15mmol)、XPhos G

MS观察值(ESI

实例80

5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-(5-吗啉代-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺

类似于针对实例79的制备所述的程序，通过使用N-(3-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(1-(甲磺酰基)环丙基)呋喃-2-甲酰胺(实例6)代替N-[1-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(实例2)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例80，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例81

N-[3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺的制备

在氮气气氛下向N-[1-(6-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(500mg，0.99mmol，实例2)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入双(频哪醇)二硼(299mg，1.18mmol)、乙酸钾(193mg，1.97mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(72mg，0.10mmol)。将反应混合物在氮气气氛下于90℃搅拌18h。冷却至室温后，将所得混合物用EtOAc(60mL)稀释并用水(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

步骤2：N-[3-(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺的制备

将5-(1-甲磺酰基环丙基)-N-[3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺(307mg，0.55mmol)和过氧化氢(0.06mL，0.66mmol)在THF(10ml)中的混合物在25℃搅拌18h。将反应溶液用EtOAc(50mL)稀释。将所得溶液用饱和Na

MS观察值(ESI

步骤3：N-[3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺的制备

向N-[3-(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基环丙基)呋喃-2-甲酰胺(100mg，0.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(62mg，0.45mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(31mL，0.22mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h。冷却至室温后，将所得溶液用EtOAc(100mL×3)稀释并用水(100mL×2)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经Na

MS观察值(ESI

实例82

N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-3-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酰胺的制备

向5-(1-甲磺酰基乙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸(50mg，0.140mmol，Int-55)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(20mg，0.160mmol)。在25℃搅拌30分钟后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中并缓慢加入1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(35.98mg，0.140mmol，Int-7)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。将所得溶液在真空中浓缩，以得到N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酰胺(50mg)，其为灰色固体。

MS观察值(ESI

步骤2：N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备

在25℃向N-[1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-双环[1.1.1]戊烷基]-2-(3,3-二甲基丁氧基甲基)-5-(1-甲磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.090mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL，26.93mmol)。将反应在室温搅拌2h，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-(1-甲磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(2.4mg)(实例82)，其为白色固体。

MS观察值(ESI

实例83

5-(丁酰基氨磺酰基)-N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺

根据以下方案制备标题化合物：

步骤1：N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺的制备

向1-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)双环[1.1.1]戊烷-3-胺(656mg，2.62mmol，Int-7)和5-氨磺酰基呋喃-2-甲酸(500mg，2.62mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入HATU(995mg，2.62mmol)和TEA(265mg，2.62mmol)。将反应物在25℃搅拌2h。将反应混合物用DCM(40mL)稀释并用水(20mL×3)洗涤。将有机相经Na

MS观察值(ESI

步骤2：5-(丁酰基氨磺酰基)-N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]呋喃-2-甲酰胺的制备

向丁酰氯(0.06mL，0.54mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TEA(0.15mL，1.09mmol)和N-[3-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-双环[1.1.1]戊烷基]-5-氨磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(100mg，0.54mmol)。将反应物在25℃搅拌2h。将所得溶液用DCM(20mL)稀释并用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相经Na

MS观察值(ESI

生物学实例

实例 84

PHH 自然感染测定

关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGROHT培养基，目录号S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5分钟，弃去上清液并用25mL PHH铺板培养基(Sigma，InVitroGRO CP培养基，目录号S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以重新悬浮所有细胞，然后使用适当的液体处理设备(例如Integra VIAFLO384或Agilent Bravo)将50μl细胞转移到384孔I型胶原涂层板每个孔中。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，去除平板培养基并补充含有HBV病毒的PHH培养基。PHH培养基由含有10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100 mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM)/F12(体积比1:1)制备。将含有4％ PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基以每个细胞200个基因组当量(GE)的HBV病毒添加到PHH培养基中进行感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基采用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液用于病毒标志物(包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性)测量。使用AlphaLISA法用HBsAg和HBeAg的特异性抗体对它们进行检测。对于HBVDNA检测，按照制造商的方案使用HBVDNA荧光定量诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用Cell Counting Kit-8(CCK8，DojindoMolecular Technologies,Inc.)确定细胞毒性。

如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。上述测定中对这些实例进行了测试，发现IC

表3：本发明化合物的活性数据