2,4,6-三氟-N-6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基-苯甲酰胺半琥珀酸盐的味道掩蔽组合物和包含该组合物的口服崩解片剂

本发明的实施方案涉及药物组合物化学领域，并提供了用于2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐(一种5-HT

在2019年10月，US FDA批准了使用

作为片剂的目前可用的半琥珀酸拉米地坦固体剂型对于治疗目的是可接受的。然而，这种固体剂型和拉米地坦的强烈苦味对不能或不愿意服用这种化合物的当前固体剂型的患者造成严重的依从性问题。对于幼儿和经历恶心的偏头痛患者，该固体剂型通常难以吞咽。尽管有许多方法来抑制药物的某些不期望的味道，由于不同药物的独特性质，没有能够解决这个问题的通用制剂。目前，还没有报道开发用于拉米地坦的味道掩蔽的口服崩解片剂(ODT)。

本专利申请中公开的味道掩蔽的包衣拉米地坦口服崩解片剂制剂解决了这种需要。需要开发适口的拉米地坦口服崩解剂型，以减少或消除其强烈苦味和其它不期望的适口性特征，并避免吞咽固体剂型(例如片剂)的困难。

目前销售的拉米地坦剂型是速释片剂，其导致约2小时的快速起效(症状缓解的时间)。偏头痛的治疗是复杂的，因为偏头痛触发因素通常是未知的，并且偏头痛的时机难以预测。因此，疗法施用的方便性对于治疗是至关重要的。大多数固体口服剂型旨在被整体吞咽，并且需要液体的共同施用以促进吞咽，降低了施用的方便性。恶心是偏头痛的常见症状，使得口服施用药物具有挑战性。如果剂型需要吞咽液体或如果剂型具有差的适口性，则偏头痛患者可能不愿意接受治疗，和/或药物可能进一步加重恶心。此外，偏头痛是急诊室中最常见的表现症状之一，并且患者通常由于恶心和/或呕吐而难以施用片剂。通常，许多成人(尤其是儿童)即使共同施用液体也难以吞咽整个片剂。在存在吞咽困难的情况下，需要除速释片剂之外的剂型，其更容易吞咽但仍具有良好的适口性。如果可以满足这样的片剂所必需的制剂和性能因素，则可以通过使用口服崩解或口服可分散片剂来解决向成人(特别是儿科患者)口服递送偏头痛疗法的上述问题。当口服崩解片剂产品形式可以在不需要与液体共同施用的情况下服用时，它代表了对于偏头痛患者的临床上有利的解决方案。这些ODT旨在在口中的小体积唾液中快速崩解或分散成易于吞咽的小颗粒，而不需要另外的液体来促进吞咽。

然而，ODT的开发存在许多实质的技术挑战，其中最重要的是味道或适口性。化合物(例如活性药物成分)具有不同的味道特性，并且一些是非常不期望的。许多药物的令人不快的味道通常需要利用味道掩蔽策略，例如加入调味剂、甜味剂、络合剂或其它方法来掩蔽药物的令人不快的味道。在一些情况下，存在与药物相关的其它负面感觉属性，例如三叉神经刺激、舌刺痛和咽喉烧伤，这使得开发适口的ODT甚至更具挑战性。当所讨论的药物高度可溶，并且需要大于几十毫克的剂量时，配制ODT药物产品的挑战进一步复杂化。使具有差的适口性的高剂量、高度可溶药物的负面感觉属性最小化代表了挑战，在这个意义上，对于高度不适口的化合物，技术人员不能预测是否可以成功地配制临床上合适的ODT产品形式。

使用甜味剂和调味剂来增强药物味道的技术是最广泛使用的味道掩蔽方法之一，尤其是在儿科制剂(例如可咀嚼片剂和液体制剂)的情况下。然而，这种方法对于高度苦和高度水溶性的药物不是非常成功(例如参见Approaches of taste masking.Vishani等人,International Journal of Pharmacy and Integrated Life Sciences,2013年4月,第I(5)卷.第48-61页)。发现拉米地坦是高度苦和高度水溶性的药物。此外，拉米地坦具有长时间的苦味。因此，预期制备拉米地坦的可接受的适口ODT剂型是非常具有挑战性的。然而，本公开令人惊讶地提供了在口服崩解片剂中拉米地坦的味道掩蔽药物组合物。该ODT产品形式提供了依从性剂型，尤其可用于儿科群体和在试图与液体一起吞咽固体片剂时经历恶心和呕吐的偏头痛患者。对于不能施用常规口服片剂的患者，用拉米地坦对偏头痛的安全和有效的治疗将通过不需要吞咽片剂的口服崩解片剂的可用性来实现。本公开解决了对最近批准的偏头痛疗法拉米地坦的这种未满足的需要。

概述

本公开涉及拉米地坦的味道掩蔽药物组合物。具体地，本公开涉及包含治疗有效量的味道掩蔽的拉米地坦颗粒的味道掩蔽药物组合物，其包含拉米地坦或其药学上可接受的盐，并且其中所述颗粒被一个或多个味道掩蔽层包衣以对拉米地坦味道掩蔽，其中所述味道掩蔽层包含至少一种水不溶性聚合物。优选地，所述水不溶性聚合物是反向肠溶包衣。优选地，所述反向肠溶包衣是

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦的药物组合物，其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中当用

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦的药物组合物，其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中当用

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦(其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中待包衣的拉米地坦进一步包含滑石)和反向肠溶包衣(其中所述反向肠溶包衣是

(i)约55.5％w/w的半琥珀酸拉米地坦，

(ii)约6.0％w/w的羟丙甲纤维素(HPMC)，

(iiii)约0.15％w/w的月桂基硫酸钠，

(iv)约2.8％w/w的柠檬酸三乙酯，

(v)约18.6％w/w的

(vi)约16.9％w/w的滑石。

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦(其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中待包衣的拉米地坦进一步包含滑石)和反向肠溶包衣(其中所述反向肠溶包衣是

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦(其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中待包衣的拉米地坦进一步包含滑石)和反向肠溶包衣(其中所述反向肠溶包衣是

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦(其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中待包衣的拉米地坦进一步包含滑石)和反向肠溶包衣(其中所述反向肠溶包衣是

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦(其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中待包衣的拉米地坦进一步包含滑石)和反向肠溶包衣(其中所述反向肠溶包衣是

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦(其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中待包衣的拉米地坦进一步包含滑石)和反向肠溶包衣(其中所述反向肠溶包衣是

(i)约40.2％w/w的

(ii)约0.80％w/w的滑石，

(iiii)约54.0％w/w的

(iv)约2.0％w/w的硬脂酰富马酸钠，

(v)约1.0％w/w的樱桃浆果调味剂，和

(vi)约2.0％w/w的阿斯巴甜。

在实施方案中，本公开提供了包含半琥珀酸拉米地坦(其中拉米地坦包含具有约50至约275微米的大小范围的粒状颗粒，其中待包衣的拉米地坦进一步包含滑石)和反向肠溶包衣(其中所述反向肠溶包衣是

约37％至46％w/w的

约47％至58％w/w的

约3.9％至4.9％w/w的阿斯巴甜/樱桃浆果调味剂共混物(阿斯巴甜约68％:樱桃浆果调味剂约32％w/w)；和

约1.3％至1.7％w/w的硬脂酰富马酸钠。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约25mg至约200mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约25mg至约100mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约25mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约50mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约75mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约100mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约150mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含约200mg剂量的拉米地坦。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含口服崩解片剂。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含口服崩解片剂，其中所述片剂进一步包含25mg的单位剂量。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含口服崩解片剂，其中所述片剂进一步包含50mg的单位剂量。

在实施方案中，本公开提供了根据上述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含口服崩解片剂，其中所述片剂进一步包含100mg的单位剂量。

在实施方案中，本公开提供了治疗患者的偏头痛的方法，其包括向需要这样的治疗的患者施用有效量的根据拉米地坦组合物的上述实施方案中任一项所述的组合物。

在实施方案中，本公开提供了根据拉米地坦组合物的上述实施方案中任一项所述的组合物，其用于疗法。

在实施方案中，本公开提供了根据拉米地坦组合物的上述实施方案中任一项所述的组合物，其用于治疗偏头痛。

本公开还涉及速释(IR)口服崩解片剂(ODT)，其包含治疗有效量的拉米地坦颗粒，其中每个颗粒包含2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其被一个或多个味道掩蔽层包衣，其中所述味道掩蔽层包含水不溶性聚合物。本公开提供了呈味道掩蔽的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺半琥珀酸盐形式的适口药物组合物以及包含该药物组合物的口服崩解片剂。

本公开进一步提供了压制的口服崩解片剂，其包含崩解剂和多个单元，所述单元包含：

i)包含治疗有效量的拉米地坦或其药学上可接受的盐的多个颗粒；

ii)在所述颗粒上的反向肠溶包衣，所述反向肠溶包衣包含20％至40％包衣水平的量的反向肠溶聚合物；

其中当在所述片剂的制造期间施加6kN至50kN的压缩力时，将所述崩解剂和所述多个单元压制成脆性为1％或更小的口服崩解片剂。

本公开进一步提供了制造上述实施方案中任一项所述的口服崩解片剂的方法，其包括：

a)产生包含治疗有效量的拉米地坦或其药学上可接受的盐的多个颗粒；

b)将包含反向肠溶聚合物的包衣施加至步骤(a)的颗粒，从而获得多个单元；

c)将步骤(b)的多个单元与包含崩解剂的至少一种片剂赋形剂混合，从而获得共混物；

d)将步骤(c)的共混物与调味剂和甜味剂混合，以制备味道掩蔽的共混物；

e)将所述味道掩蔽的共混物与干燥润滑剂混合；和

f)压制步骤(e)的共混物，从而获得压制的口服崩解片剂。

本公开还提供了制备所述味道掩蔽且ODT的组合物的方法和使用本组合物治疗经受偏头痛发作的患者的方法。本公开的味道掩蔽的口服崩解片剂将显著降低拉米地坦的强烈苦味，并能够将该产品形式施用于偏头痛患者，特别是儿科患者，和遭受由于偏头痛发作而恶心的那些患者。

本公开涉及固体药物组合物，其包含掺入口服崩解片剂(ODT)中的味道掩蔽的拉米地坦或其药学上可接受的盐，优选地其中所述片剂在约30秒内崩解。本公开进一步提供了具有期望的机械强度和期望的体外释放特性的ODT，其包含味道掩蔽的拉米地坦以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

详细描述：

以下描述包括可用于理解本公开的信息。

定义：

如上文和整个公开中所用，除非另有说明，否则以下术语应理解为具有以下含义：

如本文所用的术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”或“活性药物成分”包括任何药学上可接受的和治疗有效的化合物或其药学上可接受的盐。本公开的优选的化合物是2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺。本公开的优选的化合物是2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐。本公开的优选的化合物是固体形式A的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐。本公开的优选的化合物是固体形式D的2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐。

制备拉米地坦及其盐和某些多晶型形式、制剂和剂型的方法是技术人员已知的，并且例如描述于WO 2003/084949、WO 2011/123654、WO 2018/106657和WO 2021/007155中。如本文所用，拉米地坦(也称为LY573144)的有用形式包括其药学上可接受的盐，包括但不限于2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺单盐酸盐和2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半琥珀酸盐。以前已经公开了制备2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的半琥珀酸盐的合成路线(例如参见WO 2021/007155)。

一种或多种“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的一种或多种相对无毒的无机和有机盐。技术人员将理解，本发明的化合物能够形成盐。本发明的化合物含有碱性杂环，并因此与许多无机和有机酸中的任一种反应以形成药学上可接受的酸加成盐。这样的药学上可接受的酸加成盐和制备它们的常见方法是本领域公知的。例如参见P.Stahl等人,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2008)；S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of PharmaceuticalSciences,第66卷,第1期,1977年1月。

如本文所用，术语“反向肠溶包衣”在最广泛的含义中是指用作屏障包衣的反向肠溶聚合物。如本文所用，术语“反向肠溶包衣”是指包含“反向肠溶聚合物”的包衣，所述反向肠溶聚合物是指pH敏感型聚合物，其在大于胃中发现的pH值下(即在大于5.0的pH值下)不溶，而在酸性pH值下可溶。因此，合适的反向肠溶聚合物在口腔中是不溶的，而在胃中是可溶的。在一些实施方案中，反向肠溶聚合物是疏水性单体和/或碱性单体的共聚物；这样的反向肠溶聚合物的非限制性实例描述于美国专利申请号2006/0134054中。在某些实施方案中，单体为丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，其包含但不限于(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸苄酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸乙基己酯、(甲基)丙烯酸丙酯或其组合。每种可能性代表单独的实施方案。在其它实施方案中，单体是取代的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，其包含但不限于(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸哌啶乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、

如本文所用，术语“患者”是指人。如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“减轻”旨在是指其中可能存在减缓、中断、阻止、控制或停止现有病症的进展和/或其症状减轻的所有过程，但不一定指示所有症状的完全消除。如本文所用，术语拉米地坦的“有效量”是指在患者中有效治疗偏头痛的量，即剂量。优选的“有效量”被确定为与未治疗的患者相比，可以治疗或消除患者的偏头痛发作的迹象和症状的量。拉米地坦的优选的量包括25-200mg的范围，以及25mg、50mg、100mg和200mg的单位剂量。

“剂量”是指经计算在患者中产生期望的治疗作用的拉米地坦的预定量。如本文所用，“mg”是指毫克。如本文所用，以mg描述的剂量是指按质量作为游离碱当量的活性药物成分拉米地坦，例如“100mg”剂量是指100mg的作为游离碱当量的活性药物成分拉米地坦。如本文所用，给定的剂量可以解释为描述大约指示量的剂量，其中同样预期高于或低于指示剂量的至多10％的剂量，以类似于指示剂量的方式提供有用的方案。本公开的拉米地坦的药物组合物可以以散装或以剂量单位形式提供。为了易于施用和剂量的一致性，将拉米地坦的药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。如本文所用的术语“剂量单位形式”是指适合作为用于待治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有与所需的药物载体结合的经计算产生期望的治疗作用的预定量的活性化合物拉米地坦。剂量单位形式可以是例如包含优选剂量的拉米地坦(例如25mg、50mg、100mg和200mg)的口服崩解片剂。

在实施方案中，本公开提供了包含一定量的如本文所述的ODT形式的拉米地坦的药物组合物，其中所述量为每剂量25mg至200mg。在实施方案中，本公开提供了包含一定量的如本文所述的ODT形式的拉米地坦的药物组合物，其中所述量为每剂量25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或200mg。前述剂量基于平均体重的成人，和/或较小的剂量对于较轻体重的个体(例如老人或儿童)是可接受的。

在本公开的实施方案中，患者是已经被诊断为患有需要用本文所述的药物组合物治疗的病况或病症的人。在一些实施方案中，患者是特征为处于指示施用本文所述的药物组合物的病况或病症的风险中的人。在可以通过本发明的方法治疗的病症通过已建立和接受的分类而获知的那些情况下，例如偏头痛、阵发性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛和/或阵发性丛集性头痛，可以在各种来源中发现它们的分类。例如，目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994,American PsychiatricAssociation,Washington,D.C.)的第四版提供了用于鉴定本文所述的许多病症的诊断工具。此外，International Classification of Diseases第10版(ICD-10)提供了本文所述的许多病症的分类。技术人员将认识到，对于本文所述的病症，存在替代性命名、疾病分类学和分类系统，包括在DSM-IV和ICD-10中所述的那些，并且术语和分类系统随着医学科学进展而发展。偏头痛患者可以进一步被诊断为患有偏头痛，有或没有先兆(1.1和1.2)，如International Headache Society(IHS)International Classification of HeadacheDisorders第3版(ICHD-3)β版(The International Classification of HeadacheDisorders,第3版(β版),Cephalalgia 2013；33:629-808)所定义。在一些实施方案中，在接受施用拉米地坦以治疗偏头痛之前，人患者已被诊断为患有阵发性偏头痛。在一些实施方案中，在接受拉米地坦之前人患者已被诊断为患有慢性偏头痛。在一些实施方案中，人患者经历了他们的偏头痛性头痛的先兆。在一些实施方案中，人患者没有经历他们的偏头痛性头痛的先兆。

如本文所用的“偏头痛”包括但不限于偏头痛发作。如本文所用的“偏头痛发作”是指以下描述。症状可以在偏头痛发作的各个阶段内重叠，并且不是所有患者都经历相同的临床表现。在前驱症状阶段，大多数患者具有可以在头痛阶段之前长达72小时的先兆症状。这些包括情绪和活动的变化、易怒、疲劳、嗜食、反复打呵欠、颈部僵硬和恐响。这些症状可以很好地持续到先兆、头痛、并且甚至是头痛后期。一些患者经历先兆阶段，其中约三分之一的患者在发作期间经历短暂的神经缺陷。ICH-3将先兆定义为一个或多个暂时性、完全可逆的神经缺陷，其中至少一个必须具有单侧定位，其发展超过5分钟或更长，并且其中每个缺陷持续5-60分钟之间。而在超过90％的病例中发现了可以显示阳性(强化谱)、阴性(暗点)或两种现象的视觉先兆，并且还可能发生最常见的缺陷、感觉、运动、言语、脑干和视网膜先兆症状。皮质的神经元去极化的瞬时波被认为是偏头痛先兆的临床现象基础的病理生理学脑机制。在头痛阶段，可能持续4-72小时的头痛发作伴随恶心、畏光和恐响，或两者。头痛的特征是中等或严重强度的单侧脉动，并且由于身体活动而加重；这些特征中的两个足以满足诊断标准。在头痛后期阶段中，特征性症状反映了在先兆阶段期间观察到的那些症状。典型的头痛后期症状包括疲劳、难以集中和颈部僵硬。仍然不清楚这些症状是否在先兆阶段开始并持续整个头痛阶段至头痛后期阶段，它们是否也可能在头痛阶段期间开始，或甚至在头痛阶段结束后出现。

如本文所用的“偏头痛性头痛”是指有先兆或无先兆的头痛，持续时间≥30分钟，均具有以下所需特征(A和B)：A)至少2种以下头痛特征：1)单侧定位，2)脉动质量，3)中度或重度疼痛强度，和4)由常规身体活动引起的恶化或引起常规身体活动回避的恶化；和B)在头痛期间，至少一种以下情况：a)恶心和/或呕吐，和/或b)畏光和恐响。如本文所用的“可能的偏头痛性头痛”是指持续时间大于30分钟的头痛，有先兆或无先兆，但丧失了International Headache Society ICHD-3定义中的偏头痛特征之一。

当在本文中使用时，以下列出的缩写定义如下：“CAS No.”是指化学文摘登记号。“hr”或“h”是指一个或多个小时。“NMT”是指不超过。“RT”是指室温/环境温度。“秒”是指作为时间单位的一秒或数秒。“w/w”是指重量与重量的比率。

根据某些优选的实施方案进一步描述本公开的组合物、方法、产品形式和用途，包括制备反向肠溶包衣的拉米地坦和包含包衣的拉米地坦的口服崩解片剂。开发了适口的、味道掩蔽的商业上可行的半琥珀酸拉米地坦口服崩解片剂用于引入到生物等效性研究(LAIA)中。拉米地坦在本公开中是指2,4,6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2-吡啶基]苯甲酰胺本身。本公开中使用的特定盐是半琥珀酸盐，然而其它盐(例如盐酸盐或其它合适的盐)在本公开的实施方案内。

制备拉米地坦的口服崩解片剂的挑战：

口服崩解片剂(ODT)是固体口服剂型，其在口腔唾液中快速溶解，使得药物易于在无水的情况下吞咽。这在吞咽困难的患者(例如儿科)中、在症状可能妨碍消耗液体(恶心)的疾病中以及在期望方便施用的疾病(偏头痛)中是有益的。然而，ODT在制剂开发中存在的挑战超过速释片剂的典型关键质量属性(例如纯度、效力)。ODT还需要对患者是适口的以确保依从性；其中快速口服崩解和令人愉悦的味道是最重要的。本公开解决了这些挑战，并提供了用于儿科和/或成人群体的

拉米地坦是高度可溶的(在口中容易溶解)，但是味道非常苦，并且具有其它负面感觉属性，这阻碍了常规的ODT开发。对于拉米地坦，在pH 5-6.8(这大致是口腔的pH范围)时的溶解度为35-9.8mg/mL。有效剂量为25-200mg，取决于患者体重或其它因素。使用经训练的味觉小组成员和压碎的50mg(例如2×50mg)片剂拉米地坦速释片剂的味觉研究显示，拉米地坦具有非常差的适口性属性。存在极端的苦味、口麻木和其它负面感觉属性，并且持续30分钟。

表1：拉米地坦风味特性随时间的变化。

*强度级别在0(没有强度/不可检测)至3(高度强烈)的范围内。超过轻微强度(>1)的厌恶感觉特性对于患者是明显可察觉的并且通常是不可接受的。

限制味道特别差的药物的负面感觉属性的方法可以包括将屏障包衣施加到药物物质以防止在口腔中溶解。一种方法是使用含有可溶性成孔剂的不溶性膜，所述可溶性成孔剂例如乙酸纤维素与聚乙二醇，或乙基纤维素与羟丙甲纤维素。该方法的挑战是平衡可溶性成孔剂与不溶性聚合物的量，以确保药物被适当地味道掩蔽，同时仍在胃肠道中快速释放，以确保充分快速的吸收和起效；对于偏头痛患者尤其关键。反向肠溶聚合物也已经用作屏障包衣。这些聚合物被设计成在唾液的pH下不溶，但在胃的pH下迅速溶解。反向肠溶聚合物也已被证明在其它不溶性膜中作为成孔剂。

US5489436记载了使用反向肠溶聚合物

口服崩解片剂还必须满足其它限制，例如快速崩解。FDA指导声明，使用常规USP<711>崩解测试，片剂必须在不超过30秒内崩解。FDA还一般推荐ODT片剂的重量不超过500mg；然而，如果片剂旨在用作重量超过500mg的ODT，则基于产品性能，其作为ODT有效发挥作用的能力应该是合理的。最后，ODT必须足够硬和坚固，使得在制造、包装或患者操作期间不损害片剂的完整性和美观。对于大于几十mg的剂量，难以实现这些要求，因为许多期望的属性(例如片剂硬度和快速崩解)是矛盾的；意味着软片剂快速崩解，但难以操作，并且反之亦然，硬片剂易于操作，但崩解缓慢。

本公开的组合物以及口服崩解片剂制剂和产品形式

本公开描述了可用于有先兆和无先兆的患者的偏头痛的急性治疗的拉米地坦的口服崩解片剂(ODT)形式(本文称为“拉米地坦ODT”)的实施方案。拉米地坦的ODT片剂的以下制备进一步说明本发明并代表典型的制备。试剂和起始材料是容易获得的，或者可以由本领域普通技术人员容易地合成。应当理解，制备和实施例通过举例说明的方式来阐述，并且本领域普通技术人员可以进行各种修改。

味道掩蔽的药物物质的制备

优选制备适合小颗粒包衣的约50至不超过275μm的大小范围的原料药物半琥珀酸拉米地坦。认识到，小于约50μm的颗粒(在此称为细粉)的包衣通常是不实用或不可行的。细粉的高表面积需要高水平的包衣以味道掩蔽和/或可能需要造粒步骤以束缚细粉。此外，认识到在包衣期间应当使细粉颗粒的持久性最小化，因为细粉颗粒的存在可能导致差的最终包衣并且损害味道掩蔽效力。还认识到，在ODT中，大于约300μm大小的颗粒是不期望的，因为这些颗粒可能导致最终产品中的砂砾口感。

本文定义的小颗粒是d10为约50μm，并且d90不超过约275μm的一般范围的那些颗粒，并且可以以若干方式进行包衣，例如凝聚和流化床涂布。常用的方式是使用Wurster型流化床涂布机，因为该方法通常提供有效的包衣方法并且是公知的方法。在本公开的实施方案中，使用Wurster型流化床涂布对拉米地坦药物物质进行包衣。

粒度测定是技术人员已知的，并且可以采用公知的方法。所用的材料和设备可以包括Malvern Mastersizer 3000粒度分析仪，其具有Aero S Module(一种分散系统：Micro托盘标准文丘里分散器)和当前的windows软件或Malvern Mastersizer 3000软件的等同物(3.0版或等同物)。通过标准程序进行测量(例如参见Malvern Mastersizer 3000激光衍射粒度分布分析仪的操作、校准和维护，目前版本的PPD SOP IO 237，和粒度的光衍射测量，目前版本的USP)，以计算三种测试品制备物的d10、d50和d90的平均值。

根据本公开的优选的实施方案，在施加反向肠溶共聚物表面包衣之前，首先用HPMC E5对原始药物进行造粒/亚包衣。表面活性剂也可以包括在包衣溶液中以确保包衣溶液在颗粒上的良好润湿。月桂基硫酸钠是优选的表面活性剂。亚包衣/造粒步骤用于将细粉颗粒结合到颗粒中，以及提供更大的颗粒核心完整性以避免包衣期间的颗粒磨损，两者均用于改进味道掩蔽包衣的产率和质量。

一方面，本发明涉及反向肠溶包衣的拉米地坦组合物的发现，并结合到ODT中，其实现体外味道掩蔽、体外溶解(支持快速生物利用度)、快速崩解时间和足够的片剂硬度之间的平衡。

本公开提供了包含用有效量的用于味道掩蔽的聚合物包衣(优选反向肠溶包衣)包衣的半琥珀酸拉米地坦药物物质的ODT。本文将反向肠溶包衣定义为在大于口中典型pH(典型地约pH 6-7)的pH下不溶，但在具有较低pH(例如pH 1.0至约3.5-5.0)的胃液中可溶的聚合物或共聚物包衣。优选地，本公开的组合物包含反向肠溶甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸二(乙基)氨基乙酯共聚物

在包衣悬浮液中掺入滑石以使在包衣期间颗粒的粘性最小化，使包衣过程更容易。在加工期间的高粘性导致颗粒-颗粒粘附和凝聚增加。颗粒凝聚降低包衣效率，导致批次之间不稳定的药物释放特性。此外，如果在加工期间粘性广泛发生，则颗粒会滚成大于300μm的固体块(或凝聚物)，这会在口中产生砂砾感。期望最终的包衣颗粒在75-300μm的大致大小范围，以促进加工成ODT，同时避免最终产品在口中的砂砾感。对于25mg、50mg和100mg剂量，可以使用以下单位配方制造ODT拉米地坦片剂，如下：

表2：

A

B

优选地，用适于制备ODT的赋形剂直接压制味道掩蔽的包衣拉米地坦。赋形剂可以是常用于生产ODT的任何赋形剂，例如多元醇(甘露糖醇、山梨糖醇)、填料(淀粉、微晶纤维素)、润滑剂(硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、滑石)、助流剂(胶体二氧化硅)、崩解剂(交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)。优选地，为ODT设计的共处理赋形剂(例如

附图说明

图1：拉米地坦ODT药物产品的工艺流程图。

图2：拉米地坦ODT药物产品中间体的工艺流程图。

图3：使用风味特性方法的拉米地坦ODT实施方案的味觉分析。

图4：半琥珀酸拉米地坦口服崩解片剂的说明性实例。

实施例

提供以下实施例以说明而非限制要求保护的发明。以下方法和程序的结果证明，本公开的示例性组合物、制剂和片剂提供了用于口服崩解片剂的拉米地坦的有用的药物产品中间体和药物产品形式，并因此可以用于治疗偏头痛和/或头痛病症。

实施例1——包衣拉米地坦的一般程序

以下程序描述如何包衣1.2kg粒度为d10＝55.0μm、d50＝117.9μm且d90＝220.9μm或类似粒度的半琥珀酸拉米地坦。向如表3所述的流化床涂布机中加入半琥珀酸拉米地坦。有许多供应商提供能够进行Wurster包衣的流化床涂布机，并且设备设置在供应商之间可能不同，特别是关于喷嘴类型和流化参数。这里引用的实例是针对一种特定类型的流化床涂布机，但应当理解，可以使用其它流化床涂布机来实现类似的结果。

表3：用于流化床涂布的设备描述。

制备HPMC E5和SLS在净化水中的亚包衣/造粒溶液，如表4所示。

表4：亚包衣/造粒流体组合物。

将亚包衣造粒溶液施加至期望的包衣水平。包衣量也称为包衣水平，并且如本文所定义和使用，并且对于造粒，期望10％的包衣水平，使得对于1kg的最终粒状材料，900g是API，并且100g是HPMC/SLS系统。

应认识到，在不同的条件和设备下可以实现类似的加工结果，并且本文所呈现的那些是实例。

表5：用于亚包衣/造粒步骤的加工条件。

表5A：拉米地坦亚包衣颗粒的最终理论组成

可以任选地筛分亚包衣颗粒以去除剩余的细粉和过度粒化的材料。为了用反向肠溶

表6：用于表面包衣施加的流化床涂布的设备描述

制备

表7：表面包衣/造粒流体组合物

认识到可以使用替代的增塑剂以确保在包衣期间良好的成膜。还认识到，可以使用除BHT以外的抗氧化剂，和/或如果对于产品稳定性合适，则完全排除使用。

将表面包衣分散体施加到包衣的期望％包衣水平，优选37％理论包衣水平。如本文所用，涂布水平或包衣水平或包衣可以描述为要涂布的材料相对于包衣材料重量的基于重量/重量的百分比。因此，37％理论包衣水平将由具有630g的粒状API和370g的味道掩蔽基质的1kg最终包衣API表示，例如

表8：用于表面包衣施加的流化床涂布的设备描述

/>

表9：在37％目标包衣水平下味道掩蔽的半琥珀酸拉米地坦的最终理论组成

最终的包衣材料可以任选地在流化床涂布机中在30-45℃的温度下进一步干燥以去除残余的水并改进包衣的质量。最终的包衣材料可以任选地筛分以去除剩余的细粉和/或凝聚的材料。可以将另外的滑石与包衣的API共混以防止在储存时结块。味道掩蔽性能和随后药物在胃肠道中的释放可以通过使用USPII浆式溶解仪器和pH变换方法测量从代表性的剂型释放的API来建模。首先如表10和11所示制备代表性的片剂剂型。

表10：含有包衣的(味道掩蔽的)拉米地坦的代表性ODT的单位配方

*相当于100mg拉米地坦

制备共混物，并在125mL容器中使用Turbula混合器以44rpm共混9分钟。使用Natoli单工位手动压片机和12mm圆形凹面模具在约90MPa压缩应力下压制100mg拉米地坦的ODT。

表11：含有未包衣(非味道掩蔽的)拉米地坦的代表性ODT的单位配方

*相当于100mg拉米地坦

制备共混物，并在125mL容器中使用Turbula混合器以44rpm共混9分钟。使用Natoli单工位手动压片机和12mm圆形凹面模具在约35MPa压缩应力下压缩100mg拉米地坦的ODT。

为了评价味道掩蔽和释放性质，将ODT放置在900mL的10mM磷酸钠/15mM NaCl溶解介质中。选择这种介质，因为它代表人唾液的pH(约6.5)和盐度。在37℃下以100rpm搅拌的同时，通过测量在259nm下的UV吸收，每10秒监测拉米地坦从剂型中的释放。300秒后，将1.5mL的5N HCl加入到溶解容器中以将pH降低到约pH 2.6，以模拟向胃室的转变。

如表12所示的溶解结果证明，当用

表12：使用味道掩蔽的和非味道掩蔽的药物物质制备的代表性ODT的体外溶解结果

*片剂在溶解浴中完全崩解。nm＝未测量，CL＝包衣水平。

实施例2：用于制造包衣的拉米地坦的制造方法

包衣的拉米地坦的制备

本公开提供了包含口服崩解片剂的药物产品，所述口服崩解片剂剂量强度为25-200mg，包括25mg、50mg、100mg和200mg。本文为半琥珀酸拉米地坦提供了用于制造包衣的拉米地坦的制造方法，所述半琥珀酸拉米地坦在掺入到口服崩解片剂中之前被薄膜包衣，用于掩蔽其味道的目的。在Wurster型底部喷雾流化床涂布机中，在18”规模下，该半琥珀酸拉米地坦经历两个包衣步骤。描述了工艺流程图和说明性工艺控制、参数和工艺范围。拉米地坦药物产品中间体制造方法由三个主要过程组成。这些操作是HPMC造粒、Smartseal包衣和滑石共混。用于制造拉米地坦ODT药物产品中间体的方法示于图2中。

HPMC造粒：

HPMC造粒方法的主要目的是使活性药物成分的细粉颗粒凝聚，以控制进入随后的味道掩蔽包衣的粒度分布。HPMC造粒方法由以下概述的步骤组成。

HPMC溶液制备：

制备适当过量(如果需要)的HPMC溶液(8％w/w固体)，以允许建立液体添加系统和损失。用净化水填充容器。借助于提供介质涡流的混合器将HPMC溶解在净化水中。一旦HPMC在视觉上溶解，降低混合器速度以提供小的涡流并继续混合以使溶液脱气。增加搅拌速度以提供中等涡流，并将月桂基硫酸钠加入到HPMC溶液中。一旦所有固体都在视觉上溶解，就降低混合速度以在悬浮液脱气期间提供低涡流。关闭混合器。用纯净水将溶液质量规范至其最终重量。在低涡流下混合溶液最少五分钟且最多十分钟以使溶液均匀。关闭混合器。

HPMC造粒：

通过安装指定的涂布机室、基板和板筛、喷嘴、隔板、充气分布板和过滤器制备18”Wurster型涂布机。通过安装指定的筛制备分类器。计算待传递的HPMC溶液的量(目标将导致HPMC造粒步骤的理论10％包衣水平)。使用批次记录中指定的工艺参数预热空涂布机。填充溶液递送管线并去皮重。降低涂布机推车并加入半琥珀酸拉米地坦。关闭推车并将工艺参数调节到批次记录中指定的包衣参数。调节入口温度以实现指定的目标床温度。一旦已经递送了目标量的溶液，就将涂布机参数调节到用于干燥的指定值，并如指定的那样干燥颗粒。将颗粒转移至转鼓中，并从涂布机中单独收集敲下的细粉。使用249微米筛网筛分颗粒以去除凝聚物，并用75微米筛网筛分以消除细粉。

Smartseal 30D包衣：

Smartseal 30D包衣方法的主要目的是将聚合物包衣施加到HPMC造粒，用于使材料味道掩蔽的目的。/>

Smartseal 30 D包衣悬浮液制备：制备具有适当过量(如果需要)的

Smartseal 30 D包衣：通过安装指定的涂布机室、基板和板筛、喷嘴、隔板、充气分布板和过滤器(例如，设置可以是：室是18”375C，板是W18-10，板筛是325目，喷嘴是具有2号尖端的CPI喷嘴，隔板是8.5”x20”安装在板上方1.5”处，充气分布板是1x辐板/1x具有1/16”孔直径的穿孔板，并且过滤器是16x48”16盎司PTFE)制备18”Wurster型涂布机。通过安装指定的筛制备分类器。计算待递送的/>

滑石共混：滑石共混步骤的主要目的是用少量滑石对包衣的API撒粉。这样做是为了减轻在高温下加压的片剂的延长的崩解时间。这些延长的崩解时间是由于保留在崩解篮筛网上的凝聚物。在扩散共混器中用约2％w/w滑石对包衣的API撒粉。使用包衣的API的实际重量来计算滑石的所需量。滑石共混可以一步完成或分段完成。滑石应该夹在每个部分的API添加之间，以使滑石在共混器内表面上的损失最小化。将约一半的包衣的API加入到共混器中。将滑石加入到共混器中，然后加入剩余的包衣的API。使用批次记录中指定的速度和时间参数将混合物共混。将最终DPI材料加入指定的散装包装容器中。

用于拉米地坦ODT药物产品中间体的单位配方：

为了说明本公开的实施方案，拉米地坦ODT药物产品中间体的理论组成示于表13中。在该表中提供的组成信息是基于100％工艺效率的理论。由于规模精度和包衣效率，在开发期间，制造的药物产品中间体的组成可以变化多达±10％。将半琥珀酸拉米地坦药物物质制造为用于本文所述的包衣方法的单一多晶型形式(无水，称为形式A)。

表13：拉米地坦ODT药物产品中间体理论组成

A

B

C

D

E

用于拉米地坦ODT药物产品中间体的批次配方：

用于拉米地坦ODT药物产品中间体的理论批次配方示于表14中。

表14：拉米地坦ODT药物产品中间体理论批次配方

A

B

C

D

E

F

使用味道掩蔽的拉米地坦制备口服崩解片剂：

实施例3：

对于650个片剂的理论批次大小，制备代表性100mg拉米地坦ODT的单位和批次配方示于表15中。

表15：用于ODT的单位配方和批次片剂

*相当于100mg拉米地坦

可以将包衣的API通过#50目筛分以破碎松散的凝聚物并确保包衣的API在进一步加工之前处于离散的颗粒形式。将包衣的API和滑石称重到500mL容器中，并在Turbula上以44rpm共混18分钟。

在单独的1000mL容器中称重

在Flexitab单工位压机上使用12mm圆形凹窝模具压制最终的共混物。产生以下压制特性。

表16：代表性ODT的压制特性和物理性质

结果显示，只需65MPa压缩应力，产生足够强度的片剂以满足USP<1216>中的目标1.0％脆性目标。进一步认识到USP<1216>测试可能不适合ODT；然而，这是公认的和可接受的表征测试。在该测试中可接受的性能公认对于口服崩解片剂在脆性方面是远远足够的。在整个压制特性上满足不超过30秒的目标崩解时间。

令人惊奇的发现是，使用滑石不仅对ODT的崩解性能没有负面作用，而且当置于应力稳定性上时，还用于改进ODT的崩解。滑石是水合硅酸镁，其晶体薄且形成层状，使其适合在药物应用中作为润滑剂和防粘剂。其主要特性是天然疏水且亲脂，如果以高水平用于剂型中，则通常认为其对崩解性能具有负面影响。

通过将组分称重到20mL玻璃闪烁小瓶中并在Turbula混合器上以44rpm共混40分钟来制备以下包衣的API-滑石共混物。

表17：包衣的API/滑石预混物配方

在2盎司玻璃罐中称重

表18：用于评价滑石对崩解时间的影响的单位配方

表18：用于评价滑石对崩解时间的影响的单位配方(续)

使用Natoli单工位压机，使用12mm圆形凹坑模具，在9kN下压制片剂。将片剂在70℃开口皿中加压指定的时间段。从烘箱中取出片剂并保持在室温下直到分析时间。按照USP<711>进行崩解，重复至少3次。

表19：用包衣的API或包衣的API/滑石预共混物制备的ODT的崩解时间(第一片和最后一片崩解)

令人惊奇的是，尽管滑石具有疏水性，但未受压的片剂的崩解性能没有受到损害。当以1％或更高的水平使用时，暴露于极端温度应力的片剂获得崩解稳定性的改进。

本文所述或技术人员已知的拉米地坦ODT组合物的味道研究指示樱桃/浆果和阿斯巴甜调味剂系统具有高的整体风味品质，调味制剂的苦味和绿茎属性明显低于未调味的包衣颗粒，并且在患者根据标签说明咀嚼的情况下，咀嚼一个单元不改变风味品质特性。

本公开的组合物和片剂的挑战是防止半琥珀酸拉米地坦在口中时进入溶液，但确保其在胃中快速溶解，以实现所需的功效，其中起效通常与批准的片剂形式相当。用于拉米地坦的临床上成功的口服崩解片剂的目标是适口的，与批准的

使ODT产品形式成为可能的第一个障碍是制备用于包衣的核心药物物质颗粒，其中颗粒的尺寸为75μm至250μm，因此足够大以进行包衣，同时也足够小以在施用含有包衣颗粒的口服崩解片剂时在口中不产生砂砾感。发现药物物质批次满足粒度标准，使得组合物能够使用半琥珀酸拉米地坦作为核心用于进一步包衣，而不是采取更复杂的配制方法。进行开发实验以确定是否可以通过流化床方法包衣半琥珀酸拉米地坦颗粒，并且获得包衣对核心的良好覆盖，对包衣过程的最小或可接受的损失。本实施例中所述的程序经确定以满足这些标准。

本公开的组合物和口服崩解片剂源自成功的屏障包衣的发现，所述屏障包衣促进口服崩解，同时有效掩蔽拉米地坦的高度令人不快的味道性质。采用功能性包衣

实施例4——拉米地坦口服崩解片剂的制造方法

本公开提供了用于口服施用的包含口服崩解片剂的药物产品的实施方案，其中拉米地坦剂量强度为25-200mg，包括25mg、50mg、100mg和200mg。本文提供了用于制造拉米地坦口服崩解片剂的制造方法，如对于半琥珀酸拉米地坦所说明的，并且设想其可用于所有形式的拉米地坦，其中在掺入到口服崩解片剂中之前，将产品进行膜包衣用于掩蔽其味道的目的。描述了工艺流程图和说明性工艺控制、参数和工艺范围。

下表20提供了用于

表20：拉米地坦ODT理论单位配方

A

B

C

D

E

F

G

表11列出了每个进料器的组分进料量的可接受范围，作为片剂总量的百分比。对于药物物质，范围基于保持单位剂量平均测定值不超过110％且不小于90％。对于赋形剂，范围基于围绕目标±10％合理变化的科学判断。数值的计算在技术人员的知识范围内。

表11：可接受的组分进料量范围

A

B

可接受的预共混物组分分配量作为总共混物重量的百分比列于表22中，并且基于两种组分同时±10％合理变化的科学判断。数值的计算在技术人员的知识范围内。

表22：可接受的预共混物分配重量范围

拉米地坦ODT药物产品制造的工艺流程图在图2中提供。下面的程序进一步说明可以如何制备ODT产品。技术人员将认识到，可以根据需要采用某些变化用于替代方法。

粉末(甜味剂/调味剂预共混物)的筛分和共混：阿斯巴甜和樱桃浆果调味剂经US标准#6目筛安全筛分。在转鼓仓内通过序贯加入如下成分进行材料分层：约一半的阿斯巴甜，所有樱桃浆果调味剂，剩余的阿斯巴甜。将转鼓仓放置在转鼓仓底座上并共混。在将材料装入失重(LIW)进料器之前或同时，通过US标准#6目筛对包衣的半琥珀酸拉米地坦API、

表23：LIW进料器配置

A

表24：设备列表/设置

/>

/>

A

B

表24：设备列表/设置(续)

A

表22：工艺参数和推荐的范围

/>

A

混合：采用混合器，其中除了#1和#12桨都以45°面向出口之外,混合器轴具有交替22.5°配置的桨(奇数桨面向出口，偶数桨面向入口)(参见表24)。混合器在出口件中配备集成的可调节堰组件，其用于调节混合器中的材料滞留量。在过程的产品收集(运行时间)阶段期间，堰保持在完全打开位置，但可以针对初始过程设置进行调节以确保均匀性，同时调节片剂重量和厚度的参数。如果需要关闭堰，则将叶轮速度降低到不超过100rpm，使得向心力小于混合器内的粉末的惯性力(弗劳德数小于1)。

压片：使用列出的模具HOB数将最终的共混物压制成表中给出的尺寸的圆形凹窝平面斜边(FFBE)片剂。使用旋转压缩机(例如，Korsch XL200)产生片剂。确定目标转塔速度的压片机生产速率是DCS配方参数。用于每个片强度的所有其它压片机工艺参数由压片机配方限定。说明性的口服崩解片剂(50mg和100mg)示于图4中。

表26：片剂尺寸和模具HOB数

可以调节转塔速度以控制从压机出来的质量流量，以匹配从混合器进入压机缓冲料斗的质量流量。这种调节可以是手动的或经由用缓冲料斗水平传感器自动化，以在整个稳定的产品收集阶段保持合适的粉末柱。

在设置期间配置压缩参数以实现目标片剂物理属性(在表26和表中列出)。调节压片机给料以实现目标片剂重量。调节压片机进料架(进料器)浆速度以使主要压缩力RSD(“Srel”)最小化，该主要压缩力RSD是片剂重量变化的指标。调节预压缩和主要压缩模具尖端到尖端(边缘)距离，以实现期望的片剂紧凑强度和/或厚度。压片机配方参数被认为是开始该过程的初始条件，并且可以根据需要调节参数以获得期望的片剂性质(例如对于给料、边缘厚度、压缩力等的值)。

在启动时评价片剂重量、厚度、破碎力、崩解和脆性。片剂重量和厚度以及相应的计算的固体分数将在整个压缩操作中进行常规评价。所有片剂通过片剂除尘器和金属检验器。根据需要可以对片剂分类。

片剂物理属性

通过技术人员已知的方法和/或本文所述的方法评估片剂。

平均片剂重量：

通过在天平上称重单个片剂并计算平均值来测量平均片剂重量。

平均断裂力(硬度)：

使用硬度测试仪测量在负荷下横跨圆形片剂直径的片剂断裂力。记录单个片剂在片剂破裂时实现的最大压缩载荷(断裂力)并计算平均值。更多信息参考USP Guidance<1217>。

平均片剂厚度：

用测微计测量片剂表面之间的最大距离，记录单个片剂，并计算平均值。

平均固体分数：

使用等式1和2计算平均固体分数：

等式1：

等式1可以进一步通过等式2针对给定的一组片剂模具进行描述。

等式2：

或者，平均固体分数可以是使用每个片剂的重量和厚度值，对于给定的一组片剂单独计算的固体分数的平均值。

脆性：

在脆性测试仪的转筒中以25rpm旋转100转之前和之后，测量除尘片剂的总重量。为了确保片剂重量的准确性，在测试之前，片剂应暴露于大气室内条件，以允许与环境条件平衡。所得计算的重量百分比差异是片剂脆性。更多信息参考USP Guidance<1216>。

崩解：

将片剂放置在单独的筛网上，同时在37±2℃水浴中降低和升高，直到所有片剂碎片都掉落通过筛网。参考USP Guidance<701>。

在批次启动时和在批次期间周期性地评价片剂物理属性以控制片剂重量和监测厚度、固体分数和/或片剂强度。

表26：50mg片剂强度

A

表27：100mg片剂强度

A

贮藏条件：USP控制的室温。

可以使用风味特性方法，通过味觉分析程序来评价味道掩蔽。感觉小组成员使用描述性感觉分析的风味特性方法(Keane,P.The Flavor Profile Method.In C.Hootman(编辑),Manual on Descriptive Analysis Testing for Sensory Evaluation ASTMManual Series:MNL 13.Baltimore,MD.(1992))评价样品。为了说明，味觉分析程序片剂评价方案如下：1.小组成员用泉水和未加盐的饼干清洁他们的腭。2.将一片拉米地坦片剂分配给每个小组成员。3.同时开始，小组成员将片剂放置在口腔中，并在放在舌的顶部后轻轻滚动(对于ODT)或咀嚼(对于可咀嚼片剂)，直到小组成员正常吞咽的点。然后咳出留在口中的材料，并记录崩解或咀嚼时间。4.然后小组成员独立地评价并记录在至多30分钟的周期性间隔下最初和余味特性作为持续的风味。5.小组成员列举他们各自的结果，并对样品产生初步的风味特性。6.使用来自步骤5的初步风味特性作为指导，对第二个样品重复步骤1-4，让小组成员进行任何必要的修改。7.小组成员列举他们各自的结果，并对样品开发最终的风味特性。

观察到将

本公开的增甜/调味的拉米地坦ODT制剂在总体风味品质方面相当高。口服药物产品的目标平衡和丰满度为约1.5或更低，并且当滚动时，37％包衣的调味剂系统实现该目标。咀嚼的片剂仅略微较低。拉米地坦调味ODT制剂的苦味显著低于未调味的包衣拉米地坦颗粒。基于风味品质，这种增甜/调味的拉米地坦制剂适于ODT产品形式。患者选择咀嚼不会显著改变或恶化片剂的风味特性(即，颗粒包衣保持大部分完整)。

除了由包衣系统提供的味道掩蔽外，还将“调味剂系统”(甜味剂和鉴定芳香剂)加入到最高包衣水平(37％)粉末共混物中以进一步改进拉米地坦ODT的适口性。这种尝试产生优选的赋形剂：发现高强度(人工)甜味剂阿斯巴甜和樱桃浆果调味剂抵消残留的苦味，并令人惊讶地提供适口的拉米地坦ODT产品形式。其它负面感觉属性(例如舌刺痛、咽喉烧伤和口麻木)实际上被消除。此外，体外数据和建模指示，预期本公开的拉米地坦ODT制剂与批准的速释片剂生物等效，并且这正在临床研究LAIA(与目前支持偏头痛治疗的速释片剂制剂相比，拉米地坦口服崩解片剂的生物等效性)中进行测试。

实施例5——对比实施例

令人惊讶地，发现替代的但类似的反向肠溶包衣

可以应用以下程序用

表28：用于流化床涂布的设备描述

在净化水中制备HPMC E5和SLS溶液的亚包衣/造粒溶液，如表29所示。

表29：亚包衣/造粒流体组合物

使用表30所示的目标条件，将亚包衣造粒溶液施用至5-15％增重，优选10％增重的期望增重。技术人员认识到，用不同的条件和设备可以实现类似的加工结果，并且本文所给出的那些是实例。

表30：用于亚包衣/造粒步骤的加工条件

表31：拉米地坦亚包衣造粒的最终理论组成

可以任选地筛分亚包衣造粒以去除剩余的细粉和过度粒化的材料。用反向肠溶

表32：

使用表33中所述的条件将表面包衣分散体施加到44重量％理论值的期望增重(相对于粒状基材的装料重量)。技术人员认识到，用不同的条件和设备可以实现类似的加工结果，并且这里所给出的是实例。

表33：用于

表34：使用

可以任选地筛分最终的包衣材料以去除剩余的细粉和/或粒状材料。

使用

对于300个片剂的理论批次大小，制备代表性100mg拉米地坦ODT的单位和批次配方示于表35中。

表35：用于ODT的单位配方和批次片剂

*相当于100mg拉米地坦

可以将包衣的API通过#50目筛分以破碎松散的凝聚物并确保包衣的API是离散的颗粒形式。在500mL容器中称重

表36：ODT的压制特性

结果显示，在60MPa压缩应力下，产生足够强度的片剂以满足目标1.0％脆性；然而，在该压缩应力下44秒的崩解时间超过30秒的可接受极限。为了将崩解时间减少到更加可接受的18秒，需要33MPa的压缩应力，但这产生软片剂，如2.21％的高脆性值所反映的，代表了制造和下游处理的风险。因此，存在窄的和不切实际的压缩操作窗口来制造具有低崩解时间的足够强度的片剂。

为了评价

表37显示使用未包衣的API、

表37：ODT的压制特性

/>

*片剂100％在溶解浴中崩解**在该时间片剂约50％崩解

nm＝未测量