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盐形式

文献发布时间：2023-06-19 09:40:06

技术领域

本发明涉及N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的二甲苯磺酸盐及其结晶形式。本发明还涉及该新的盐形式的制备方法及其作为治疗和/或预防增殖性疾病(如癌症)的治疗剂的用途。

背景技术

WO 2014/037750描述了N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺(见下面的化合物I)作为MPS1激酶的抑制剂。

研究表明，化合物I显示出有效的MPS1激酶抑制活性，因此可预期其在治疗增殖性疾病(如癌症)中的治疗应用。

本发明试图提供化合物I的替代盐形式。具体而言，本发明试图提供化合物I的盐形式，所述盐形式保留了所需的药理活性并显示出一种或多种有利的性质。

药物化合物的一个重要的固态性质是其在水性液体中的溶解速率和程度，特别是在受试者的消化液中。活性成分在受试者消化液中的溶解速率可能会产生治疗效果，因为它为口服施用的活性成分可以到达受试者的血液的速率设定上限。

药物化合物的另一个重要的固态性质是其储存稳定性或其从周围环境(例如空气)中吸收水的趋势(即，吸湿性)。

流动性影响材料在加工成药物产品过程中的易操作性。当粉末状化合物的颗粒不容易流过彼此时，制剂专家在开发片剂或胶囊制剂时必须考虑到这一事实，这可能需要使用助流剂，如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。化合物的固态形式也可能影响其压实行为。

这些物理化学特性和其他特性可能会受到盐形式和/或晶格中分子的构象和取向的影响，这决定了物质的特定多晶型形式。

多晶型形式可能引起不同于无定形材料或另一种多晶型形式的热行为。热行为在实验室中通过毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于区分某些多晶型形式。重要的是，特定的治疗剂是多晶型稳定的，因为多晶型形式的变化会导致理化性质的变化，这可能导致药代动力学的改变。

本发明的固体形式合适地具有一个或多个有利特征，这些特征可以但不排他地选自上述性质。

发明内容

一方面，本发明提供了式I化合物的二甲苯磺酸盐：

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐或如本文所定义的药物组合物用于治疗。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐用于治疗增殖性疾病。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐用于治疗癌症。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

另一方面，本发明提供了一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用有效量的本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐。

另一方面，本发明提供了一种组合，其包含本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐和一种或多种另外的治疗剂。

另一方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物的二甲苯磺酸盐的方法，其包括向式I化合物在有机溶剂和水的混合物中的溶液中加入对甲苯磺酸，其中所述有机溶剂选自丙酮、2-丁酮和2-丙醇。

本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和可选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和可选的特征。

附图说明

图1显示了N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的二甲苯磺酸盐形式A的X射线粉末衍射图(°2θ)。

图2是N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的二甲苯磺酸盐形式A的差示扫描量热法热谱图。

图3是N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的二甲苯磺酸盐的

图4比较了二甲苯磺酸盐在40℃和75％RH下储存前(上图)和储存后(下图)的XRPD。

图5是N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的二甲苯磺酸盐形式C的差示扫描量热法热谱图。

图6比较了二甲苯磺酸盐形式A(上图)与二甲苯磺酸盐形式C在热处理前(中图)和热处理后(下图)的XPRD图。

图7显示了N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的二甲苯磺酸盐形式A的DVS曲线。

图8比较了N2-(2-乙氧基-4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6-甲基-N8-新戊基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的二甲苯磺酸盐形式A的XRPD：DVS分析前(上图)、DVS分析后(即0％RH)(中图)和在极端湿度下的DVS分析(即90％RH)(下图)。

具体实施方式

一方面，本发明涉及式I化合物的二甲苯磺酸盐:

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐是结晶的。合适的是，式I化合物的二甲苯磺酸盐为结晶形式A。

合适的是，式I化合物的二甲苯磺酸盐基本上是多晶型纯的形式A，即含有约20％或更少的式I化合物的任何其他多晶型形式。合适地，式I化合物的二甲苯磺酸盐含有约15％或更少的式I化合物的任何其他多晶型形式。合适地，式I化合物的二甲苯磺酸盐包含约10％或更少的式I化合物的任何其他多晶型形式。合适地，式I化合物的二甲苯磺酸盐包含约5％或更少的式I化合物的任何其他多晶型形式。合适地，式I化合物的二甲苯磺酸盐包含约3％或更少的式I化合物的任何其他多晶型形式。合适地，式I化合物的二甲苯磺酸盐包含约2％或更少的式I化合物的任何其他多晶型形式。合适地，式I化合物的二甲苯磺酸盐包含约1％或更少的式I化合物的任何其他多晶型形式。

在一个实施方案中，式I化合物的结晶二甲苯磺酸盐可以通过X射线粉末衍射(本文也称为粉末XRD，或PXRD，或XRPD)来表征。合适地，X射线粉末衍射图可以使用Cu Kα辐射(45KV，40mA，

在一个实施方案中，所述X射线粉末衍射图可在PANalytical衍射仪上获得，使用Cu Kα辐射(45kV，40mA)，θ-θ测角仪，聚焦镜，发散狭缝(1/2”)，入射和发散光束处的soller狭缝(4mm)和PIXcel检测器。用于数据收集的软件合适地为2.2f版的X'Pert数据收集器，并且所述数据合适地用1.2d版的X'Pert数据查看器呈现。

图1示出了使用上述方法获得的本发明实施方案的XRPD图案。

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含选自7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ、和21.1±0.2度2θ的两个或更多个峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含选自7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ、和21.1±0.2度2θ的四个或更多个峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含选自约7.1±0.2度2θ、7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.1±0.2度2θ、10.3±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ、20.9±0.2度2θ、21.1±0.2度2θ、24.6±0.2度2θ、25.6±0.2度2θ和26.6±0.2度2θ的2个或更多个峰。

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ和10.4±0.2度2θ处的峰。

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ和10.4±0.2度2θ处的峰。

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ和21.1±0.2度2θ处的峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ和21.1±0.2度2θ处的峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ和21.1±0.2度2θ处的峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ、21.1±0.2度2θ、25.6±0.2度2θ和26.6±0.2度2θ处的峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.1±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ、21.1±0.2度2θ、24.6±0.2度2θ、25.6±0.2度2θ和26.6±0.2度2θ处的峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于粉末XRD图，其包含在约7.1±0.2度2θ、7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.1±0.2度2θ、10.3±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ、20.9±0.2度2θ、21.1±0.2度2θ、24.6±0.2度2θ、25.6±0.2度2θ和26.6±0.2度2θ处的峰。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于基本上如图1所示的粉末XRD图。

在一个实施方案中，式I化合物的结晶二甲苯磺酸盐可以通过差示扫描量热法(本文也称为DSC)来表征。

合适地，所述DSC热谱图可以使用大约每分钟20℃(℃.min

在一个实施方案中，所述DSC热谱图可在配备有45个位置的样品架的PerkinElmerPyris 6000 DSC上获得，其中将预定量的样品(例如。约0.5-3.0mg)放入针孔铝盘中，并用干燥氮气吹扫样品(约20ml min

图2示出了使用上述方法获得的本发明实施方案的DSC热谱图。

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于其DSC热谱图具有起始温度为约222至228℃，最高温度为约226至230℃的吸热。

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于其DSC热谱图具有起始温度为约222至225℃，最高温度为约226至228℃的吸热。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于基本上如图2所示的DSC热谱图。

在一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于:

(i)粉末XRD图，其峰值在约7.2±0.2度2θ和10.4±0.2度2θ处；和

(ii)DSC热谱图，其具有起始温度为约222-228℃，最高温度为约226-230℃的吸热。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于:

(i)粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ和21.1±0.2度2θ处的峰；和

(ii)DSC热谱图，其具有起始温度为约222-228℃，最高温度为约226-230℃的吸热。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于:

(i)粉末XRD图，其包含在约7.2±0.2度2θ、8.5±0.2度2θ、10.4±0.2度2θ、12.3±0.2度2θ、14.5±0.2度2θ、16.1±0.2度2θ、17.0±0.2度2θ、18.3±0.2度2θ、20.1±0.2度2θ、21.1±0.2度2θ、25.6±0.2度2θ和26.6±0.2度2θ处的峰。

(ii)DSC热谱图，其具有起始温度为约222-228℃，最高温度为约226-230℃的吸热。

在另一个实施方案中，式I化合物的二甲苯磺酸盐(形式A)的特征在于:

(ii)DSC热谱图，其具有起始温度为约222-228℃，最高温度为约226-230℃的吸热。

药物组合物

根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含上文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

本发明的组合物可以是适合于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水悬浮液或油悬浮液、乳剂、可分散的粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适合于局部使用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶或水或油溶液或悬浮液)、适合于通过吸入施用的形式(例如细碎粉末或液体气雾剂)，适合于通过吹入施用(例如作为细碎粉末)或适合于肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水溶液或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。

合适地，本发明的组合物是口服组合物。

本发明的组合物可以通过使用本领域公知的常规药物赋形剂的常规方法获得。因此，用于口服的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

用于治疗的本发明化合物的有效量是足以治疗或预防本文所指的增殖性疾病、减缓其进展和/或减轻与该疾病相关的症状的量。

与一种或多种赋形剂结合以产生单一剂型的活性成分的量必然会根据所治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，用于人类口服施用的制剂通常包含例如0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地0.5至100mg，例如1至30mg)，与适当且方便量的赋形剂混合，所述赋形剂可以占总组合物重量的约5％至约98％。

根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小将根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而自然变化。

应当注意的是，剂量和给药方案可以随着要缓解的病况的类型和严重程度而变化，并且可以包括单剂量或多剂量的施用，即，在一段特定的时间内(几天或几小时)，QD(每天一次)、BID(每天两次)等。还应当理解，对于任何特定的受试者或患者，特定的剂量方案可能需要根据个体需要和施用或监督药物组合物施用的人的专业判断随时间进行调整。例如，可以基于药代动力学或药效学参数来调整剂量，这些参数可以包括临床效应，例如毒性效应和/或实验室值。因此，本申请包括由本领域技术人员确定的患者体内剂量递增。用于确定适当剂量和给药方案的程序和方法在相关领域中是众所周知的，并且容易由技术人员确定。因此，普通技术人员将容易理解和认识到，本文所述的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制本文所述药物组合物的范围或实践。

在将本发明的化合物用于治疗或预防目的时，通常施用所述化合物，以便获得例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量(如果需要的话以分剂量给药)。一般来说，当采用胃肠外途径时，将施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，通常使用0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。同样，对于吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。口服施用也是合适的，尤其是片剂形式。通常，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。

治疗用途和应用

如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“治疗”和“治疗有效量”是指化合物、组合物或药物的量，其(a)抑制或导致特定疾病、病况或病症的改善；(b)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状；(c)或延迟本文所述特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。应当理解，术语“治疗”和“治疗有效”包括前述效果(a)-(c)中的任何一种，单独或与(a)-(c)中的任何一种其它效果结合。应当理解，例如，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中通过实验确定，或者治疗有效量可以是美国食品和药物管理局(FDA)或同等的外国监管机构的指南所要求的用于特定疾病和被治疗受试者的量。应当理解，确定合适的剂型、剂量和施用途径在制药和医疗领域的普通技术水平之内。

如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用，“治疗”、“被治疗”是指并包括预防、改善、缓和和治愈的用途和结果。在一些实施方案中，术语“治疗”、“被治疗”指的是治疗用途和结果，以及减轻或降低本文所述特定病况、特征、症状、病症或疾病的严重性的用途和结果。例如，治疗可以包括减轻病况或病症的几种症状或完全根除所述病况或病症。应当理解，本文使用的术语“预防”不是绝对的，而是指化合物或组合物的施用减少病况、症状或疾病状态的可能性或严重性，和/或延迟病况、症状或疾病状态的发作一段时间的用途和结果。

如本文所用的“治疗活性剂”，无论是单独使用还是与另一个或多个术语结合使用，都是指任何化合物，即，一种已被发现可用于治疗疾病、病症或病况的药物，并且其不由式I描述。应当理解，治疗活性剂可能未经FDA或同等的外国监管机构批准。

“治疗有效量”是指当施用于受试者或患者以治疗疾病时，足以实现治疗这种疾病的化合物的量。“治疗有效量”将根据所述化合物、疾病及其严重性以及待治疗的受试者或病人的年龄、体重等而变化。

如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用时，“受试者”和“患者”合适地指哺乳动物，尤其是人类。

另一方面，本发明提供了式I化合物的二甲苯磺酸盐:

或如本文定义的药物组合物，用于治疗。

本发明的二甲苯磺酸盐能够抑制MPS1激酶活性。因此，在另一方面，本发明提供了抑制细胞中MPS1激酶活性的方法，所述方法包括对所述细胞施用如本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐。

在另一方面，本发明提供了体外或体内抑制MPS1激酶的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐接触。

在另一方面，本发明提供了在需要抑制的人或动物受试者中抑制MPS1激酶活性的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的如本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐化合物。

在另一方面，本发明提供了用于治疗与MPS1激酶活性相关的疾病或病况的如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐。

在另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐在制备用于治疗与MPS1激酶活性相关的疾病或病况的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者增殖性疾病的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗上可接受量的如本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐。

在又一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐用于治疗增殖性疾病。

在又一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。

术语“增殖性疾病”涉及过量或异常细胞的不希望的或不受控制的细胞增殖，无论是体外还是体内，其都是不希望的，例如赘生性或增生性生长。增殖性疾病的例子包括但不限于恶变前细胞增殖和恶性细胞增殖，包括但不限于恶性肿瘤和肿瘤、癌症、白血病、银屑病、骨病、纤维增生性疾病(例如，结缔组织)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳腺、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑和皮肤。

如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐的抗增殖作用由于其MPS1激酶抑制特性而在人类癌症的治疗中具有特殊的应用。

抗癌作用可以通过一种或多种机制产生，包括但不限于调节细胞增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从其起源处的扩散)、抑制侵袭(肿瘤细胞扩散到邻近的正常结构)或促进凋亡(程序性细胞死亡)。

因此，在另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐或如本文所定义的药物组合物用于治疗癌症。

在又一方面，本发明提供了如本文所定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在又一方面，本发明提供了一种在需要这种治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的如本文定义的式I化合物的二甲苯磺酸盐或如本文定义的药物组合物。

在一个实施方案中，癌症选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌和皮肤癌。

在一个实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌或雌激素受体阳性乳腺癌(ER+)。

在另一个实施方案中，所述乳腺癌对内分泌治疗有抗性；例如，内分泌治疗抗性ER+乳腺癌。

在另一个实施方案中，所述乳腺癌对CDK4/6抑制剂的治疗有抗性；例如，CDK4/6抑制剂抗性ER+乳腺癌。

在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物适用于或被用于治疗人类受试者的方法，其中所述受试者先前已经用内分泌疗法治疗过；例如内分泌剂，例如芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑)，选择性雌激素受体调节剂(SERM)(例如，他莫昔芬)和选择性雌激素受体降解剂/下调剂(SERD)(例如，氟维司群)。

在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物适用于或被用于治疗人类受试者的方法，其中所述受试者先前已经用CDK4/6抑制剂治疗过；例如哌柏西利(palbociclib)、玻玛西林(abemaciclib)和瑞博西尼(ribociclib)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

如本文所用，“对内分泌治疗有抗性”或“抗内分泌”的癌症可表示相关技术人员已确定所述癌症对内分泌治疗有抗性。当癌症对内分泌治疗有抗性时，相关技术人员将能够容易地确定。例如，在临床上，抗性可能表现为内分泌治疗期间或之后的复发或癌症复发。或者，可以在原发性疾病的临床进展中观察到抗性，通常构成原发性肿瘤大小的增加或疾病扩散到区域淋巴结或转移到更远的转移部位。病理变化，如肿瘤分级增加或增殖增加，是潜在治疗抗性的指标。在新辅助治疗中，抗性是指在治疗早期最开始就无反应(无变化或肿瘤大小增加且无病理反应的证据)，这意味着先天或从头抗性，或在一段时间的反应后出现，这意味着获得性抗性。或者，可以通过参考抗性的基因型和/或表型标志物在未接受内分泌治疗的患者中确定对内分泌治疗的抗性。

如本文所用，术语“内分泌疗法”是指能够去除雌激素、阻断雌激素产生、降低雌激素水平、阻断雌激素作用、降低雌激素作用和/或可导致雌激素受体不稳定、降解和/或下调的任何疗法。合适地，内分泌治疗包括内分泌剂的施用/基本上由内分泌剂的施用组成/由内分泌剂的施用组成。

如本文所用，术语“内分泌剂”是指能够去除雌激素、阻断雌激素产生和/或降低雌激素水平的任何化学化合物或生物剂。合适地，内分泌剂是化学化合物，例如，药物或类药物分子。

如本文所用，“对CDK4/6抑制剂有抗性”或“抗CDK4/6抑制剂”的癌症可表示相关技术人员已确定所述癌症对CDK4/6抑制剂有抗性。当癌症对CDK4/6抑制剂有抗性时，相关技术人员将能够容易地确定。例如，在临床上，抗性可能表现为CDK4/6抑制剂期间或之后的复发或癌症复发。或者，可以在原发性疾病的临床进展中观察到抗性，通常构成原发性肿瘤大小的增加或疾病扩散到区域淋巴结或转移到更远的转移部位。病理变化，如肿瘤分级增加或增殖增加，是潜在的治疗抗性的指标。在新辅助治疗中，抗性表现为在治疗早期最开始就无反应(无变化或肿瘤大小增加且无病理反应的证据)，这意味着先天或从头抗性，或在一段时间的反应后出现，这意味着获得性抗性。或者，可以通过参考抗性的基因型和/或表型标志物在未接受CDK4/6抑制剂的患者中确定对CDK4/6抑制剂治疗的抗性。

如本文所用，术语CDK4/6抑制剂是指能够抑制CDK4和CDK6的化学或生物试剂。合适地，CDK4/6抑制剂对CDK4和6的选择性优于其他激酶，特别是优于其他CDK。

施用途径

本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用于受试者，无论是全身/外周还是局部(即，在期望作用的位置)。

施用途径包括但不限于口服(例如,通过摄入)；颊部；舌下；透皮(包括，例如，通过贴片、石膏等)；跨粘膜的(包括，例如，通过贴片、石膏等)；鼻内(例如，通过鼻喷剂)；眼部(例如，通过滴眼液)；肺部(例如，使用例如气溶胶通过吸入或吹入疗法，例如通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过阴道栓剂)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、包膜下、眶内、腹膜内、气管内、皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌内植入贮库或储库。

二甲苯磺酸盐的制备方法

一方面，本发明涉及一种制备式I化合物的二甲苯磺酸盐的方法

所述方法包括在有机溶剂和水中制备对甲苯磺酸和式I化合物的混合物，其中所述有机溶剂选自丙酮、2-丁酮和2-丙醇。

合适地，每当量式I化合物使用至少两当量对甲苯磺酸。

合适地，有机溶剂与水的比例为约5∶1至15∶1。合适地，为约6∶1至13∶1。

在一个实施方案中，式I化合物首先悬浮在有机溶剂中，所述有机溶剂由丙酮、2-丁酮或2-丙醇，以及任选地水组成。合适地，将该悬浮液加热以溶解式I化合物。合适地，将悬浮液加热至约50℃至约80℃。在一个实施方案中，将对甲苯磺酸加入到上述式I化合物的悬浮液/溶液中。合适地，所述对甲苯磺酸以水溶液或包含水和选自丙酮、2-丁酮和2-丙醇的有机溶剂的混合物的溶液的形式加入。合适地，溶解/悬浮式I化合物和对甲苯磺酸的有机溶剂是相同的。

在一个实施方案中，所述方法包括:

(a)将式I化合物悬浮在含有选自丙酮、2-丁酮和2-丙醇的有机溶剂的溶液中；

(b)将步骤(a)的产物加热至约50℃至约80℃；

(c)将步骤(b)的产物与对甲苯磺酸混合；和

(d)冷却步骤(c)的产物。

在一个实施方案中，在步骤(a)中，将式I化合物悬浮在由丙酮、2-丁酮或2-丙醇组成的溶液中。合适地，由2-丙醇组成。

在一个实施方案中，在步骤(c)中，将对甲苯磺酸以水溶液的形式加入到步骤(b)的产物中。

在一个实施方案中，在步骤(d)中，将产物冷却至约0℃至约40℃，以产生沉淀形式的式I化合物的二甲苯磺酸盐。然后可以使用本领域已知的技术(如过滤)来分离和干燥沉淀物。

在一个实施方案中，所述过程包括:

(a’)将式I化合物悬浮在由2-丙醇组成的溶剂中；

(b’)将步骤(a’)的产物加热至约60至约75℃；

(c’)将步骤(b’)的产物与对甲苯磺酸水溶液混合；和

(d’)将步骤(c’)的产物冷却至0℃至约40℃，以得到式I化合物的二甲苯磺酸盐。

合适地，步骤(c’)中2-丙醇与水的比例在约9∶1至约13∶1之间。

合适地，在步骤(c)或(c’)中使用相对于式I化合物至少两当量的对甲苯磺酸。合适地，在约2至约2.5当量之间，更合适地为约2.25当量。

另一方面，本发明涉及根据上述方法或其实施方案获得/可获得的式I化合物的二甲苯磺酸盐。

如本文所述，提供以下实施例仅仅是为了说明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

式I化合物可以使用本领域已知的合成技术制备，特别是使用如WO 2014/037750中描述的方法制备，该文献通过引用并入本文。

仪器和方法

1.溶液质子NMR

2.X射线粉末衍射(XRPD)

X射线粉末衍射图可在PANalytical衍射仪上获得，使用Cu Kα辐射(45kV，40mA)，θ-θ测角仪，聚焦镜，发散狭缝(1/2”)，入射和发散光束处的soller狭缝(4mm)和PIXcel检测器。用于数据收集的软件为2.2f版的X'Pert数据收集器，并且所述数据用1.2d版的X'Pert数据查看器呈现。

XRPD图是在环境条件下通过透射箔样品台(聚酰亚胺-Kapton，12.7μm厚的薄膜)在环境条件下使用PANalytical X'Pert PRO获得的。所述数据采集范围为2.994-35°2θ，连续扫描速度为0.202004°s

3.差示扫描量热法(DSC)

DSC数据是在配备有45位样品架的PerkinElmer Pyris 6000DSC上收集的。所述仪器使用经过校对的铟进行能量和温度校准。将预定量的样品(0.5-3.0mg)放入针孔铝盘中，以20℃.min

4.低pH LC/MS方法

HPLC条件：

系统：Agilent1100系列液相色谱仪或等效设备

柱：Acquity BEH Phenyl 4.6 x 30mm；1.7μm粒径

(Ex.Waters#186004644)

流动相A：水：TFA(100:0.03)

流动相B：乙腈：TFA(100:0.03)

流速：2.0ml.min

注射体积：5ul

检测：UV检测(默认254nm，取决于投射的波长)

色谱柱温度：40℃

运行后：2.3min

梯度：

质谱条件：

系统：Bruker Esquire 3000 Plus Ion Trap MS

离子极性：阳性

离子源类型：ESI

喷雾器：50psi

干燥气体：10l/min

干燥温度：350℃

目标质量：400m/z

扫描范围：50m/z-1000m/z

样品制备：

样品制备约为0.25mg.ml

合成和表征

式I化合物的二甲苯磺酸盐的制备1

在氮气下的10L烧瓶中，将作为游离碱形式的式I化合物(463g)悬浮在2-丙醇(3936mL)中。将悬浮液加热至75℃，并在20分钟内加入溶于2-丙醇(347mL)和水(347mL)的对甲苯磺酸一水合物溶液(447.4g)中，保持ΔT低于5℃。在添加过程中，浆液变成了溶液。将所述溶液搅拌10分钟，然后通过直列胶囊过滤器(Amazon Filters SupalPore 16PCG/16PGG，1.2微米)澄清，通过氮气推动进入预热(75℃)烧瓶。然后在大约6小时内将混合物冷却至环境温度。结晶开始于大约40℃。将浆液在环境温度下搅拌过夜，然后冷却至0℃，并搅拌2小时。滤出固体，用2-丙醇(2×926mL)洗涤，然后在50℃真空干燥72小时。

这产生了二甲苯磺酸盐，657g(80.1％产率)，为暗黄色高度结晶粉末，没有可见污染。

XRPD分析和DSC与形式A一致(见图1和2)。

式I化合物的二甲苯磺酸盐的制备2

将游离碱形式的式I化合物(2.0g)悬浮在2-丙醇(65.5ml，32.75体积)中，并加热至约70℃。向黄色悬浮液中缓慢加入去离子水(5.16ml，2.6体积)中的对甲苯磺酸一水合物(1.7034g，2当量)。在加入三分之一至一半的对甲苯磺酸溶液后，观察到固体溶解成深棕色溶液。完全加入后，溶液通过大型尼龙注射器过滤器(0.44μm)澄清到预热的容器中，并且溶液恢复到70℃。所述溶液在约1.5小时内冷却至40℃，然后在此温度下保持约1小时。将所述混合物冷却至30℃，并在此温度下保持约2小时。在约44℃时观察到结晶，并且在40℃的保持期间结晶程度增加。然后将所述混合物冷却至室温并保持约16小时。然后将黄色悬浮液冷却至0-4℃，并在此温度下保持1小时。在真空下通过过滤分离固体，并用2-丙醇(2×2ml)冲洗烧瓶残余物，并用于洗涤滤饼。将所述固体在真空下风干20分钟，然后在50℃下真空干燥约2.5小时，得到黄色固体形式的式I化合物的二甲苯磺酸盐(2.62g，74.21％产率)。

XRPD分析和DSC与形式A一致(见图1和2)。

式I化合物的二甲苯磺酸盐在一系列溶解介质中溶解度的评估

将式I化合物的结晶二甲苯磺酸盐(约40mg，形式A)在环境温度(约20℃)下，通过轻轻摇动悬浮在各种水性缓冲液、生物相关介质和制剂载体中，2×0.5ml。然后在搅拌下将混合物加热至37℃，持续至少23小时。还测量了含水混合物的pH。

表1示出了pH测量值和在各种溶解介质中的溶解度。

表1

二甲苯磺酸盐在40℃和75％RH下储存3周后的稳定性评估

将式I化合物的二甲苯磺酸盐在40℃和75％RH下在松的螺旋盖小瓶中储存3周。

没有观察到二甲苯磺酸盐外观的变化，它仍然是自由流动的固体。此外，没有化学降解的迹象。图4比较了二甲苯磺酸盐在40℃和75％RH下储存前(上图)和储存后(下图)的XRPD。没有观察到形式改变的迹象。

二甲苯磺酸盐的动态蒸汽吸附(DVS)评估

评估了所研究的样品在一组确定的湿度范围内吸收水分(或不吸收水分)的能力。

吸附等温线是使用Hiden Isochema水分吸附分析仪(IGAsorp模型)获得的，由IGAsorp系统软件V6.50.48控制。通过仪器控制将样品保持在恒温(25℃)。湿度通过混合干氮气流和湿氮气流来控制，总流量为250ml.min

然后在周期后将固体在0％RH下保持2-3小时，然后通过XRPD进行测试，并将剩余部分在90％RH下保持2-3小时，然后通过XRPD进行重新测试。

二甲苯磺酸盐(形式A)的DVS曲线(图7)显示了在湿度范围内可逆的吸水，并且没有滞后现象。所述水吸收/损失从0到90％是逐渐变化的，在2.13％时约1.0当量的水。由于在操作中，DVS和暴露于90％RH后的固体是自由流动的，因此不认为需要有条件地储存二甲苯磺酸盐。DVS(图8，中图)和极端湿度(见图5，下图)后的二甲苯磺酸盐的XRPD图(图8)显示没有形式变化的迹象。记录的水吸收和损失似乎没有改变盐的形式。

在溶解度和稳定性研究中，二甲苯磺酸盐具有吸引人的理化性质。在40℃和75％RH下储存3周后，二甲苯磺酸盐没有外观变化、化学降解、形式变化或水合的迹象。在DVS分析中，二甲苯磺酸盐对湿度方面表现出优异的特性。

重结晶研究

在给定的温度下，将式I化合物的二甲苯磺酸盐(约100mg)悬浮在指定体积的水混溶性溶剂中，然后加入1体积份的预热水，直至溶解。然后将搅拌的混合物冷却至20℃，搅拌约16小时。通过过滤分离固体，并在50℃真空干燥。分离出的固体的溶剂、溶剂比例和形式分类详见表2。

表2

从纯乙醇中分离出的二甲苯磺酸盐恢复了不同于所有其他条件的XRPD图。这种二甲苯磺酸盐的

这种二甲苯磺酸盐的DSC图(图5)显示了具有开始在约173.4℃，并在180.6℃达到最大值，然后在约208℃出现轻微放热的宽吸热，随后具有开始在约225.5℃，并在约227.4℃达到最大值的更剧烈的吸热(这对应于二甲苯磺酸盐形式A的熔化)。

热处理后固体的XRPD图(图6)与二甲苯磺酸盐形式A一致。这揭示了二甲苯磺酸盐形式C是一种亚稳态形式，其可以热转化为二甲苯磺酸盐形式A。因此，形式C很可能是式I化合物二甲苯磺酸盐的不太稳定的多晶型物。

通过溶剂介导的平衡法研究二甲苯磺酸盐的多晶型倾向

通过温度调节使固体在各种溶剂中达到平衡，是研究固体形式稳定性以及该物质的替代变性、多晶型物/溶剂化物生成情况的公认方法。

式I化合物的二甲苯磺酸盐，35mg，在20℃搅拌下在各种溶剂中平衡90小时，在40℃平衡3小时，在3小时内冷却至20℃，然后加热至40℃持续16小时并冷却至20℃。首先将溶剂以等分试样的形式(0.25ml)加入盐中，直至体积为2ml。通过过滤分离固体，并在50℃真空干燥约16小时，然后通过XRPD分析。

表3详细列出了所用的溶剂和通过分离的固体的XRPD得到的形式分类。

表3

所述二甲苯磺酸盐表现出明显缺乏显示版本或多态性差异的倾向。除了亚稳态的形式C，在这些研究中没有发现除热力学优选的形式A以外的其他形式。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：朱利安·S·诺森;约翰·麦基图克;吉莉安·摩尔;
专利申请人：CRT先锋基金有限公司;