多膜分离胶囊

技术领域

本发明大体上涉及一种用于生物及化学分离以及其他应用中的设备。更具体地说，但非排他地，本发明涉及一种膜胶囊，其在高效分离工艺中促进高通量、均一的流体流分布。

背景技术

随着越来越多的生物药品被批准出售，生物药品治疗行业正在扩展。另外，基于生物学的诊断工具被广泛地用于对各种疾病状态执行高通量、敏感的诊断测试。对于治疗及诊断两者而言，必须有效地生产及纯化生物物质(例如，重组蛋白、单克隆抗体、病毒疫苗、细胞及核酸)以供使用。

常规的纯化方法在产量、处理时间及纯度方面受到限制。这些限制主要是由于相对较大的生物分子的缓慢扩散速率，这限制了被纯化的物质(即，“目标物质”)进入分离基质深处的可用的结合位点的能力。另外，这些系统可能非常大，并且需要过多的分离介质。

离子交换(IE)和疏水性相互作用(HI)吸附色谱法是更稳定的常规的分离技术的两个实例，所述常规的分离技术被广泛地用于生物物质的分离。与基于特异性亲和力的分离技术(例如基于抗体的分离)相比，所述常规的分离技术的总体效率通常较低，但如果仔细地选择分离条件，所述常规的分离技术仍可用于从不良副产物和杂质中纯化许多目标物质。

虽然基于亲和力的吸附色谱法可能比IE和HI更有效，但由于生产和纯化生物配体(例如单克隆抗体和核酸)的复杂性，通常制造起来更加困难和昂贵。此类配体常常同样对环境条件(例如温度、pH、离子强度等)非常敏感，并且会容易劣化，从而破坏了吸附所需的亲和相互作用。另外，有时很难在没有恶劣条件的情况下扰乱结合相互作用，所述恶劣条件可能降低生物活性，从而降低目标物质的有用性或纯化介质的可重用性。

已经描述了可用于生物物质的纯化的膜。(参见，例如，来自可再生资源的增值产品的生物处理(Bioprocessing for Value-Added Products from RenewableResources),Shang-Tian Yang编,第7章.)近来，使用构建成厚度受控的垫子(即，“纳米纤维毡”)的纳米直径纤维的膜吸附色谱法已展示出在生物分离使用中的巨大前景(ToddJ.Menkhaus等人,“第3章：电纺纳米纤维膜在生物分离中的应用(Chapter 3:Applicationsof Electrospun Nanofiber Membranes for Bioseparations)”,膜研究手册(Handbookof Membrane Research),Stephan V.Gorley编)此类纳米纤维毡优于微纤维毡和改性的相转化膜，这是因为可更精确地控制孔径、可用的表面积、亲和力特性以及其它特性，从而显著地改善了性能。

虽然先前所描述的单组分纳米纤维毡提供了有前景的结果，但是在毡的稳定性以及材料和时间要求方面，它们通常效率不如所期望的。当目标物质仅以低浓度存在于待纯化的起始材料中且污染物或合成副产物丰富时，尤其如此。因此，需要改善毡的稳定性和生物产品的纯化效率。

另外，在本领域中需要一种机械设备，所述机械设备补充了最近为改善毡的稳定性和生物产品的纯化效率而进行的开发，从而改良了此类工艺的效率，尤其但不限于更大的生产规模。

发明内容

因此，本文中所公开的技术的主要目的、特征或优点是改善或克服所属领域中的缺陷。

本文中所公开的技术的又一个目的、特征或优点是提供一种设备，所述设备能够容纳数目越来越多的膜筒，使得所述设备可用于多种应用和多种生产规模中。

本文中所公开的技术的又一个目的、特征或优点是提供一种具成本效益的设备。

本文中所公开的技术的又一个目的、特征或优点是提供一种可靠且耐用并且使用寿命长的设备。

本文中所公开的技术的又一个目的、特征或优点是提供一种可容易地制造、安装、使用、修复、替换、拆分、存放及清洁的设备。举例来说，所述膜胶囊可用于单次使用模式或连续使用模式中。

本文中所公开的技术的又一个目的、特征或优点是提供一种在使用期间增强人的生物安全性的设备。举例来说，本文中所公开的技术是经过消毒的，完全独立的，并且可被容易地加盖以保护产品且避免污染。

本文中所公开的技术的又一个目的、特征或优点是通过仅提供实现所有所述目标的单个设备来增强质量控制，使得人员仅需要跟踪一个装置。

本文中所公开的技术的又一个目的、特征或优点是提供一种在美观性上令人喜欢的设备。

根据本公开的一些方面，一种用于生物和化学分离的膜胶囊包括通过盒侧壁邻接的上部表面和下部表面、位于所述膜胶囊的所述上部表面和下部表面上的入口和出口、流体地连接到所述入口和所述出口的管，及用以促进分离的所述管中的孔或狭槽。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊进一步包括围绕所述管缠绕、打褶和/或螺旋卷绕的纳米纤维膜。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊进一步包括所述入口附近的分流路，以促进均匀的流体分布。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊进一步包括所述入口附近的混合腔室，以促进均匀的流体分布。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊进一步包括用以汇集在所述出口附近形成积液(pool)的流体的储集器和允许流体离开所述膜胶囊的排出口。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊进一步包括所述管内或在管外部的但在所述外部壳体内的惰性填料。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊进一步包括位于每一管的上端处的可移除或永久性附连的端盖。

根据本公开的额外方面，所述端盖可被内螺纹螺接到外筒主体上。

根据本公开的额外方面，所述端盖可作为可移除的法兰到法兰连接器附接。

根据本公开的额外方面，所述可移除的端盖和/或永久性附连的端盖可具有不同大小的多个端口且每一端口可具有工业标准连接方法。

根据本公开的额外方面，其进一步包括用于装置的仪器的端口或其它支撑构件，例如流量传感器、压力传感器或突破容量仪器。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊进一步包括位于每一管的下端处的圆锥形或锥形部分。

根据本公开的额外方面，所述管优选地对称地布置在所述盒内。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊在所述盒的所述上部表面和下部表面中进一步包括收纳所述管的收纳孔口。

根据本公开的额外方面，所述孔或狭槽中的至少一些具有变化的尺寸属性。所述尺寸属性可包含大小、形状及与其它孔或狭槽的接近度。

根据本公开的额外方面，所述盒被容纳在具有外部壳体、上部外壳部件和下部外壳部件的胶囊内部。所述胶囊可任选地包含手柄。

根据本公开的额外方面，可相对于所述胶囊移除所述盒。

根据本公开的额外方面，所述盒可永久性地附连在所述胶囊内。

根据本公开的额外方面，所述膜胶囊优选地为圆柱形。

根据本公开的其它方面，一种分离方法包括使流体流过根据上文所描述的膜胶囊中的任一个的膜胶囊的所述入口、允许流体渗透通过所述管的所述孔或狭槽及使生物物质或非生物物质分离。

根据本公开的额外方面，通过基于离子的分离完成使生物或化学组分分离。

根据本公开的额外方面，通过基于亲水性的分离完成使生物或化学组分分离。

根据本公开的额外方面，通过基于疏水性的分离完成使生物或化学组分分离。

根据本公开的额外方面，通过基于亲和力的分离完成使生物或化学组分分离。

根据本公开的额外方面，通过基于大小的分离完成使生物或化学组分分离。

根据本公开的额外方面，通过混合模式分离完成使生物或化学组分分离。

根据本公开的额外方面，所述方法可包括在允许所述流体渗透通过所述管的所述孔或狭槽之前在腔室或歧管中混合、掺合或搅拌所述流体。

根据本公开的额外方面，所述方法可包括运用所述管对流体进行计量以确保所述腔室或歧管中的良好混合或搅拌及所述流体遍及吸附膜的均匀且均一的分布。

根据本公开的额外方面，所述方法可包括在允许所述流体渗透通过所述管的所述孔或狭槽之后在储集器内汇集所述流体，及从所述储集器排出流体。

根据本公开的额外方面，所述方法可包括使所述膜胶囊内的流体流的方向反向。举例来说，流体可从所述管的内部向外朝向所述外部壳体或“反向地”从所述外部壳体向内朝向所述管的内部流动。

根据本公开的其它方面，多个胶囊可作为阵列并联或串联地操作，所述阵列可或可执行同时或独特的纯化步骤。

通过以下对所说明的实施例的详细描述，并结合附图，本公开的这些或其它目标、特征和优点将变得显而易见，其中在各个视图中，相同的附图标记将用于相同的部分。本发明不限于或不受这些目标、特征和优点限制。单个实施例无需提供每个目标、特征或优点。

附图说明

图1展示了根据本公开的一些方面的胶囊的下端透视图，所述胶囊容纳用于生物和化学分离的膜筒阵列。

图2展示了根据本公开的一些方面的胶囊的上端透视图，所述胶囊容纳用于生物和化学分离的膜筒阵列。

图3展示了根据本公开的一些方面的图1的胶囊的平面透视图，使得可看到用于生物和化学分离的膜筒阵列。

图4展示了根据本公开的一些方面的图1的胶囊的前正视图。后正视图、左侧正视图及右侧正视图与前正视图相同(或成镜像)。

图5展示了根据本公开的一些方面的图4的胶囊的前平面视图。后平面视图、左侧平面视图及右侧平面视图与前正视图相同(或成镜像)。

图6展示了根据本公开的一些方面的图1的胶囊的上端正视图。

图7展示了根据本公开的一些方面的图1的胶囊的下端正视图。

图8展示了根据本公开的一些方面的朝向图1的胶囊的上端观看的平面视图。

图9展示了根据本公开的一些方面的朝向图1的胶囊的下端观看的平面视图。

图10展示了根据本公开的一些方面的图1的胶囊的分解视图。

图11展示了根据本公开的一些方面的具有孔的示范性管的详细下端透视图。

图12展示了根据本公开的一些方面的具有小狭槽的示范性管的详细下端透视图。

图13展示了根据本公开的一些方面的具有大狭槽的示范性管的详细下端透视图。

图14展示了根据本公开的一些方面的容积小于前述图的胶囊的胶囊。

图15展示了根据本公开的一些方面的又一小膜胶囊。

将参考图式详细描述本公开的各种实施例，其中在若干视图中相同的附图标记表示相同的部分。对各个实施例的参考不限制本公开的范围。本文中所表示的诸图并不为对根据本公开的各个实施例的限制，而是为了本公开的示例性说明而呈现的。

具体实施方式

提供以下定义和介绍性内容以促进对本发明的理解。

说明书中列举的数值范围包含定义所述范围的数字，并且包含所定义范围内的每个整数。贯穿本公开，以范围格式呈现各种数值描述词。应理解，以范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁起见，并且不应该被解释为是对本公开的范围的固定限制。因此，应认为范围的描述具有明确公开的所有可能的子范围、分数以及所述范围内的个别数值。举例来说，应认为如1到6的范围的描述具有明确公开的子范围，如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及所述范围内的个别数字，例如，1、2、3、4、5和6，以及小数和分数，例如1.2、2.75、3.8、11/2和43/4。这无论范围宽度如何均适用。

除非上下文另有明确指示，否则单数术语“一(a/an)”和“所述”包含复数指代物。类似地，除非上下文另外明确指出，否则单词“或”旨在包含“和”。单词“或”意指特定列表的任何成员，并且还包含所述列表的成员的任何组合。此外，所有单位、前缀以及符号均可以其SI接受的形式表示。

如本文中所使用的术语“约”是指可例如通过典型的测量技术和设备进行的数量相对于任一可量化变量的变化，所述可量化变量包含但不限于质量、容积、时间、距离、pH、速度、温度、电压和电流。此外，在现实世界中使用的固体和液体处理程序的情况下，存在某些无意的误差和变化，这可能是由于用于制造组合物或实行方法等的成分的制造、来源或纯度的差异而引起的。无论是否由术语“约”修饰，权利要求书都包含所述量的等效物。

如本文中所使用的术语“发明(invention)”或“本发明(present invention)”意图为非限制性的且并不打算指特定发明的任何单一实施例，而是涵盖如本说明书和权利要求书中所描述的所有可能实施例。

参考形成其一部分的附图，并且在附图中通过图示的方式示出了可以实施本发明的特定实施例。将参考图式对本发明的这些实施例进行详细描述，其中贯穿若干个视图，相同的附图标记表示相同的部分。足够详细地描述这些实施例以使得所属领域的技术人员能够实践本发明，并且应理解，可利用其它实施例。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行机械、程序和其它改变。因此，不应在限制性意义上进行以下详细描述，并且本发明的范围连同此类权利要求书被授权的等效物的完整范围仅由所附权利要求书限定。

如本文中所使用，例如第一、第二、竖直、水平、顶部、底部、上部、下部、前面、后面、端部、侧面、凹形、凸形等等的术语是根据所呈现的视图被引用。然而，应理解，这些术语仅出于描述的目的加以使用且并不打算用作限制。因此，在不脱离本发明的范围的情况下，对象或对象的组合的定向可以改变。

出于本公开的目的，如本文中所使用的术语“渗透性”是指每单位厚度的毡、每单位压降下流体穿过纳米纤维毡的通量。渗透性如果高于500L/(min m2 105Pa)，则被视为“高的”。

术语“通量”是指每单位的暴露于流动的表面区域下，每单位时间流体穿过纳米纤维毡的流动速率。

如本文中所使用的术语“容量”是指每单位的吸附剂所限定的产物的量。用于蛋白质吸附的容量如果高于100mg蛋白质/g吸附剂，则被视为“高的”。

如本文中所使用的术语“膜”、“毡”和“垫子”为可互换的，并且是指纤维的非编织或随机地覆叠的集合。

如本文中所使用的术语“纳米纤维毡”是指大体平面阵列中的纳米纤维的集合，其还可包含因强度、增强通量等而添加的微纤维。

如本文中所使用的术语“微纤维”是指直径大于1.0微米且通常在1.0微米与1.0毫米之间的纤维。

如本文中所使用的术语“纳米纤维”是指直径小于1.0微米且通常在10纳米与1.0微米之间，例如在200nm与600nm之间的纤维。

如本文中所使用的术语“混合式纳米纤维毡”是指由至少两种类型的聚合物组成的纤维的非编织或随机地覆叠的集合，所述至少两种类型的聚合物呈单组分纤维或复合纤维与至少一种其它单组分纤维或至少一种其它复合纤维的组合。

如本文中所使用的术语“单组分纳米纤维”是指从单一聚合物产生的纳米纤维。

如本文中所使用的术语“单组分纳米纤维毡”是指许多单组分纳米纤维成纤维的非编织或随机地覆叠的集合的累积。

如本文中所使用的术语“复合纳米纤维”是从至少两种不同聚合物产生的纳米纤维。

如本文中所使用的术语“适度高温”是指在24与110℃之间的温度。

如本文中所使用的术语“可差异性地移除”，当混合式纳米纤维毡由至少两种基于非纤维素的聚合物组成时，可选择条件(高温或溶剂暴露)，从而以高于其它基于非纤维素的聚合物的程度(至少10％不同，并且高达100％相对于0％)来移除基于非纤维素的聚合物中的一个。

如本文中所使用的术语“溶剂”是指能够溶解纳米纤维毡的一种或多种组分的任一单组分液体或液体混合物。

如本文中所使用的术语“纺丝浆液”是指用于电纺工艺中的聚合物溶液。

如本文中所使用的术语“电纺”是指将电动力应用于纺丝浆液以形成纳米纤维。

如本文中所使用的术语“热稳定”意谓聚合物在从50到110℃的温度范围中不分解。

如本文中所使用的术语“化学上稳定”意谓聚合物不可溶于例如水或共同有机溶剂(例如，醇和烃)的溶剂以及其混合物中。

现参考诸图，图1及2展示胶囊20的端部透视图，所述胶囊容纳用于生物及化学分离的膜筒阵列或盒46(如有其在图3及5中所展示)。胶囊20本质上通常为圆柱形且通过外部壳体22、上部外壳部件24和下部外壳部件26保护盒46。如所展示，上部外壳部件24和下部外壳部件26以可螺接方式附接到外部壳体22且大体匹配外部壳体22的形状。图4中展示胶囊的前正视图(与后正视图及侧面正视图在外观上相同或成镜像)，并且图6及7中展示上端视图及下端视图。

上部外壳部件24从胶囊20的上端突出，并且包含入口或进入端口28及上部手柄32。下部外壳部件26从胶囊20的下端凹入，并且包含输出端口或槽口30及下部手柄34。入口或进入端口28在操作(例如，分离)期间将流体递送到胶囊20的膜筒阵列46，并且出口或槽口32在操作期间从胶囊20的膜筒阵列46排出流体。入口28及出口30从其相应的外壳部件24、26突出，并且大小设定为使得其可同时经受在胶囊20的操作期间施加的流体压力，并且从膜筒阵列46递送/排出对于恰当生物及化学分离足够的充足流体。上部手柄32及下部手柄34辅助传送胶囊20并且辅助从胶囊20安装、移除或替换盒46。

本公开不限于图1及2中所展示的胶囊配置。举例来说，上部外壳部件24及下部外壳部件26不必以可螺接方式附接到外部壳体22，但反而可通过形态熔融、摩擦配合、螺钉或螺母及螺栓、锁定机构或任何其它已知紧固构件来附接。上部外壳部件24可位于胶囊20中的凹处内，并且下部外壳部件26可从胶囊20的下端处突出。图中所说明的入口或进入端口28可位于胶囊20的下端处或可被配置成使得其可时常在分离期间充当出口。同样地，图中所说明的出口或槽口30可位于胶囊20的上端处，或可被配置成使得其可时常在分离期间充当入口，例如，可在胶囊20的操作期间发生逆流。胶囊20不必为圆柱体。举例来说，胶囊20可以是椭圆体、多边形棱柱体、锥体、任何其它已知的三维形状，或前面的三维形状中的任一个的组合。胶囊20不需要手柄32、34匹配外部壳体22的形状，上部外壳部件24和下部外壳部件26也不需要匹配所述外部壳体的形状。如果例如外部壳体22为圆柱形，那么上部外壳部件24及下部外壳部件26本质上可以是六边形，使得其可以更容易地被手、工具或机器抓握以更容易地处置胶囊20，从而去除对手柄32、34的需要。

图3、5、8及9展示了胶囊20的截面视图，使得盒46的内部组件清晰地可见，所述胶囊具有定位在胶囊20内的膜筒阵列46。盒46本质上是胶囊20的子组合件或子系统，并且可以可移除方式滑动到胶囊20的外部壳体22中或永久性地附接到所述外部壳体，并且由上部外壳部件24和下部外壳部件26固持在适当位置。图3展示了透视截面视图；图5展示了截面正视图；且图8及9展示了端部截面视图(例如，从盒46的下端朝向盒46的上端观看或从盒46的上端朝向盒46的下端观看)。盒46通常包括侧壁48、上部表面50和下部表面52，并且采取类似于胶囊20的形状的形状。上部表面50和下部表面52通常具有容纳若干膜筒38的孔口54、56。

在分离期间，流体被递送通过入口或进入端口28且可在进入若干膜筒38且通过出口或槽口30离开胶囊之前通过分流路36分散。因此，膜筒38以流体方式连接到入口28和出口30两者。分流路36促进均匀的流量分布。如尤其在图5中所见，混合腔室58还可被包含在分流路36与膜筒38之间以进一步促进均匀的流量分布。如尤其在图5中所见，储集器60可汇集在出口30附近形成积液的流体。如尤其在图9中所见，排出口62帮助储集器60中的截留的流体离开膜胶囊20。

根据本发明的单一胶囊内可使用任何数目个管，优选地在1与500个管之间，更优选地在2与400个管之间，仍更优选地在3与300个管之间，甚至更优选地在5与200个管之间，最优选地在7与100个管之间。然而，在一优选实施例中，可存在四个分流路36和七个膜筒38。优选地，膜筒38对称地且径向地被布置在盒46内；然而，本发明将仍在不对称布置的情况下起作用。此外，膜筒38以纵向方式被布置在胶囊20内，然而，还预期，管可按顺序堆叠以形成类似“薄饼”的设计。

膜筒38穿过盒46的上部表面50中的第一收纳孔口54，并且可通过位于膜筒38的上端处的端盖40附接或固定到上部外壳部件24。端盖40可为可移除的或永久性地附连到膜筒38。举例来说，端盖40可被内螺纹螺接到外筒主体(如图3中所展示)上，作为可移除的法兰到法兰连接器附接，可包括具有O形环66和扩散器(如图10中所展示)的管线过滤器外壳，用粘合剂附连，具有大小不同的多个端口且每一端口可具有工业标准连接方法，可包括鲁尔锁(Luer lock)，可包括球形接头，或可包括用于附接或固定携载低压流体的管39的任何其它构件。本公开认识到，这些用于附接/固定的构件特别适用于防止泄漏或污染。为了防止进一步泄漏或污染，可使用物理管密封、熔融或粘合剂以密封管39。用于装置的仪器的端口或其它支撑构件可包含流量传感器、压力传感器，或突破容量仪器。

管39还穿过盒46的下部表面52中的第二收纳孔口56，并且在膜筒38的可完全地位于下部表面52下方的下端处包含圆锥形区段42。膜筒38包括具有若干孔或狭槽44的管39。优选地，膜围绕管39缠绕、打褶和/或螺旋卷绕。可以单层的膜对管39进行缠绕、打褶和/或螺旋卷绕，或对所述管进行缠绕、打褶和/或螺旋卷绕以围绕管形成多层膜。此外，膜筒38可含有惰性填料。选择管中包含哪些组件是特定于应用的。

举例来说，微纤维及纳米纤维膜或“毡”针对生物及工业应用具有多种不同用途。微纤维及纳米纤维毡可尤其较适用于纯化生物物质，所述生物物质包含但不限于蛋白质、核酸、碳水化合物、细菌、病毒、细胞等等。微纤维及纳米纤维毡还尤其较适用于纯化非生物物质，所述非生物物质包含但不限于金属、类金属、疏水性物质、亲水性物质、离子材料等。微纤维及纳米纤维毡适用于所有液态和气态的流体应用。因此，膜筒38、盒46和胶囊20的大小必须足够小以容纳纳米纤维或微纤维膜。如果这些组件太小而不能由人类恰当处置，那么将必须使用机器来制造、运输、安装、修复、移除、拆卸和/或清洁此规模的物体。

本文中所描述的膜胶囊不受膜的类型或分离技术限制。优选膜包括由电纺纳米纤维构成的混合式毡。两者全部以全文引用的方式并入本文中的美国专利第9,604,168号及第PCT/US17/30078号中描述优选膜。混合式纳米纤维毡具有高分离能力，并且在高流量及高压下的多个循环中提供可再现性能。此类纳米纤维毡展现复杂的互连三维多孔结构及相对较大表面积。

优选毡包括多于一种聚合物类型(即，其为“混合式”毡。)这包含由成“混合式毡”的单组分纳米纤维和“复合”纳米纤维的组合制成的混合式毡(例如，纳米纤维由两种或多于两种材料的混合物制成)。对于“复合”纳米纤维，“主链聚合物”是衍生化的纤维素，并且可通过将第一非纤维素聚合物暴露于高温或化学溶剂或高温和化学溶剂两者而能够从纤维/毡移除所述第一非纤维素聚合物。在一些实施例中，移除第一非纤维素聚合物同时将衍生化的纤维素转化回纤维素，即，纤维素是“重新产生的”。

这些毡中的纳米纤维优选地使用电纺技术来制造。这是指基于将挤出的聚合物“纺丝浆液”暴露于静电场而制造纤维，所述静电场促成将挤出的聚合物“射流”延长成纳米纤维。

优选膜是表面官能化的。优选地，表面官能化是例如纳米纤维或微纤维的纤维的表面上的官能化。官能化的非限制性实例包含添加离子交换基团，例如弱酸或强酸和碱(例如，羧酸和胺)，疏水性基团，例如酚类化合物，以及亲和配体，例如病毒缀合物、抗体、酶基质及小分子仿生物质。

为了用于生物分离，本发明的混合式组合物理想地在生物学上是惰性的，这意味所述混合式组合物应抵抗例如细胞和细胞碎片的不可溶固体的非特异性结合，以及与蛋白质、糖、核酸、病毒、细胞及其它存在于许多在生物学上生产的系统中的可溶或不可溶组分的非所需相互作用。

优选地，所述膜包括以下质量中的一个或多个：(1)用于允许最大比面积的小直径纤维(此准则对于吸附工艺最重要且对于下文论述的严格基于大小的分离较不重要)；(2)用于允许吸附应用期间的均匀流量分布且允许用于基于大小的分离的严格大小临界值的纤维之间的控制得到且窄的孔径分布；(3)纤维应具有良好的机械和化学稳定性以经受可能较高的操作压力和恶劣的清洁条件；及(4)纤维应具有明确限定的且在空间上一致的大小和化学组合物。

对于其中例如蛋白质、核酸及病毒的巨分子产物为主要目标的吸附工艺，优选的是，纳米纤维毡具有大的比表面积以提供用于吸附生物分离的多个潜在的结合位点。优选膜包括被表面官能化以含有多个结合位点的纳米纤维，使得吸附可在纤维的表面上进行，这使得结合位点立即可用，而无需目标分子在内部扩散。当使用传统多孔树脂珠粒时，由于目标分子的大小相对较大，所以内部扩散常常可能限制生物产品的许多吸附工艺的能力。另外，因为一些纳米纤维膜是由许多不同聚合物和基于纤维素的纳米纤维制成，所以可定制吸附配体以满足特定分离的需求(例如，离子、疏水性和亲和力)。在一些状况下，配体在电纺期间从源材料并入到纳米纤维中，或替代地在产生纳米纤维之后对表面进行化学改性以提供所要吸附剂。

优选地，膜表面经过改性以提供离子交换及疏水性相互作用化学作用。例如用硫酸对聚苯乙烯纤维进行磺化的简单化学改性可用于产生阳离子交换介质。接枝、原子转移自由基聚合(ATRP)及等离子体处理可用于从包含聚丙烯、聚偏二氟乙烯、聚砜等的多种聚合物基质产生离子交换表面官能团以及三维系链。苯基及丁基也可作为疏水性相互作用配体引入。可能需要进一步对聚合物膜的表面进行改性以增加亲水性且阻止非特异性结合。这已经通过将聚(乙二醇)及其它多元醇引入到表面上来完成。

也可通过引入(包含例如但不限于)二乙氨乙基(DEAE)作为弱阴离子交换配体或引入羧酸作为弱阳离子交换配体来增强混合式膜的离子交换能力。

在一个实施例中，所述膜包括聚丙烯腈(PAN)纳米纤维。由于热稳定性、高机械属性及化学抗性，PAN的纤维膜对于过滤是优选的。由于例如小纤维直径及伴随的大的比表面积的属性以及控制纳米纤维当中的孔径及以纳米级并有抗菌剂的能力，电纺PAN纳米纤维毡已经备受关注。由于对净化水和/或过滤后的空气的质量以及处理成本的关注，由具有抗菌功能的纳米纤维构成的毡引起了越来越多的关注。水和空气过滤器(尤其是在黑暗和潮湿条件下操作的过滤器)不断地受到环境微生物的攻击。可容易被过滤器捕获的微生物(例如细菌)迅速生长，导致形成生物膜。因此，微生物在过滤器表面上的聚集会降低净化水和/或过滤后的空气的质量；另外，其还对水和/或空气的流动产生不利影响。

此外，被生物膜污染的过滤器难以清洁。通常，在操作期间中需要高压。这又增加了成本。报告的方法将抗菌剂(例如N-卤胺及银离子/纳米颗粒)直接并入到纺丝浆液中，因此抗菌剂的分子/颗粒贯穿纳米纤维分布(Xinbo Sun,Lifeng Zhang,Zhengbing Cao,YingDeng,Li Liu,Hao Fong,及Yuyu Sun.“含有均匀分散的抗菌剂作为具有卓越的抗感染功效的创新类型的聚合材料的电纺复合纳米纤维织物(Electrospun Composite NanofiberFabrics Containing Uniformly Dispersed Antimicrobial Agents as an InnovativeType of Polymeric Materials with Superior Anti-Infective Efficacy)”.ACS应用材料及界面(ACS Applied Materials and Interfaces),2(4),952-956,2010年.)

然而，这常常会导致工艺问题，这主要是因为高含量的抗菌剂会严重地影响电纺工艺和/或降低所得纳米纤维的属性。已发现，这些问题的可能解决方案为在产生纳米纤维之后将抗菌功能性引入到纳米纤维表面上(Lifeng Zhang,Jie Luo,Todd J.Menkhaus,Hemanthram Varadaraju,Yuyu Sun,及Hao Fong.“从电纺聚丙烯腈纳米纤维开发的抗菌纳米纤维膜(Antimicrobial Nano-fibrous Membranes Developed from ElectrospunPolyacrylonitrile Nanofibers)”.膜科学杂志(Journal of Membrane Science),369,499-505,2011年.)因此，在产生纳米纤维之后，优选膜被表面官能化以将抗菌功能引入到纳米纤维表面上。优选地，膜包括腈(-C＝N)基团，胺肟(-C(NH2)＝NOH)基团或其组合。胺肟基团可与包含银离子的广泛范围的金属离子配位，并且配位的银离子可被还原成银纳米颗粒。银离子和银纳米颗粒两者都是具有高抗菌功效的抗菌剂。

在优选实施例中，膜胶囊中所使用的膜中的一个或多个是选择性吸附膜。此类型的吸附利用纳米纤维毡作为在选择性吸附工艺期间使用的配体的支撑。选择性吸附涉及混合式纳米纤维毡的“活性”表面官能化，这允许目标物质的直接捕获(吸附)。如果混合式组合物在其表面上包含相对容易化学改性以提供吸附位点的化学部分，那么简化了此类改性。与针对离子交换和疏水性相互作用功能性来对纳米纤维表面进行改质不同，将亲和配体并入到纳米纤维上可能更具挑战性。

优选膜包括通过将甲基丙烯酸接枝到表面上而被用简单羧基表面官能化的纳米纤维，其可通过在官能化的羧基与蛋白质配体上的暴露胺基之间产生共键价酰胺而充当活性偶联位点。类似地，纤维素的强氧化(如果适当控制的话)可在纤维表面上提供醛基，所述醛基可与蛋白质(包含蛋白质A和蛋白质G)的伯胺形成共价连接；特别是通过氨基酸赖氨酸。在其它状况下，可用一般的亲和染料(例如能够结合某些蛋白质的Cibacron Blue)将表面官能化直接与纤维素纳米纤维偶联。

更详细地说，可在纳米毡构造期间将用于蛋白质配体固定的生物活性位点并入到纳米纤维主链中。这样的一个实例是使用聚乙二醇(PEG)和聚D,L丙交酯(PDLLA)作为嵌段共聚物。电纺后，乙二醇可与生物素(能够与链霉亲和素融合蛋白发生亲和相互作用)偶联，以形成亲和纳米纤维。类似地，可产生聚己内酯(PCL)和聚(D,L-乳酸-乙醇酸)-b-PEG-NH2(PLGA-b-PEF-NH2)双嵌段共聚物，其含有表面胺化的纳米纤维，以用于使用同双功能偶联剂与蛋白质偶联。最终，在一些状况下，有可能使用与某些纳米纤维基质相关联的固有活性位点。举例来说，将伴刀豆球蛋白A(与乙二醇-蛋白和/或其它乙二醇缀合物相关联的凝集素的亲和标签)偶联到基于壳聚糖的纳米纤维已经成功。

在化学领域中已知用于将特异性配体连接到基于纤维素的化合物和/或合成聚合物的其它技术。

在优选实施例中，在膜胶囊中使用的膜中的一个或多个包括适于基于大小的分离的膜。作为吸附的正交纯化机制，基于大小的分离通常也用于下游生物处理中。深度过滤和微滤是用于澄清发酵液的常用操作，其中从生物反应器料浆中移除细胞(大致

迄今为止，用于基于大小的分离的纳米纤维网主要用于通过深度过滤机制分离纳米和微米级生物颗粒(或替代物)。过滤垫内的纳米纤维的较高比表面积提供了更曲折的路径，并有更大的机会从溶液中拦截所需的颗粒，同时保持了高孔隙率。先前，已经对聚合物、碳和陶瓷纳米纤维都进行了评估，并且聚合物、碳和陶瓷纳米纤维都能够从混合物中分离出所需的粒径，同时保持高通量。陶瓷纳米纤维网也许已经被最广泛地使用。一个实例展示出，大型钛酸盐纳米纤维与较小的勃姆石纳米纤维的组合能够以相对较低的压力驱动力(20kPa)产生非常高的通量(1000L/m2.h)，并且可以从溶液中移除几乎所有大于60nm的颗粒。应注意，微米和纳米深度过滤的许多应用还依赖于颗粒对表面的化学吸附，所述纳米纤维易于制造并且可以被制造成专门吸附所需的杂质。

优选地，所述膜具有以容积计每毫升膜至少约60mg，更优选地在每毫升膜约80mg与约300mg之间的动态结合能力。

优选地，所述膜具有以质量计每克膜组合物至少约120mg，更优选地在每克膜的约150mg与约650mg之间的动态结合能力。

每一膜筒38具有在约1mL与约12mL之间、更优选地在约2mL与约10mL之间、最优选地在约3mL与约8mL之间的膜容积。

图10展示了胶囊20、膜筒阵列46和膜筒38的分解视图。所述分解视图特别适用于展示垫圈64，所述垫圈优选地放置在膜筒38的端盖40与上部外壳部件24之间。

图11到13中展示膜筒38的若干示范性实施例。图11展示了具有管39的膜筒38，所述管具有圆形孔44；图12展示了具有管39的膜筒38，所述管具有短的椭圆形狭槽44；且图13展示了具有管39的膜筒38，所述管具有细长椭圆形狭槽44。然而，本公开不限于这些类型的孔或狭槽44。孔或狭槽44例如可以是星形、多边形(例如矩形或六边形)、椭圆形(例如圆形)、部分椭圆形(例如半圆)、锥形、任何其它已知形状，或前面形状中的任一个的组合。孔或狭槽44的尺寸属性，包含大小、形状和与其它孔或狭槽44的接近度，对于分离是不可或缺的。本质上，孔或狭槽44实际上用于从管39渗透出流体，同时对来自膜筒38的管39内的入口28、分流路36与通过围绕管39缠绕、打褶和/或螺旋卷绕的纳米纤维膜的出口30之间的流体流动路径的一些流体进行分流和计量。替代地，可利用网格柱来代替具有孔或狭槽44的管39。网格柱与具有孔或狭槽44的管39的不同之处在于管39通常比网占据更大表面积(例如，具有孔或狭槽44的圆柱管39仍包括相同大小的圆柱体的至少50％，而例如网并不如此)。

管39也不限于圆柱体。举例来说，管39可以是椭圆体、多边形棱柱体、锥体、任何其它已知三维形状，或前面的三维形状中的任一个的组合。可在单个胶囊内使用具有不同三维形状的若干管39。另外，三维形状不需要整个都是均一的。举例来说，可使用圆柱体，其朝向下端逐渐变窄(例如，圆柱体在管39的上端处的直径大于圆柱体在下端处的直径)。

胶囊20、盒46及管39可由塑料、金属、金属合金、碳纳米纤维、纳米复合材料或任何其它材料构成，所述任何其它材料可在纳米级及微米级水平下来操控且仍具有合适强度以经受在分离期间由流体施加的压力。

任何数目个膜胶囊可布置在系统或阵列中。优选地，系统或阵列包括在1与100个之间的膜胶囊。在系统或阵列中，多个膜胶囊可串联和/或并联布置。如果并联布置，那么由于通过来使用多个膜胶囊实现的增加的容积，所述系统或阵列能够能够在一段时间内对明显更多的流体执行分离。如果串联布置，那么当流体流过每一膜胶囊时，所述系统或阵列能够使用不同的分离技术且针对不同的生物或非生物物质。在一优选实施例中，膜胶囊的系统或阵列可被布置以使得可将流量从一个膜重新导向到另一膜胶囊，而不会在修复、替换、检测膜胶囊或以其它方式从流体流移除膜胶囊时出现流动的明显的中断或任何中断。系统或阵列中的膜胶囊的布置可变化以适合所需的特定布置。在一优选实施例中，携带型装置中含有膜胶囊。优选地，携带型装置是带轮的。

还应了解，对于较小应用，膜胶囊可经特别调适，使得上部外壳部件与下部外壳部件彼此更加接近，并且不再需要膜筒38。如图14中所展示，第一小膜胶囊100包含上部外壳部件102、下部外壳部件104、O形环106和可调整夹具108。上部外壳部件102/下部外壳部件104充当流体流的入口和出口。O形环106为放置在可调整夹具108内的任一膜提供密封。可调整夹具108被展示为I形螺栓架构夹具/回转联接器，并且结合上部外壳部件102及下部外壳部件104在使用小膜胶囊100进行分离期间充当膜的外壳。可调整夹具108允许容易地替换或补充由于使用小膜胶囊100进行分离而消耗掉的膜。

如图15中所展示，本公开还考虑将上部外壳部件紧固到下部外壳部件的其它方式。举例来说，第二小膜胶囊200包含上部外壳部件202和下部外壳部件204，其彼此配合或以其它方式通过毗邻部件206连接，所述毗邻部件206穿过膜外壳208。膜外壳208是大体“薄饼”形部件。优选的是，在使用小膜胶囊200以用于分离之后容易地替换膜外壳208，或所述膜外壳允许容易地替换或补充由于使用小膜胶囊200以用于分离而消耗掉的膜。

所述膜胶囊可用于多种分离技术中。优选地，所述膜胶囊用于使生物材料分离的方法及使非生物材料分离的方法中。优选的分离技术包含但不限于基于亲和力的分离、基于亲水性的分离、基于疏水性的分离、基于离子的分离、基于大小的分离、混合模式分离等等。在一优选方法中，使用多个膜胶囊，其中不同胶囊用于执行不同的分离技术。举例来说，一个或多个膜胶囊用于执行基于大小的分离，随后一个或多个膜胶囊用于执行基于亲和力的分离，随后一个或多个膜胶囊用以执行基于离子交换的分离(或多个基于离子交换的分离)。

为了执行分离，通常，流体(液态或气态)流过膜胶囊且流过如上文所描述的膜胶囊，使得流体穿过容纳于膜胶囊中的膜。取决于分离的性质，目标化合物(例如，蛋白质、核酸、碳水化合物、细菌、病毒、细胞、金属、类金属、疏水性物质、亲水性物质、离子材料等等)与流体分离(例如，通过大小排阻和/或结合到表面活性基团和/或配体)。虽然诸图展示流体在一个端部处进入膜胶囊且在另一端部处离开，但重要的是应注意到，本公开不限于此配置，并且所属领域的技术人员将认识到，存在其中用于流动的入口和出口可以任何数目个配置来布置的配置。举例来说，所述入口和出口可被配置成在膜胶囊的一个端部或侧面或任何其它合适的位置上。此类配置可提供操作简化且改善流动。

优选地，通过膜胶囊的流体的流动速率是在约5MV/min与约400MV/min与之间，更优选地在约10MV/min与约300MV/min之间。优选地，膜胶囊具有在10mL与约10L之间、更优选地在约100mL与约5L与之间并且最优选在约200mL与1L之间的容积。用于膜胶囊的“柱”的典型的大小为约0.1mL、1.0mL、5.0mL及30mL，然而，可使用任一适当大小的列和/或任一适当大小的列被调适以用于特定应用。

优选地，在分离方法期间，在约10巴或更小的压力下执行流体流。

优选地，在分离方法期间，滞留时间优选地在约0.1秒与约1分钟之间。优选地，滞留时间小于约1分钟，小于约55秒，小于约50秒，小于约45秒，小于约40秒，小于约35秒，小于约30秒，小于约25秒，小于约20秒，小于约19秒，小于约18秒，小于约17秒，小于约16秒，小于约15秒，小于约14秒，小于约13秒，小于约12秒，小于约11秒，或小于约10秒。优选地，滞留时间为至少约0.1秒，至少约0.2秒，至少约0.4秒，或至少约0.5秒。

优选地，分离技术使用通过膜的微型孔隙及大孔隙的流体流(与紧密填充的树脂珠粒相反)。在一优选实施例中，分离包括在纤维的表面上进行的吸附，其中不需要内部扩散。在一优选实施例中，存在最小的，更优选地，不存在具有较高流动速率的高压降。这克服了树脂珠粒内吸附所需的缓慢颗粒内扩散所面临的困难。

已经表明，生物分子与当前可用的吸附毡的结合能力在量值上与树脂珠粒类似，但是可以比填充床快超过10倍的处理流速率进行操作。这些因素允许快得多的处理时间和潜在的更高的结合水平，以纯化有价值的生物产物。这是非常期望的，尤其是对于大的生物分子(大于100kDa的分子量，和/或20到300nm的流体力学直径)，这是因为由于树脂珠粒的小孔隙内的质量转移限制，难以使用填充床纯化所述大的生物分子。

此公开的膜胶囊设计提供了一种装置，所述装置允许在分离应用期间将吸附性毡或其它膜固持在适当位置，同时进一步提供有效的流量分布以高效利用所有毡/膜。所述装置可专门用于用以优选分离的较高流动速率，但也可根据需要适应较低的流动速率。可在胶囊内使用大体积的毡/膜，从而最小化流体汇集的“死区”；从而使分离更加有效。所述设计允许高分辨率及高分离效率，连同回收产品的产量。此外，通过增加管的数量，增加胶囊的尺寸以及增加个别管的尺寸，可以容易地在不同大小之间缩放设计。这允许用户轻松完成高通量、小规模开发或表征，同时还可以过渡到更大的容积以获得类似的可预测结果。

本文中所描述的结构和分离技术的使用在不同的操作规模和不同的配置(例如，心轴型膜胶囊相对于薄饼型膜胶囊)上提供了改进的一致性，包含使用已知的用于分离的结构和技术无法获得的效率范围。举例来说，遍及0.1mL、1.0mL、5.0mL及30mL柱且当将例如薄饼的配置改变为心轴配置时，遍及不同配置及容积回收产品的效率优选地在85到100％之间；更优选地，在90到100％之间；且最优选地在95到100％之间。

已出于说明和描述的目的呈现前文描述，并且其不意图为穷尽性的列表或将本发明限于所公开的精确形式。可预期，对于所属领域的技术人员而言显而易见的其它替代工艺和结构将在本发明中予以考虑。

从前述内容可看出，本发明至少实现所述目标中的至少所有项。

附图标记列表

提供以下附图标记以促进对本公开的理解和检查，并且所述附图标记并非详尽列表。只要有可能这样做，由数字标识的元件可被替换或者与由单独的数字标识的任何元件组合使用。另外，数字不限于本文中所提供的描述符，并且包含等效结构和具有相同功能的其它对象。

20 膜胶囊

22 外部壳体

24 上部外壳部件

26 下部外壳部件

28 入口/进入端口

30 出口/槽口

32 上部手柄

34 下部手柄

36 分流路

38 膜筒

39 管

40 端盖

42 圆锥形部分

44 孔或狭槽

46 膜筒阵列，盒

48 盒侧壁

50 盒上部表面

52 盒下部表面

54 第一收纳孔口

56 第二收纳孔口

58 混合腔室

60 储集器

62 排出口

64 垫圈

66 O形环

100 小膜胶囊

102 上部外壳部件

104 下部外壳部件

106 O形环

108 夹具(例如，I形螺栓架构夹具/回转联接器)

200 替代的小膜胶囊

202 上部外壳部件

204 下部外壳部件

206 毗邻部件

208 膜外壳部件

本公开不限于本文中所描述的特定实施例。先前详细描述是用于实施本公开的少数实施例的描述，并且不希望在范围上具有限制性。所附权利要求书更详细地阐述本公开的多个实施例。