自动化离子光学器件充电补偿

相关申请

本申请要求于2018年12月13日提交的名称为“Automated Ion Optics ChargingCompensation”的美国临时申请第62/779,301号的优先权，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本教导总体上涉及用于监视和优化诸如四极质谱仪和飞行时间质谱仪之类的质谱仪的性能的方法和系统。

背景技术

质谱法(MS)是具有定性应用和定量应用二者的用于测量分子的质荷比的分析技术。MS对于识别未知化合物、通过观察特定化合物的碎裂确定其结构、以及量化样本中的特定化合物的量可以是有用的。质谱仪检测作为离子的化学实体，使得在样本处理期间必须发生分析物到带电离子的转换。

本领域中已知各种各样的质谱仪，诸如四极质谱仪和飞行时间质谱仪。在被暴露于高水平的离子电流时，四极质谱仪的性能往往会随时间而降级。对质量分析性能的降级的主要贡献者是沉积在谱仪的各种表面上的带电碎屑。例如，在一些情况下，离子的有效传输受到以低电势差操作的关键透镜元件上的随时间发生的带电碎屑累积的阻碍。碎屑在这些表面上的堆积会使有效电势不利地影响离子沿着离子路径的传输。经常地，该影响本身表现为随时间的性能损失，这可以显著减少离子信号并造成灵敏度差。这种性能损失可以变得如此严重，以至于需要清洁仪器来恢复可接受的性能水平。在一些情况下，在分析运行的过程内，这种仪器清洁会变得必要，这可以造成大量停机时间和样本损失。

因此，需要用于监视和优化质谱仪的性能的系统和方法。

发明内容

在一方面，公开了一种优化质谱仪的性能的方法，该方法包括生成样本的质谱、通过测量质谱的一种或多种特性来估计质谱仪的性能、以及基于所测量的所述一种或多种特性来调整施加到质谱仪的至少一个部件的至少一个电压以便增强质谱仪的性能。

在一些实施例中，一种用于优化质谱仪的性能的方法包括使用离子源来生成离子、在离子引导件内使离子碰撞冷却、引导所述离子从离子引导件通过至少一个离子透镜到达下游质量分析仪、使施加到离子透镜的DC电压斜坡化(ramping)、在施加到离子透镜的DC电压被斜坡化的同时在质量分析仪内执行离子的质量分析、通过测量离子信号和电压斜坡中的至少一个的一种或多种特性来估计质谱仪的性能、以及基于离子信号和电压斜坡中的至少一个的所测量的所述一种或多种特性来调整施加到所述至少一个透镜元件的DC电压以便增强质谱仪的性能。

在一些实施例中，所测量的特性是除了质量分析仪的分辨率之外的特性。

在一些实施例中，离子信号的所测量的特性包括离子信号的强度，例如，质谱中的质量峰的强度。举例来说，在一些实施例中，离子信号的特性可以是MRM转变的强度。

在一些实施例中，电压斜坡的所测量的特性可以是沿着电压斜坡的两个电压处的离子强度的比率。

在一些实施例中，在质量分析仪和离子引导件之间施加固定的DC电压偏移，以便保持进入质量分析仪的离子的固定的离子能量。

在一些实施例中，电压可以在约50伏的增量内被斜坡化。

在一些实施例中，质谱仪可以是四极质谱仪。在一些实施例中，质谱仪可以是混合四极-飞行时间质谱仪。

虽然在一些实施例中，可以监视单种特性并采用该特性来优化质谱仪的性能，但在其它实施例中，可以采用两种或更多种特性的组合。在其中采用两种或更多种特性的组合的一些这样的实施例中，可以将加权因子分配给那些特性，以获得质谱仪的性能的度量。另外，用于评估质谱仪的性能的特性可以是质谱仪表现出的除了质量分辨率之外的特性。

可以分析离子信号和/或电压斜坡的所测量的特性，以确定是否需要调整施加到质谱仪的一个或多个部件(例如，质谱仪的一个或多个透镜)的一个或多个电压。举例来说，如果质量峰的强度低于预定义值，则可以调整施加到部件的(一个或多个)电压。

举例来说，质谱仪可以包括四极质谱仪，该四极质谱仪具有被配置用于从离子源接收离子的离子引导件、下游质量过滤器和定位在离子引导件和质量过滤器之间的透镜。在一些这样的实施例中，样本(例如，通过LC(液相色谱)柱洗脱的样本)可以被引入离子源中以生成多种离子，并且可以使离子经过质量过滤器以选择处于期望m/z比的离子或在m/z窗口内的离子，然后可以由下游检测器检测离子以生成质谱。可以确定谱内的质量峰的至少一种特性，例如，质量峰的强度和/或离子信号强度随着斜坡电压的变化而变化。

在一些这样的实施例中，可以将所测量的特性与预定义值(例如，从基线谱获得的值)进行比较，以确定是否需要调整施加到透镜的电压。如果比较表明需要调整，则可以使施加到透镜的电压斜坡化，并且可以在不同电压处监视所测量的特性，以确定用于施加到透镜的最佳电压。例如，最佳电压可以是使峰强度最大化的电压。在一些实施例中，所测量的特性与基线值的比较可以指示需要清洁质谱仪。

在一些实施例中，周期性地(例如，基于预定义的时间表)监视质谱仪的性能。

在相关方面，公开了一种质谱仪，该质谱仪包括用于生成离子的源、用于从所述离子源接收离子的离子引导件、定位在所述离子引导件下游的质量过滤器以及定位在所述离子引导件和所述质量过滤器之间的离子透镜。质谱仪还可以包括用于向离子透镜施加DC电压的电压源以及定位在质量过滤器下游的用于检测离子以生成质量检测信号的检测器。控制器与检测器通信，用于从检测器接收质量检测信号，并生成与检测器所检测到的离子相关联的一个或多个离子强度信号。控制器还被配置为提取与离子信号和/或电压斜坡相关联的一种或多种特性，诸如以上讨论的那些。控制器可以与DC电压源通信，用于基于所述一种或多种特性来调整施加到透镜的DC电压。

在一些实施例中，控制器可以被配置为使电压源使施加到透镜的DC电压斜坡化，并在电压被斜坡化时监视所述一种或多种特性，以便识别用于施加到所述透镜的最佳DC电压。在其它实施例中，一种或多种特性可以包括在使施加到透镜的DC电压斜坡化的同时获得的电压斜坡曲线的形状。一种或多种特性还可以包括提供由下游质量分析仪监视的给定化合物的最佳信号(例如，当仪器未被污染时获得的信号)的电压。在一些实施例中，特性可以包括沿着电压斜坡的两个电压处的两个离子强度的比率。举例来说，在一些这样的实施例中，当电压斜坡被施加到透镜元件时，可以监视MRM转变的强度，并且可以使用在两个电压点处的MRM转变的强度的比率来评价透镜元件的性能。

在一些实施例中，质量过滤器可以包括四极过滤器。另外，在一些实施例中，碰撞室设置在质量过滤器和检测器之间。在一些情况下，碰撞室可以包括被布置成四极布置的杆组，可以向其施加RF/DC电压以将离子约束在碰撞室内。在其它实施例中，碰撞室或离子引导件可以是更高阶的多极，诸如六极、八极、十极或十二极。另外，在一些实施例中，碰撞室或离子引导件还可以包括环电极而不是杆。

在相关方面，公开了一种质谱仪，该质谱仪包括用于生成离子的源、用于从所述离子源接收离子并将离子碰撞冷却至低eV平移能量的离子引导件(例如，使用Douglas DJ,French JB，“Collisional Focusing Effects In Radio Frequency Quadrupoles”，J.Am.Soc.Mass Spectrom.，1992，3，398-408中公开的方法和系统)、定位在所述离子引导件下游的质量过滤器以及设置在所述离子引导件和所述质量过滤器之间的离子透镜和/或短四极预过滤器。质谱仪还可以包括电压源以用于将DC电势施加到离子引导件、透镜、预过滤器和质量过滤器。质谱仪还可以包括定位在质量过滤器下游的用于检测离子以生成质量检测信号的检测器。分析仪与检测器通信，用于从检测器接收质量检测信号，并生成检测器所检测到的离子的质量离子信号。在一些实施例中，质量过滤器可以被固定于单个m/z值，使得分析仪接收单个m/z值的强度信息。在一些实施例中，质量过滤器可以被固定于多个m/z值，使得分析仪接收多个m/z值的强度信息。通过在离子引导件和四极分析仪之间提供固定的电势差，可以固定所关注的给定离子或所关注的多个离子的离子能量，并且分析仪可以与控制器通信，控制器又与DC电压源通信，以用于在监视所关注的给定离子或多个离子的信号强度的同时调整施加到透镜或预过滤器的DC电压。在这种情况下，一种或多种特性可以是例如因施加到透镜或预过滤器的DC电压斜坡导致的所关注的一个或多个离子的信号强度分布(profile)。另外，一种或多种特性可以包括在电压斜坡期间提供最高信号的DC电势，或沿着电压斜坡的两个或更多个电压点处的离子强度信号的比率。

在一些实施例中，质谱仪可以是三重四极质谱仪，其包括位于碰撞室之后的附加质量分析仪。对于这些实施例，可以在碰撞室和第二质量分析四极之间包括附加的透镜或预过滤器。在这样的实施例中，质谱仪还可以包括用于这些透镜或预过滤器的附加电压源。一种或多种特性可以包括用于这些透镜或预过滤器的DC电压斜坡的形状，其中使用第二质量分析四极监视离子强度。

在相关方面，公开了一种质谱仪，该质谱仪包括用于生成离子的至少一个离子源以及用于使离子碰撞冷却的离子引导件。至少一个质量分析仪定位在离子引导件的下游，用于对经碰撞冷却的离子执行质量分析。另外，至少一个透镜元件位于离子引导件和质量分析仪之间。质谱仪还包括用于将DC电压施加到透镜元件的至少一个DC电压源以及与电压源通信的用于使施加到透镜元件的DC电压斜坡化的控制器。定位在质量分析仪的下游的检测器检测经过质量分析仪的离子并生成质量检测信号。质谱仪还包括分析仪，分析仪与检测器通信，用于从检测器接收质量检测信号，并生成检测器所检测到的离子的质量离子信号(例如，一个或多个m/z值处的离子信号)。分析仪还被配置为提取质量离子信号和电压斜坡中的至少一个的一种或多种特性。分析仪还与控制器通信以向其提供控制信号以用于基于所述一种或多种特性来调整施加到透镜元件的DC电压。

在一些实施例中，离子信号的特性可以是信号的强度。另外，在一些实施例中，电压斜坡的特性可以是沿着电压斜坡的两个电压处的离子强度的比率。在一些实施例中，质谱仪可以包括飞行时间质谱仪。飞行时间质谱仪可以包括用于生成离子的源、用于从所述离子源接收离子并将离子碰撞冷却至低eV平移能量的离子引导件(如先前在Douglas DJ,French JB，“Collisional Focusing Effects In Radio Frequency Quadrupoles”，J.Am.Soc.Mass Spectrom.，1992，3，398-408中已经描述的)、定位在所述离子引导件下游的四极质量过滤器以及设置在所述离子引导件和所述质量过滤器之间的离子透镜和/或短四极预过滤器。质谱仪还可以包括电压源以用于将DC电势施加到离子引导件、透镜、预过滤器和质量过滤器。质谱仪还可以包括在质量过滤器下游的用于检测离子以生成质量检测信号的检测器。分析仪与检测器通信，用于从检测器接收质量检测信号，并生成检测器所检测到的离子的质谱。在一些实施例中，质量过滤器可以被固定于单个m/z值，使得控制器接收单个m/z值的强度信息。在一些实施例中，质量过滤器可以被固定于多个m/z值，使得分析仪接收多个m/z值的强度信息。通过在离子引导件和四极分析仪之间提供固定的电势差，可以固定所关注的给定离子或多个离子的离子能量，并且分析仪可以与控制器通信，控制器又可以与DC电压源通信，以用于在监视所关注的给定一个或多个离子的信号强度的同时调整施加到透镜或预过滤器的DC电压。在这种情况下，质谱的一种或多种特性可以是因施加到透镜或预过滤器的DC电压斜坡导致的所关注离子的信号强度分布。另外，一种或多种特性可以包括在电压斜坡期间提供最高信号的DC电势。在一些实施例中，飞行时间质谱仪可以包括在四极质量过滤器下游的用于碎裂并碰撞冷却离子的碰撞室、在碰撞室下游的飞行时间分析仪以及位于碰撞室和飞行时间分析仪之间的一个或多个透镜元件。透镜元件可以包括以向其施加的DC电势进行操作的一个或多个透镜或转向元件。质谱仪还包括将DC电势施加到透镜元件的至少一个DC电压源以及与电压源通信的用于使施加到一个或多个透镜元件的DC电压斜坡化的控制器。定位在飞行时间分析仪的下游的检测器检测离子并生成质量检测信号。质谱仪还包括分析仪，分析仪与检测器通信，用于从检测器接收质量检测信号，并生成检测器所检测到的离子的信号。分析仪还被配置为提取离子信号强度或电压斜坡形状中的至少一个的一种或多种特性。分析仪还与控制器通信以向其提供控制信号以用于基于所述一种或多种特性来调整施加到透镜元件中的至少一个的DC电压。

在相关方面，公开了一种方法，该方法涉及通过监视标准化合物的信号来周期性地监视四极质量分析仪的性能。可以使用本领域已知的任何手段来提供和离子化标准物。例如，在电喷射离子源的情况下，标准物可以由源内的附加喷射探针来提供。可替代地，可以使用诸如阀或三通之类的其它手段通过单个电喷射探针来在除了所关注的样本之外还提供标准物。可替代地，标准物可以包括来自持续存在的溶剂(例如，来自LC系统的溶剂)的背景离子。对于一些实施例，监视标准化合物的信号可以涉及使施加到位于离子引导件和四极质量分析仪之间的透镜或预过滤器的DC电势斜坡化。对于这些实施例，四极和离子引导件之间的DC偏移电势可以保持固定，并且四极Mathieu参数可以固定，使得信号优化不是由于四极分辨率的调整导致的。

通过结合以下简要描述的相关联附图参考以下详细描述，可以获得对本教导的各种方面的进一步理解。

附图说明

图1是描绘了在用于监视和优化质谱仪性能的根据本教导的方法的实施例中的各种步骤的流程图，

图2A示意性描绘了根据本教导的实施例的质谱仪，

图2B示意性描绘了根据本教导的实施例的分析仪和/或控制器的实现方式的示例，

图3示出了使用质谱仪获得的PPG的质谱，该质谱仪在从上游离子引导件进入谱仪的质量分析仪的离子的不同能量下经受污染，

图4示出了IQ1透镜的DC电压斜坡数据，该DC电压斜坡数据是在通过在大致120小时的时段内喷射稀释的橄榄油污染用于获得数据的质谱仪之前和之后取得的，

图5A至图5C示出了在通过注入70mL的茶/芝麻菜提取物污染系统之后使用三重四极质谱仪获得的数据。图5A示出了在受污染的仪器上获得的IQ1斜坡数据。图5B描绘了在70mL的污染之后将IQ1透镜电势调整至新的最佳值后获得的利血平质谱。并且，图5C描述了在不从初始最佳值调整IQ1透镜电势的情况下在通过注入70mL的茶/芝麻菜提取物污染系统之后获得的利血平质谱。

图6示出了在已经通过喷射稀释的橄榄油达120小时而被污染的三重四极仪器上获得的IQ1斜坡数据。

图7示出了在已经通过喷射80mL的茶和芝麻菜提取物而被污染的三重四极仪器上获得的预过滤器斜坡数据，

图8示意性描绘了可以应用本教导的混合四极-飞行时间质谱仪，

图9A至图9E示出了在高度加速污染测试期间在6600Sciex仪器上获得的调谐数据，其中稀释的橄榄油被喷射到仪器中达110小时(流速为10μL/min)。图9A示出了在通过喷射稀释的橄榄油110小时污染仪器之后针对垂直转向透镜元件(VS1)取得的电压斜坡数据。图9B示出了在注入橄榄油110小时的过程内取得的用于垂直转向元件(VS1)的最佳DC电压设置。图9C示出了在注入橄榄油110小时的过程内取得的用于水平转向元件(HST)的最佳DC电压设置。图9D示出了在注入橄榄油110小时的过程内取得的用于开缝透镜(SL1)的最佳DC电压设置。图9E示出了在注入橄榄油110小时的过程内取得的用于附加透镜元件(FOR)的最佳DC电压设置，以及

图10示出了指示施加到位于碰撞室和飞行时间分析仪之间的透镜元件的DC电势的周期性斜坡化和优化可以有助于在ToF分析仪上将信号电平保持较长时间段的数据。

具体实施方式

本教导总体上涉及用于监视和优化质谱仪的性能的方法和系统。如以下讨论的，在一些实施例中，根据本教导的方法和系统通过周期性地获取基线性能数据以评估通过仪器的离子传输来提供对质谱仪的性能的自动化评估。评估可以例如基于离子强度。举例来说并且如下面更详细讨论的，对于四极质量分析仪，控制器可以监视施加到位于碰撞冷却离子引导件和四极分析仪之间的低电势透镜元件的DC电压斜坡或峰强度，并调整施加到该区域中的一个或多个关键透镜元件的DC电压，以便维持质谱仪的性能水平。

举例来说，对于一些四极质量分析仪，对于优化可以是关键的透镜元件是相对于相邻透镜具有低电势差的透镜元件。一些四极质谱仪可以包括碰撞冷却离子引导件(Q0)和从离子引导件接收离子的下游质量分析仪(Q1)。通常，以离子透镜(IQ1)和短粗(stubby)透镜(ST1)形式的离子光学器件定位于离子引导件(Q0)和质量分析仪(Q1)之间。带电碎屑在该区域中的沉积可以对质谱仪的性能产生大影响。已经发现，通过(例如以周期性方式)调整施加到这些元件的电压，可以在更长的时间段内维持高水平的仪器性能。

如下面更详细讨论的，在一些实施例中，提供了一种用于LC/MS分析的自动化系统，该系统可以通过测量通过将二次样本注入谱仪中或通过依赖于由LC洗脱物固有生成的背景离子而获取的质谱仪数据的一种或多种特性来周期性监视质谱仪的性能。举例来说，质谱仪数据的特性可以对应于信号的强度或针对位于离子引导件和质量分析四极之间的透镜元件取得的电压斜坡数据的形状或最大值。当质量峰的强度劣化时，在施加到透镜元件(例如，IQ1和短粗件(ST1))的一个或多个DC电压被斜坡化时，可以获取二次样本或背景离子的质谱，以便评估用于施加到这些透镜元件的(一个或多个)电压的最佳值。举例来说，可以通过最大化进入Q1中的离子传输或优化峰强度来实现所施加的(一个或多个)电压的优化。在一些实施例中，质谱仪性能的这种优化可以以完全自动化的方式实现，而不需要用户干预。

在以下描述中，结合具有四极质量分析仪的质谱仪讨论本教导的各种方面。但是，应该理解，本教导也可以是可应用于其它质谱系统的。举例来说，本教导可以应用于其中各种转向电势可以影响性能的飞行时间(ToF)质量分析仪。另外，可以采用本教导来提供关于何时可能需要清洁质谱仪的各种元件的反馈，例如，当带电残留物的累积以加速的速率发生时。另外，尽管在一些实施例中，以下描述总体上涉及三重四极系统的第一质量分析四极，但这些原理也可以应用于三重四极系统的第二质量分析四极，其中，可以将碰撞室作为离子引导件来对待，可以将第二质量分析四极作为四极分析仪来对待，并且可以将IQ3和ST3作为用于DC电势优化的透镜和预过滤器来对待。

图1提供了流程图，其中步骤1至步骤4描述了用于四极质谱仪的现有技术调谐方法。四极分辨率首先通过在离子引导件和四极分析仪之间提供固定的DC偏移电势来设置，并且然后，调整施加到四极分析仪的RF和DC电势。以这种方式，用于进入四极分析仪的离子的离子能量设置(IE1)是固定的，并且四极分辨率保持恒定。在步骤2至步骤3中，在运行样本(步骤4)之前，针对IQ1透镜和预过滤器ST1设置最佳DC电势。该工作流程在现有技术中是公知的。当四极系统在极端污染条件下操作时，四极分辨率可以由于充电而变化，这通常导致降低的灵敏度和过分辨(over-resolved)的峰。可以通过增加IE1设置或调整四极上的RF/DC电势以降低分辨率并由此改善来自PPG样本的离子的如图3中所示的信号来改进该状况。在这种情况下，质谱仪因包括茶和芝麻菜的混合物的样本基质受污染，并且通过增加四极相对于碰撞冷却离子引导件的偏移(即，增加离子能量)来调整四极分辨率。

本发明人已经发现，当将四极系统暴露于高污染率时，四极分析仪充电和后续的峰的过分辨并不是信号减少的唯一原因。具体地，由于IQ1和ST1透镜元件的充电，也可以观察到信号减少，而四极分辨率没有变化。因此，图1中的流程图的步骤5至步骤7图示了在本教导的一个实施例中，在监视标准化合物的质量信号的同时可以周期性地斜坡化施加到IQ1和/或ST1透镜元件的DC电势(步骤5)。

可以使用电压斜坡数据的一种或多种特性来估计质谱仪的性能(步骤6)，并且可以使用所估计的特性来调整施加到IQ1或ST1透镜元件的至少一个电压以便增强质谱仪的性能，或者得出IQ1/ST1区域大体上被污染并且最好的行动方案是停止分析并清洁系统的结论。在一些实施例中，可以基于诸如最佳信号的电压和/或曲线的形状之类的电压斜坡数据的特性来做出是调整DC电势还是停止分析的决策。例如，当运行干净的SCIEX 5500仪器时，IQ1透镜电势通常在-10.1V和-12V之间。具有比-10V更正的最佳IQ1电势的IQ1斜坡图线可以被用作停止数据获取的触发机制。

在一些实施例中，用于监视质谱仪性能的质谱的特性可以是例如与质谱中的质量峰相关联的至少一个参数。举例来说，与质量峰相关联的参数可以是质量峰的强度、电压斜坡中的最佳电势、电压斜坡的总体形状或在电压斜坡曲线上的两个或更多个不同值处生成的信号的比率中的任一个。

在一些实施例中，调整所施加电压的步骤可以包括使施加到质谱仪的部件的电压(例如，DC电压)斜坡化，并且响应于电压斜坡而监视质谱的特性，以便识别用于施加到该部件(例如，透镜元件)的最佳电压。

举例来说，质量峰的所测量的强度比预定义阈值低可以指示质谱仪的性能降级。响应于这样的测量，可以调整施加到质谱仪的一个或多个部件的电压，以优化质谱仪的性能。例如，在获取质谱的同时，电压可以在预定义的范围内斜坡化。可以监视质量峰的特性(例如，其强度)响应于电压斜坡的变化，以识别用于施加到该部件的最佳电压。举例来说，最佳电压可以是使峰强度最大化的电压。

举例来说，在一些实施例中，质谱仪可以包括用于接收样本的LC(液相色谱)柱以及流体耦接到LC柱的用于接收来自LC柱的洗脱物并生成离子的离子源。被配置为接收来自离子源的离子的离子引导件以及定位在离子引导件下游的质量过滤器、定位在离子引导件和质量过滤器之间的透镜以及定位在离子引导件和质量过滤器之间的预过滤器。在这样的实施例中，离子引导件和质量过滤器之间的DC电压偏移被固定，以保持到达质量过滤器的离子的恒定离子能量。施加到透镜和预过滤器的DC电势可以被周期性地斜坡化，以确定用于这些透镜元件的最佳值，并且可以使用来自这些斜坡的最佳值来消除信号劣化。这可以以自动化方式进行，以校正由于充电而出现的任何调谐差异。

举例来说并参考图2A，根据实施例的质谱仪1300包括可以接收样本并将洗脱物输送到用于生成离子的离子源1302的LC柱1301。离子源可以通过其中设置有孔口板1321的幕帘腔室(未示出)与质谱仪的下游部分分离，孔口板1321提供了孔口，由离子源生成的离子可以通过孔口进入下游部分。在该实施例中，RF离子引导件(Q0)可以用于使用气体动力学与射频场的组合来捕获和聚焦离子。离子引导件(Q0)还可以提供离子的碰撞冷却。离子引导件Q0经由透镜IQ1和Brubaker透镜ST1(例如，大致2.35cm长的RF四极)将离子输送到可以位于真空腔室中的下游四极质量分析仪Q1，该真空腔室可以被抽真空至可以保持比其中设置有RF离子引导件Q0的腔室的压强低的压强。作为非限制性示例，包含Q1的真空腔室可以保持在小于约1×10

在控制器1312的控制下操作的DC电压源1313可以向IQ1透镜和Brubaker透镜ST1施加(一个或多个)DC电压，以调整离子进入Q1质量分析仪的轨迹。如下面更详细讨论的，可以响应于所测量的质谱或所施加的电压斜坡的一种或多种特性的测量来调整施加到IQ1透镜和/或Brubaker透镜ST1的DC电压，以优化质谱仪的性能。

如本领域的技术人员将理解的，四极杆组Q1 1308a可以作为常规的传输RF/DC四极质量过滤器操作，该传输RF/DC四极质量过滤器可以操作以选择所关注的离子类型和/或所关注的一系列离子类型。举例来说，四极杆组Q1可以被提供有适于在质量分辨模式下操作的RF/DC电压。如应该理解的，考虑到Q1的物理性质和电学性质，可以选择所施加的RF和DC电压的参数，使得Q1建立所选定的m/z比的传输窗口，使得这些离子可以在很大程度上不受干扰地横穿Q1。然而，具有落在窗口之外的m/z比的离子没有在四极内获得稳定的轨迹，并且可以被阻止横穿四极杆组Q1。应该理解，这种操作模式仅仅是Q1的一种可能的操作模式。举例来说，在一些实施例中，四极杆组Q1以RF模式操作，从而充当用于从Q

穿过四极杆组Q1的离子可以穿过短粗件ST2(也是Brubaker透镜)和透镜IQ2以进入碰撞室1304，在碰撞室1304中离子的至少一部分可以经历碎裂以生成离子碎片。在该实施例中，DC电压源1313或另一DC电压源可以将DC电压施加到透镜IQ2和/或短粗件ST2。如下面更详细讨论的，在一些实施例中，可以响应于质谱的所测量的特性来调整施加到透镜IQ2和/或短粗件ST2的(一个或多个)DC电压，以优化质谱仪的性能。

在该实施例中，碰撞室包括四极杆组，但在其它实施例中也可以采用其它多极杆组或包括环电极的离子引导件。在控制器1312的控制下操作的RF电压源(未示出)可以将RF电压施加到碰撞室的杆以在碰撞室内径向约束离子。另外，在该实施例中，IQ2和IQ3透镜设置在碰撞室的入口端口和出口端口附近。通过向IQ2和IQ3透镜施加比碰撞室的杆偏移高的DC电压，可以实现离子的轴向捕获。

在一些实施例中，碰撞室被保持在高压强处，例如保持在约2毫托至约15毫托的范围中的压强处，以确保有效地冷却其中包含的离子。在其它实施例中，质谱仪可以不包括碰撞室。

继续参考图2A，分析仪离子阱或第二四极质量分析仪1308b定位在碰撞室1304的下游。在该实施例中，分析仪离子阱1308b包括四极杆组，可以向该四极杆组施加RF电压以对其中的离子提供径向约束。在一些实施例中，一个或多个电极可以定位在分析仪离子阱的输入端口和/或输出端口附近(未示出)，以例如经由向电极施加DC电压在分析仪离子阱内产生轴向场，以用于轴向约束离子。控制器1312还可以控制用于向IQ3和ST3透镜施加电压的DC电压源(未示出)。可以使用IQ3和ST3 DC透镜电势来以与IQ1/ST1/Q1配置类似的方式优化离子到Q3分析仪中传输。可以使IQ3和ST3 DC电压斜坡化以确定最佳值，并且可以使用这些值来消除由于该区域中的充电引起的信号损失。在整个本文档中，在谈及使IQ1和ST1电势斜坡化以确定用于传输到Q1中的最佳DC电压之处，应该理解的是，本教导还涉及用于传输到Q3中的IQ3和ST3的优化。

定位在质量分析仪1308下游的检测器1314可以检测从质量分析仪释放的离子，以生成质量检测信号。举例来说，在一些实施例中，检测器1314可以是双级分立倍增极检测器或本领域已知的其它检测器。

分析仪1315与检测器通信，以接收来自检测器的质量数据并生成质谱。

在该实施例中，控制器1312周期性地使来自与第二离子源1319流体连通的二次样本源1317的二次样本注入到质谱仪中，以便获得基线质谱。

分析仪1315可以分析质谱数据的一种或多种特性。例如，分析仪1315可以确定质谱中存在的至少一个质量峰的强度和/或峰形状。在一些其它实施例中，控制器可以周期性地运行质谱仪，而不是采用二次样本，来获得在LC洗脱物或注入溶剂中固有地生成的一种或多种背景离子的质谱。同样，分析仪1315接着可以分析质谱，以便确定质谱中的至少一个质量峰的一种或多种特性。可替代地，控制器可以使施加到位于离子引导件Q0和四极Q1之间的透镜的DC电压斜坡化，并且然后，基于电压斜坡的特性来调整施加到这些透镜元件的DC电势。图2A示出了在离子引导件和Q1之间的区域中的透镜IQ1和预过滤器ST1，然而，对于本领域的技术人员来说将清楚的是，在有或没有IQ1透镜和/或ST1的情况下可以在该区域中包括其它光学器件设备。在一些实施例中，本教导通常应用于对施加到位于四极分析仪和碰撞聚焦离子引导件之间的透镜元件的DC电势的监视和优化，其中，通过四极相对于离子引导件的DC电压偏移来建立四极离子能量。

分析仪1315可以基于质谱的所测量的特性来确定是否需要调整施加到一个或多个透镜(例如，IQ1和/或短粗透镜ST1)的(一个或多个)DC电压。举例来说，分析仪1315可以将所获取的谱与校准谱进行比较，以确定是否需要调整(一个或多个)DC电压。例如，在一些实施例中，如果分析仪1315确定质谱中的质量峰的强度小于阈值，则可以需要调整(一个或多个)DC电压。可替代地，控制器可以使施加到一个或多个透镜(例如，IQ1和/或短粗透镜ST1)的DC电势斜坡化，监视诸如最佳DC电势的位置和/或斜坡形状之类的各种特性，并且然后对这些DC电势进行调整以优化信号。可替代地，如果电压斜坡或质谱的最大值落在特定标准范围之外，则控制器可以停止分析或生成错误消息，以警告操作者需要清洁仪器。

如果需要电压调整，则分析仪1315可以与控制器1312通信，并且控制器可以使施加到透镜中的一个或多个(例如，IQ1和/或短粗透镜ST1)的(一个或多个)DC电压斜坡化。当使(一个或多个)DC电压斜坡化时，使用任何已知扫描功能获取的二次样本的质谱包括MRM(多反应监视)，或者通过分析仪获取和分析洗脱物中固有的离子，以确定质量峰或电压斜坡的所述特性。然后，分析仪1315可以基于质量峰或电压斜坡在施加到一个或多个透镜的不同DC电压处的所测量的特性来确定用于施加到这些透镜的最佳电压。举例来说，最佳电压可以是使质量峰的强度最大化的电压。在其它实施例中，可替代地或附加地，可以调整施加到其它透镜元件的(一个或多个)DC电压(例如，IQ2透镜、IQ3透镜或ST3电压)，以便增强质谱仪的性能。

通过调整施加到透镜的DC电压，可以在更长的时间段内维持质谱仪的高性能。换句话说，本教导有利地允许自动检测质谱仪的性能劣化及其自动改善，以确保质谱仪将以最佳水平执行。虽然在以上实施例中对质谱仪的性能劣化的检测及其改善是自动执行的，但在其它实施例中，可以手动地实现本教导。

虽然在该实施例中分析仪1315和控制器1312被示出为两个分开的部件，但在其它实施例中，分析仪和控制器的功能可以被合并到单个部件(本文被称为控制器)中。

如本领域中已知的并且鉴于本教导，分析仪1315和控制器1312可以在软件、固件和硬件中实现。举例来说，图2B示意性描绘了任何分析仪1315的示例实现方式，其中，分析仪包括处理器1、至少一个随机存储器模块(RAM)2、永久存储器模块3、用于与检测器1314和控制器1312通信的通信接口4以及将处理器1与分析仪的其它部件连接的通信总线。用户接口6允许用户与分析仪交互，例如对分析仪进行编程和/或查看由分析仪生成的质谱。在一些实施例中，用于从由检测器生成的离子检测信号生成质谱的指令以及用于确定是否需要调整施加到谱仪的一个或多个部件的一个或多个电压的指令可以被存储在永久存储器模块3中，并在运行时间期间被传送到RAM模块2。

如上所述，本教导可以应用于各种不同的质谱仪，包括四极、飞行时间、混合四极和三重四极质谱仪。

提供以下示例以进一步阐明本教导的各种方面，并不一定指示实践本发明的最佳方式和/或可以获得的最佳结果。

示例1

使用Sciex 5500三重四极质谱仪通过将芝麻菜/茶基质注入到仪器中来进行高度加速污染测试。这种方法可以在样本注入的一周内造成严重的仪器污染。如针对来自PPG(聚丙二醇)样本的离子的图3中所示，污染本身表现为信号减少和Q1数据的过分辨的形式。最初用单位质量分辨率和0.7eV的离子能量设置调谐仪器，并且然后在大约1周的时间段内喷射55mL的污染基质。在喷射55mL的污染基质之后，用单位分辨率设置获取基线PPG数据，如图3中的迹线B所示。在喷射污染基质之后，四极质量分析仪显著过分辨，并且性能差。当通过增加离子能量或调整四极上的RF/DC电平将仪器调谐回到单位质量分辨率时，信号显著增加。如上所述，迹线B示出了在55mL的污染之后具有单位分辨率设置的峰的强度，而图3中标记为A的迹线示出了当离子能量从0.7eV增加到1.2eV以降低四极分析仪的分辨率设置时相同PPG离子的信号。

虽然以上示例描述了调谐质谱仪上的四极质量分析仪的分辨率，但已经发现，通过监视施加到IQ1透镜和ST1透镜(参见例如以上的图2)的DC电压而不是调谐四极分辨率，也有可能改善受污染的四极质量分析仪的性能。

示例2

图4示出了根据本教导的一个实施例的针对经受了60mL的茶和芝麻菜提取物的注入的质谱仪取得的IQ1电压斜坡数据。通过比较图4中示出的IQ1电压斜坡，可以看出IQ1透镜的污染的影响，其中，迹线A是在污染仪器之前的原始IQ1电压斜坡，并且迹线B是在污染实验之后的IQ1电压斜坡。沉积在IQ1透镜上的材料的充电使用于实现最大信号的电压从-10.5V的典型值(未受污染值)偏移至更负的值。迹线B示出IQ1透镜的污染导致信号在-10.5V附近的局部最小值。在这种情况下，IQ1电压从其初始(未受污染系统)最佳值(迹线A)变化为针对受污染系统的新优化值(迹线B)。在这种情况下，将IQ1透镜电势调整至由电压斜坡确定的新最佳值导致约25％的信号增加。该示例是对示例1的补充，因为在这种情况下四极分辨率不受污染的影响，因此不可能降低四极分辨率来恢复信号。数据表明，随着四极质谱仪受到污染，常见的是IQ1斜坡轮廓的形状改变，使得在分析开始时的最佳值与在分析结束时的最佳值不同。因此，监视IQ1斜坡轮廓改变并调整施加到IQ1的电压以便获得谱仪的最佳性能可以是有益的。该方法也可以应用于其它透镜元件，诸如ST1。

示例3

图5A至图5C示出了在Sciex 5500三重四极质谱仪上获取的数据，展示了在通过注入70mL的茶/芝麻菜提取物而受污染的系统上获得的IQ1电压斜坡数据。图5A示出了在受污染仪器上获得的IQ1斜坡数据。该数据与示例2中描述的数据的类似之处在于，IQ1区域中的污染材料的充电造成信号的局部最小值。图5C示出了使用-10.5V的原始最佳IQ1值针对利血平离子获取的Q1数据，并且图5B示出了在将IQ1电压设置为-12V后获取的Q1数据。由于对IQ1电势的调整，导致信号强度从大致390000cps增加至640000cps。Q1峰宽度不受IQ1电压变化的影响，从而证实了信号增益不是由于降低四极分辨率造成的。相反，信号增益是由于施加到位于碰撞冷却离子引导件(Q0)和四极分析仪(Q1)之间的低DC电压透镜元件的电压的优化造成的。

示例4

在IQ1区域中极端污染的状况下，IQ1电压斜坡形状可能出现进一步变化。图6示出了在注入包括稀释的橄榄油的污染溶液的同时在Sciex6500三重四极系统上取得的3个IQ1电压斜坡的示例。迹线A示出了在注入污染溶液之前作为基线获取的初始IQ1电压斜坡。在注入污染溶液20小时之后，取得b如迹线B所示出的附加IQ1斜坡，其中，最佳值已相对于初始位置偏移。最大信号相对于初始基线数据下降，并且总信号下降代表整个离子路径的污染的累积影响。通常，当调谐IQ1电压时，期望的是设置<-10V的电压值，以消除IQ1区域中的捕获的有害影响。尽管通过以-4V操作使信号略高，但以该电压操作将是不期望的。如在本公开的实施例中描述的控制器将把IQ1电压调整至-11.5V，因为这将针对比-10V更正的IQ1值提供最大的信号强度。

对于该实验，注入污染基质120小时，从而得到在迹线C中示出的IQ1斜坡。IQ1区域的严重充电导致其中信号对于比-10V更正的设置显著更高的IQ1电压斜坡。在这种情况下，如该实施例中描述的控制器将为IQ1电压选择-12V。然而，从IQ1斜坡的奇怪形状清楚的是，充电影响相当严重。在这种情况下，分析仪可以使用控制器停止分析，并向操作员指示应该清洁系统。用于确定分析应该停止的标准可以包括来自IQ1斜坡数据的特性的组合。例如，一种特性可以是给出最大信号的IQ1电压；如果该值比-10V更正，则可以使用附加特性来做出停止/继续决策。附加特性可以包括在IQ1电压被设置为比-10V更正的情况下的最大信号与在IQ1电压被设置为比-10V更负的情况下的最大信号的比率；可以使用诸如大于例如1.5的比率之类的各种比率来定义停止标准。其它停止标准可以包括在IQ1电压被设置为比-10V更负的情况下获得的最大信号与参考值的比较。

示例5

图7示出了针对其中ST1 DC电压而不是IQ1电压被斜坡化的3个实验获取的数据。对于该实验，用茶/芝麻菜提取物污染SCIEX 6500+系列三重四极质谱仪。在8天的过程中注入总共80mL的污染基质，并且每天记录ST1 DC电压斜坡的形状。在顶部迹线中示出基线ST1电压斜坡，其中，总体轮廓从-17V至-24V是相对平坦的。污染实验使用-21V作为典型默认值。中间的迹线示出了在注入40mL的基质之后取得的ST1 DC电压斜坡数据。整体轮廓不太平坦(即，迹线中有较大的峰和谷)，并且通过将ST1值从-21V偏移至-20V可以显著改善信号。最后，底部迹线示出了在80mL的基质之后的ST1 DC电压斜坡方法。在这种情况下，轮廓更不平坦，并且–21V的初始设置此时是局部最小值。在该实验结束时将ST1 DC电压斜坡化并重新调谐它，使信号从约350000cps增加至约750000cps。在这种情况下，四极分辨率对于所有实验都是固定的，并且没有对离子能量或Mathieu参数进行调整。

根据图7中绘制的数据，清楚的是，在ST1区域中充电可以造成DC电势偏移以优化信号，但这也造成电压斜坡不太平坦。因此，电压斜坡数据中的峰和谷的相对强度可以提供关于ST1区域中的充电程度的信息。如上所述，在本教导的各个实施例中，峰/谷比还可以定义电压斜坡数据的一种或多种特性。例如，当峰谷比超过1.5或2时，分析仪可以使控制器停止分析，并向操作员触发仪器被严重污染并应该被清洁的消息。

示例6

用于优化质谱仪的性能的本教导可以应用于各种各样的质量分析仪，诸如飞行时间质量分析仪。举例来说，图8示意性描绘了混合四极-飞行时间质谱仪(ToF)800，其中，离子在经过QJET区域、Q0区域和四极质量分析仪(Q1)之后到达碰撞室(Q2)。在该实施例中，类似于Q0，Q2区域具有足以提供离子的碰撞冷却的背景气体压强。离子被碰撞冷却，然后经过一系列具有低DC电势偏移的透镜元件，之后到达质量分析TOF。

在来自SCIEX的6600ToF系统的情况下，透镜元件包括在碰撞室后部的IQ3透镜、水平转向元件、垂直转向元件、FOR透镜和开缝透镜。为了优化到质量分析ToF中的离子传输，向这些透镜元件中的每一个施加DC电势。当污染在该区域中累积时，优化传输所必需的DC电势可以改变。

举例来说，图9A至图9E示出了在高度加速污染测试期间在6600Sciex仪器上获得的调谐数据，其中稀释的橄榄油被喷射到仪器中达110小时(流速为10μL/min)。在垂直转向(由参数VS1控制)和水平转向(由参数HST控制)的情况下，常见的是当仪器是清洁的时，最佳值接近0V。在这些实验中，x轴代表时间(单位是小时)。初始的VS1值为-1.5V，并且随着系统变得更受污染，存在随时间朝着更负值的总体偏离。在图9A(范围为-2.8V至+2.8V)中示出了110小时后的VS1电压斜坡。信号强度(y轴)增大至测试的最负值(-2.8V)。在这种情况下，停止标准可以被定义为在值比-3V更负的情况下提供最佳信号的斜坡，或者通过将期望值(0.0V)的信号电平与最佳值(在该情况下为-2.8V)处的信号电平进行比较。可替代地，可以使用其它停止标准，诸如在值比-5V更负的情况下优化的信号。

在该示例中，施加到垂直转向元件(VS1)、水平转向元件(HST)、FOR透镜元件(FOR)和开缝(SL1)的电势在实验开始和结束时被斜坡化和优化，并且在高度加速鲁棒性测试期间被斜坡化和优化两次。在HST的情况下，初始最佳值接近于0V，并且随着系统受到污染，它相对于0V显著偏移(最终值约为2.7V)。施加到开缝(SL1参数)和FOR透镜的电势也相对于它们的初始最佳值显著偏移。本教导提供了用于监视这些变化的最佳值、调整Q2和ToF区域之间的DC电势并定义用于当最佳值相对于初始值偏离太远时的停止标准的手段。

在图10中示出了该方法的一个益处，图10描绘了针对具有5个不同m/z值的离子收集的相对于初始开始信号的信号强度数据。这些数据是在以上结合图9A至图9E讨论的油脂注入实验期间收集的。在20小时的污染基质注入之后，5种离子的信号显著下降。在大致20小时的油脂注入之后，施加到VS1、HST、FOR和SL1的DC电势被斜坡化，以确定在图9B至图9E中示出的新的最佳值。控制器设置这些新的最佳值，并且每种离子的信号强度增加。例如，m/z 195的信号从约3200个计数增加至约4700个计数。施加到这些透镜元件的DC电势保持恒定直至约90小时的时间。此时，进行了附加的电势斜坡，并对施加到VS1、HST、FOR和SL1的DC电势进行了重新优化，从而得到附加的信号改善。随着油脂溶液的注入直至约110小时，信号强度持续降级，此时DC电势再次被斜坡化和重新优化。图10中呈现的数据表明，施加到位于碰撞室和飞行时间分析仪之间的透镜元件的DC电势的周期性斜坡化和优化可以有助于在ToF分析仪上将信号电平保持较长时间段。

本领域的技术人员将知道或者仅仅使用常规实验就能够确定本文描述的实施例和实践的许多等同物。因此，将理解，本发明不限于本文公开的实施例，而是将从以下权利要求理解，其将在法律允许的范围下广义地进行解释。