脲衍生物或其药用盐

本发明申请是基于申请日为2016年5月26日，申请号为201680041960.X，发明名称为“脲衍生物或其药用盐”的专利申请的分案申请。

技术领域

本申请涉及可用作药物且具有甲酰基肽样受体1(在下文中可缩写为FPRL1)激动剂效应的脲衍生物或其药用盐、含有该脲衍生物或其药用盐的药物组合物及其药物用途。

背景技术

FPRL1(甲酰基肽样受体1)(其亦称为脂氧素A4受体、ALXR及FPR2)是由Murphy等人(非专利文献1)克隆的一种G蛋白偶联受体，其为N-甲酰基肽受体(FPR)的亚型。发现FPRL1为响应于高浓度的fMLF(甲酰基甲硫氨酸亮氨酰基苯丙氨酸肽)而介导钙动员的受体。

已在嗜中性粒细胞、单核细胞、T-淋巴细胞、树突细胞等中发现FPRL1的表达(非专利文献2)，但是FPRL1在活体中的作用是复杂的且由此尚未充分阐明(非专利文献3)。然而，已在使用FPRL1缺陷型小鼠的爪水肿模型及关节炎模型中认识到反应变得较差(非专利文献4)。因此，认为FPRL1有助于炎症的消退。

已报道内源性脂质介导物例如脂氧素A4(LXA4)及消退素D1(RvD1))及例如WKYMVm那样的肽为与FPRL1结合的激动剂(非专利文献5及6)。

上述FPRL1激动剂可在体外降低嗜中性粒细胞的趋化性(非专利文献7及8)。尽管嗜中性粒细胞执行宿主防御，但是其可造成血管损伤，导致血管通透性增加及水肿，随后释放趋化因子且由此促成炎症(非专利文献9)。因此，认为FPRL1激动剂展现出抗炎效应。

例如，已证实肽激动剂展现出对肠道炎症的抑制效应(非专利文献10)、对气道炎症的抑制效应(非专利文献11)、对败血病的抑制效应(非专利文献12)及对癌症模型的抑制效应(非专利文献13)。亦已认识到QuinC1(一种非肽低分子量化合物)抑制由博来霉素诱导的肺炎(非专利文献14)。

因此，FPRL1可视为多种疾病的靶标，例如炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病及免疫病症。因此，FPRL1激动剂可为就这些疾病而言有前景的治疗剂。

展现出FPRL1激动剂活性的非肽低分子量化合物的已知实例包括喹唑啉酮类(非专利文献15)、吡唑酮类(非专利文献16)、苯并咪唑类(非专利文献17)、氨基唑类(专利文献1、2、3、4及5)、螺[2,4]庚烷类(专利文献6、7、8、9及10)、哒嗪酮类(非专利文献18)、环烷基及环烯基-1,2-二羧酸类(专利文献11)、二氢萘类(专利文献12)、吡咯烷-2,5-二酮类(专利文献13)、噻唑类(专利文献14)及脲衍生物(专利文献15、16、17、18、19、20、21及22)(非专利文献19及20)。

然而，这些化合物的基本化学结构与本申请化合物的基本化学结构是不同的。上述化合物显然不包括在本申请权利要求书中。

引文清单

非专利文献

非专利文献1：Murphy P.M.,et al.,“The Journal of Biological Chemistry,”1992,vol.267,pp.7637-7643

非专利文献2：Gavins F.N.E,et al.,“Trends in Pharmacological Sciences,”2010,vol.31,pp.266-276

非专利文献3：Cattaneo F.,et al.,“International Journal of MolecularSciences,”2013,vol.14,No.4,pp.7193-7230

非专利文献4：Dufton N,et al.,“The Journal of Immunology,”2010,vol.184,pp.2611-2619

非专利文献5：Le Y,et al.,“Trends in immunology,”2002,vol.23,No.11,pp.541-548

非专利文献6：Krishnamoorthy S,“Proceedings of the National Academy ofSciences,”2010,vol.107,No.4,pp.1660-1665

非专利文献7：Li B.Q,et al.,“Blood,”2001,vol.97,pp.2941-2947

非专利文献8：Sogawa Y,et al.,“Immunology,”2011,vol.132,pp.441-450

非专利文献9：Summers C,et al.,“Trends in Immunology,”2010,vol.31,pp.318-324

非专利文献10：Kim S.D,et al.,“Experimental&Molecular Medicine,”2013,vol.13,No.45:e40.

非专利文献11：Tae Y.M,et al.,“The Journal of Immunology,”2012,vol.188,pp.1799-1808

非专利文献12：Kim S.D,et al.,“The Journal of Immunology,”2010,vol.185,pp.4302-4310

非专利文献13：Kim S.D,et al.,“PLoS ONE,”vol.7,No.1:e30522.

非专利文献14：Min H.E,et al.,“Acta Pharmacologica Sinica”2011,vol.32,pp.601-610

非专利文献15：Nanamori M,et al.,“Molecular Pharmacology,”2004,vol.66,pp.1213-1222

非专利文献16：Burli R.W,et al.,“Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,”2006,vol.16,pp.3713-3718

非专利文献17：Frohn M,et al.,“Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,”2007,vol.17,pp.6633-6637

非专利文献18：Cilibrizzi A,et al.,“Journal of Medicinal Chemistry,”2009,vol.52,pp.5044-5057

非专利文献19：Kirpotina L.N,et al.,“Molecular Pharmacology,”2010,vol.77,pp.159-170

非专利文献20：Schepetkin I.A,et al.,“Molecular Pharmacology,”2011,vol.79,pp.77-90

专利文献

专利文献1：WO2009/077990

专利文献2：WO2009/077954

专利文献3：WO2010/143158

专利文献4：WO2012/077049

专利文献5：WO2012/077051

专利文献6：WO2012/066488

专利文献7：WO2013/171687

专利文献8：WO2013/171694

专利文献9：WO2014/206966

专利文献10：WO2015/007830

专利文献11：WO2011/163502

专利文献12：WO2012/125305

专利文献13：US130018067

专利文献14：WO2015/005305

专利文献15：WO2005/047899

专利文献16：WO2012/074785

专利文献17：WO2012/109544

专利文献18：WO2013/062947

专利文献19：WO2013/070600

专利文献20：WO2013/071203

专利文献21：WO2015/009545

专利文献22：WO2015/019325

发明内容

技术问题

目前尚未发现作为针对上述多种疾病状态的预防剂或治疗剂具有优秀的FPRL1激动剂效应且可用作足够令人满意的药物的化合物。

本申请目的是提供具有FPRL1激动剂效应的化合物。

问题的解决

本申请发明人已进行广泛的研究且发现由以下通式(I)表示的脲化合物(该化合物可称为化合物(I))或其药用盐具有优秀的FPRL1激动剂效应且作为药物是足够令人满意的且由此已完成本申请。

因此，本申请如下所述。

[1]由通式(I)表示的化合物或其药用盐：

其中

在式(I)中，Ar

Ar

A为选自以下A1)、A2)、A3)、A4)及A5)的基团：

其中R

R

X为氧原子、硫原子或SO

B为任选具有一个或多个取代基的杂环基；且

用星号标记的每个碳原子均为不对称碳原子。

[2]如[1]的化合物或其药用盐，其中

在式(I)中，A为选自以下A1a)、A1b)及A1c)的基团：

其中W

W

W

W

W

W

W

R

R

[3]如[1]或[2]的化合物或其药用盐，其中

在式(I)中，A为选自以下A1ba)、A1bb)、A1bc)、A1ca)、A1cb)、A1cc)、A1cd)、A2)、A3)、A4)及A5)的基团：

其中R

R

R

R

X为氧原子或SO

[4]如[1]至[3]中任一项的脲化合物或其药用盐，其中

在式(I)中，Ar

其中W

W

W

R

R

R

m为0或1；且

条件是当Ar

[5]如[1]至[4]中任一项的化合物或其药用盐，其中

在式(I)中，Ar

其中W

W

R

R

[6]如[1]至[5]中任一项的脲化合物或其药用盐，其中

在式(I)中，Ar

其中R

R

R

m为0或1；且

条件是当Ar

[7]如[1]至[6]中任一项的化合物或其药用盐，其中

在式(I)中，Ar

其中R

R

[8]如[1]至[7]中任一项的脲化合物或其药用盐，其中

在式(I)中，Ar

其中R

R

R

[9]如[1]的化合物或其药用盐，其中由式(I)表示的化合物为：

(±)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(3-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(2-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(4-氰基苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]脲，

(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基]脲，

(+)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(+)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(+)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-[4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-顺式-1-[4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-顺式-1-[4-(4-氰基苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基]脲，

(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基]脲，

(-)-1-[(6R

(-)-1-[(6R

(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(6R

(-)-1-[(6R

(-)-1-[(6R

(-)-1-[(7R

1-[(7R

(-)-1-[(7R

(-)-1-[(7R*,8S*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)脲，或

1-(4-氟苯基)-3-[(7R

[10]一种药物，其包含作为活性成分的如[1]至[9]中任一项的化合物或其药用盐。

[11]一种FPRL1激动剂，其包含作为活性成分的如[1]至[9]中任一项的化合物或其药用盐。

[12]治疗或预防炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病及免疫病症的方法，其包括给药如[1]至[9]中任一项的化合物或其药用盐。

[13]如[1]至[9]中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病及免疫病症的药物中的用途。

[14]一种药物组合物，其含有如[1]至[9]中任一项的化合物或其药用盐及药用载体，其用于预防或治疗炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病及免疫病症。

本申请有利效应

化合物(I)或其药用盐在例如钙流入FPRL1过表达细胞的测试中展现出优秀的激动剂活性。化合物(I)及其盐强烈地阻抑由脂多糖诱导的嗜中性粒细胞浸入小鼠的肺。另外，化合物(I)及其盐具有低的毒性且由此是安全的。因此，本申请化合物(I)或其药用盐可用作针对炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫病症等的治疗剂或预防剂。

另外，本申请化合物(I)或其药用盐特别可用于治疗、预防或阻抑与FPRL1相关的多种疾病状态(例如贝切特病、斯威特病、系统性红斑狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿病、病毒感染、糖尿病、切除术、癌症、细菌感染、身体外伤、包括暴露于辐射在内的物理病症、血管收缩、过敏反应、变态反应、鼻炎、休克(内毒素性、出血性、创伤性、内脏缺血性及循环性休克)、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、良性前列腺增生、心肌缺血、心肌梗塞、脑损伤、肺病、COPD、COAD、COLD、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、肺气肿、哮喘(变应性及非变应性哮喘)、囊性肺纤维化、肾病变、肾小球疾病、溃疡性结肠炎、IBD、克罗恩病、齿根骨膜炎、疼痛、阿尔茨海默病、AIDS、葡萄膜炎性青光眼、结膜炎、斯耶格伦综合征及鼻炎)。

具体实施方式

本说明书中的术语将被描述。

本申请所用术语“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选地，卤素原子为氟原子或氯原子。

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的单环芳族杂环基”中的单环芳族杂环基意指在其环中含有1至4个选自硫、氧及氮原子的原子的5或6元芳族杂环基。单环芳族杂环基的实例可包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂

本申请所用术语“具有9或10个原子且任选具有一个或多个取代基的二环芳族杂环基”中的具有9或10个原子的二环芳族杂环基意指具有9或10个原子的二环芳族杂环基，所述9或10个原子含有1至4个选自硫、氧及氮原子的原子。具有9或10个原子的二环芳族杂环基的实例可包括苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡嗪基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基等。

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的杂环”中的杂环意指含有1至4个选自硫、氧及氮原子的原子的5至7元杂环。杂环的实例可包括：芳族杂环，例如呋喃环、噻吩环、吡咯环、氮杂

上述“杂环”可与另一个环状基团缩合。与另一个环状基团缩合的杂环的实例可包括异苯并呋喃环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、苯并噻唑环、苯并异噻唑环、苯并呋喃环、呫吨环、吩噁噻环、吲嗪环、异吲嗪环、吲哚环、吲唑环、嘌呤环、喹嗪环、异喹啉环、喹啉环、酞嗪环、二氮杂萘环、喹喔啉环、喹唑啉环、咔唑环、咔啉环、吖啶环等。

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的杂环基”中的杂环基意指含有1至4个选自硫、氧及氮原子的原子的5至7元杂环基。杂环基的实例可包括：芳族杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂

上述“杂环基”可与另一个环状基团缩合。与另一个环状基团缩合的杂环基的实例可包括异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、色烯基、色酮基、呫吨基、吩噁噻基、吲嗪基、异吲嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、异吲哚啉基等。

本申请所用术语“3至10元杂环烷基”意指单环、二环或三环非芳族杂环烷基，其为含有至少一个氮原子、氧原子或硫原子的3至10元杂环烷基。3至10元杂环烷基的实例可包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的C

本申请所用术语“任选具有一个或多个取代基的卤代C

本申请所用术语“C

本申请所用术语“芳基氧基”意指具有6至14个碳原子的芳族烃氧基。芳基氧基的实例可包括苯基氧基、茚基氧基、萘基氧基、菲基氧基、蒽基氧基等。

本申请所用术语“C

本申请所用术语“C

本申请所用术语“C

本申请所用术语“C

本申请所用“芳族烃环状基团”的实例可包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚三烯并庚三烯基、联苯基、二环戊二烯并苯、苊基、芴基、萉基、菲基、蒽基、苯并环辛烯基等。

本申请所用术语“芳族杂环基”意指含有氮原子、氧原子或硫原子的芳族环状结构。芳族杂环基的实例可包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂

作为“任选具有一个或多个取代基的苯基”、“任选具有一个或多个取代基的单环芳族杂环基”、“具有9或10个原子且任选具有一个或多个取代基的二环芳族杂环基”、“任选具有一个或多个取代基的杂环”及“任选具有一个或多个取代基的杂环基”中的“一个或多个取代基”而可接受的基团不受到特别的限制，只要所述一个或多个取代基是通常已知的取代基。这些取代基的实例可包括卤素原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C

作为“任选具有一个或多个取代基的C

在下文中将更详细地描述本申请实施方案。

在下文中可省略对包括在通式中的官能团的定义的描述，而可引用已描述的定义。所引用的定义是指对以下实施方案的描述中的定义。

对于包括在通式中的官能团的定义，除非另有提及，否则符号的定义为含有该符号的多个通式所共有。

本申请实施方案涉及由以下通式(I)表示的脲化合物或其药用盐。

由通式(I)表示的化合物或其药用盐：

其中

在式(I)中，Ar

Ar

A为选自以下A1)、A2)、A3)、A4)及A5)的基团：

其中R

R

X为氧原子、硫原子或SO

B为任选具有一个或多个取代基的杂环基；且

用星号标记的每个碳原子均为不对称碳原子。

术语“独立”意指所存在的至少两个取代基可相同或不同。

在本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐中，优选的取代基如下所述。

A为选自以下A1)、A2)、A3)、A4)及A5)的基团：

优选地，A为选自以下A1ba)、A1bb)、A1bc)、A1ca)、A1cb)、A1cc)、A1cd)、A2)、A3)、A4)及A5)的基团：

R

R

R

R

X为氧原子、硫原子或SO

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

当R

更优选地，R

优选地，R

当R

更优选地，R

更优选地，Ar

优选地，R

优选地，R

更优选地，Ar

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，m为0。

条件是当Ar

本申请实施方案的化合物的优选实施例可包括以下化合物：

(±)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(3-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(2-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(3,4-二氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(4-氰基苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]脲，

(±)-反式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-基]脲，

(+)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(+)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲，

(+)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃-3-基]脲，

(±)-顺式-1-[4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-顺式-1-[4-(4-氟苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-顺式-1-[4-(4-氰基苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲，

(±)-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基]脲，

(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基]脲，

(-)-1-[(6R

(-)-1-[(6R

(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(6R

(-)-1-[(6R

(-)-1-[(6R

(-)-1-[(7R

1-[(7R

(-)-1-[(7R

(-)-1-[(7R*,8S*)-7-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2,3,4,6,7,8-六氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基]-3-(4-氟苯基)脲，或

1-(4-氟苯基)-3-[(7R

若需要，则可根据常用方法将本申请实施方案的化合物(I)转化为药用盐。药用盐意指用药用无毒碱或酸(例如无机或有机碱或无机或有机酸)形成的盐。

衍生自药用无毒碱的盐的实例可包括：用无机碱形成的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等；及用有机碱例如哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸等形成的盐。

衍生自药用无毒酸的盐的实例可包括：用矿物酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等形成的酸加成盐；及用有机酸例如甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、棕榈酸等形成的酸加成盐。

本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐可按水合物或溶剂化物形式存在。由上述通式(I)脲衍生物(包括以上具体描述的优选化合物中的任何一种)或其盐形成的任何水合物及溶剂化物均包括在本申请范围内。可形成溶剂化物的溶剂的实例可包括甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚等。

本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐可为外消旋体且亦包括其光学活性物质、立体异构体及旋转异构体。

当本申请实施方案的化合物(I)为其具有一个或多个不对称碳原子的光学异构体中的一种时，本申请实施方案的化合物(I)中的每个不对称碳原子的构型可为R构型及S构型中的任何一种。光学异构体中的任何一种均包括在本申请中且这些光学异构体的混合物亦包括在本申请中。光学活性物质的混合物可为由等量的光学异构体形成的外消旋体且该外消旋体亦包括在本申请范围内。当本申请实施方案的化合物(I)为固体或结晶外消旋体时，外消旋体、外消旋混合物及外消旋固体溶液包括在本申请范围内。

当本申请实施方案的化合物(I)包括几何异构体时，所有几何异构体均包括在本申请中。

当本申请实施方案的化合物(I)包括互变异构体时，所有互变异构体均包括在本申请中。

化合物(I)的药用盐包括其质子互变异构体。

本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐可为经同位素(例如

本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐可为其中

本申请实施方案中的术语“FPRL1激动剂效应”意指通过作用于甲酰基肽样受体1(FPRL1)获得的激动剂活性。

本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐在例如钙流入FPRL1过表达细胞的测试中展现出优秀的激动剂活性。因此，可理解本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐可用作针对炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫病症等的治疗剂或预防剂。

制备本申请实施方案的化合物(I)的方法

可例如根据描述于以下方案1至17中的过程、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐。

化合物(I)的合成

可根据描述于方案1中的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备本申请实施方案的化合物(I)。

方案1

在上述各式中，Ar

步骤1-1

该步骤为使化合物(1)与化合物(2)反应以制备化合物(I)的步骤。化合物(I)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在或不存在下使化合物(1)与化合物(2)反应。所用化合物(2)的量为每摩尔化合物(1)约0.5至10摩尔当量，优选约1至2摩尔当量。

上述反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂中实施且所用溶剂的实例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、水、其混合溶剂等。所用碱的实例可包括碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠及氢氧化钾；碳酸氢盐，例如碳酸氢钠及碳酸氢钾；碳酸盐，例如碳酸钠及碳酸钾；有机酸盐，例如乙酸钠；叔胺，例如三甲胺、三乙胺及N-甲基吗啉；芳族胺，例如吡啶、甲基吡啶及N,N-二甲基苯胺等。所用碱的量通常为每摩尔化合物约1至100摩尔当量，优选约1至5摩尔当量。反应温度通常可在-20℃至溶剂的回流温度实施且优选在约0℃至50℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为约10分钟至48小时。

可根据以下详细描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备用于该步骤的化合物(1)。

另外，用于该步骤的化合物(2)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。

步骤1-2

该步骤为使化合物(3)与化合物(4)反应以制备化合物(I)的步骤。化合物(I)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在或不存在下使二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等作用于化合物(3)且然后使化合物(4)与所得产物反应。

上述反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂中实施且所用溶剂的实例可包括苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、其混合溶剂等。所用碱的实例可包括三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等。所用碱的量通常为每摩尔化合物约0.5至100摩尔当量，优选约1至5摩尔当量。反应温度通常可在-10℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至120℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为10分钟至3天。

可根据以下详细描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备用于该步骤的化合物(3)。

另外，用于该步骤的化合物(4)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。

化合物(1a)的合成

可例如根据描述于方案2中的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(5)制备本申请实施方案的化合物(1)(其中A为下式(1a)的化合物)(该化合物在下文中可称为化合物(1a))。

方案2

在上述各式中，Ar

步骤2-1

该步骤为使化合物(5)与化合物(6)反应以制备化合物(7)的步骤。化合物(7)可例如如下制备：在溶剂中在Lewis酸或金属盐存在下使化合物(5)与化合物(6)反应。所用溶剂的实例可包括四氢呋喃、乙醚、其混合溶剂等。所用Lewis酸的实例可包括三氟化硼等。所用金属盐的实例可包括碘化亚铜等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在-78℃至30℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。另外，用于该步骤的化合物(5)及化合物(6)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。

步骤2-2

该步骤为使化合物(7)与化合物(8)反应以制备化合物(9)的步骤。化合物(9)可例如如下制备：在溶剂中在Mitsunobu反应所用试剂存在下使化合物(7)与化合物(8)反应。所用溶剂的实例可包括四氢呋喃等。Mitsunobu反应所用试剂的实例可包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二(2-甲氧基乙基)酯、三苯基膦、三丁基膦等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在0℃至30℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤2-3

该步骤为对化合物(9)中的邻苯二甲酰基实施脱保护以制备化合物(1a)的步骤。化合物(1a)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(9)与具有氨基的化合物、酸或碱反应。所用溶剂的实例可包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸等。所用具有氨基的化合物的实例可包括肼、甲胺等。所用酸的实例可包括氯化氢、溴化氢等。所用碱的实例可包括氢氧化钠等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在0℃至30℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

化合物(1b)的合成

可例如根据描述于方案3中的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(10)制备本申请实施方案的化合物(1)(其为下式(1b)的化合物)(该化合物在下文中可称为化合物(1b))。

方案3

在上述各式中，R

步骤3-1

该步骤为对化合物(10)中的THP基团实施脱保护以制备化合物(11)的步骤。化合物(11)可例如如下制备：在溶剂中在酸存在下使化合物(10)反应。所用溶剂的实例可包括甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氯甲烷、其混合溶剂等。所用酸的实例可包括盐酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至溶剂的回流温度实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

可根据在方案2的步骤2-1及步骤2-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备用于该步骤的化合物(10)。

步骤3-2

该步骤为对化合物(11)中的羟基进行三氟甲磺酰化以制备化合物(12)的步骤。化合物(12)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(11)与三氟甲磺酰化试剂反应。所用溶剂的实例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、吡啶、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、乙腈、乙醚、其混合溶剂等。所用三氟甲磺酰化试剂的实例可包括N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐等。所用碱的实例可包括碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、磷酸钾、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在-20℃至30℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤3-3

该步骤为由化合物(12)制备化合物(13)的步骤。化合物(13)可例如如下制备：在溶剂中在作为催化剂的钯试剂存在下使化合物(12)与氰化锌(Zn(CN)

步骤3-4

该步骤为由化合物(13)制备化合物(1b)的步骤。可根据在方案2的步骤2-3中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(1b)。

化合物(1c)的合成

当A为下式(1c)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(1c))时，可例如根据方案4所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(14)制备本申请实施方案的化合物(1)。

方案4

在上述各式中，Ar

步骤4-1

该步骤为由化合物(14)制备化合物(1c)的步骤。化合物(1c)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(14)与O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺反应。所用溶剂的实例可包括1,4-二噁烷等。所用碱的实例可包括氢化钠(NaH)等。反应温度通常可在20℃至溶剂的回流温度实施且优选在50℃至70℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

化合物(1d)的合成

当A为下式(1d)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(1d))时，可例如根据方案5所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(15)制备本申请实施方案的化合物(1)。

方案5

在上述各式中，Ar

步骤5-1

该步骤为使化合物(15)与化合物(16)反应以制备化合物(17)的步骤。化合物(17)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(15)与化合物(16)反应。所用溶剂的实例可包括甲醇、乙醇等。所用碱的实例可包括甲醇钠、乙醇钠等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在70℃至90℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

另外，用于该步骤的化合物(15)及化合物(16)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。

步骤5-2

该步骤为对化合物(17)中的酯部分进行水解以制备化合物(18)的步骤。化合物(18)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(17)反应。所用溶剂的实例可包括水、甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、四氢呋喃、其混合溶剂等。所用碱的实例可包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在10℃至70℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤5-3

该步骤为使化合物(18)与氨水反应以制备化合物(19)的步骤。化合物(19)可例如如下制备：在缩合剂存在下使化合物(18)与氨水反应。所用溶剂的实例可包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、其混合溶剂等。所用缩合剂的实例可包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(HATU)等。另外，可按需使用N,N-二甲基氨基吡啶、吡啶、1-羟基苯并三唑(HOBT)等作为反应加速剂。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在0℃至30℃实施。

步骤5-4

该步骤为由化合物(19)制备化合物(20)的步骤。化合物(20)可例如如下制备：在叔丁醇中使化合物(19)与吡啶及(二(三氟乙酰氧基)碘)苯反应。反应温度通常可在0℃至100℃实施且优选在70℃至90℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

步骤5-5

该步骤为使化合物(20)中的甲氧基苯基裂解以制备化合物(21)的步骤。化合物(21)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(20)与硝酸铈(IV)铵反应。所用溶剂的实例可包括乙腈等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在-10℃至10℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤5-6

该步骤为对化合物(21)中的叔丁氧基羰基(Boc)实施脱保护以制备化合物(1d)的步骤。化合物(1d)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(21)与酸例如三氟乙酸(TFA)、氯化氢等反应。所用溶剂的实例可包括二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、水、其混合溶剂等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在0℃至60℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

化合物(3a、3b)的合成

当A为下式(3a、3b)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(3a、3b))时，可例如根据方案6所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(22)制备本申请实施方案的化合物(3)。

方案6

在上述各式中，Ar

步骤6-1

该步骤为对化合物(22)进行三氟甲磺酰化以制备化合物(23)的步骤。化合物(23)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(22)及三氟甲磺酰化试剂反应。所用溶剂的实例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、吡啶、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、乙腈、乙醚、其混合溶剂等。所用三氟甲磺酰化试剂的实例可包括N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐等。所用碱的实例可包括碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、磷酸钾、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在-20℃至30℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。另外，用于该步骤的化合物(22)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。

步骤6-2

该步骤为使化合物(23)与化合物(24)反应以制备化合物(25)的步骤。化合物(25)可例如如下制备：在溶剂中在催化性钯试剂及碱存在下使化合物(23)与化合物(24)反应。所用溶剂的实例可包括四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、其混合溶剂等。所用钯催化剂的实例可包括四(三苯基膦)钯等。所用碱的实例可包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在50℃至溶剂的回流温度实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。另外，用于该步骤的化合物(24)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。

步骤6-3

该步骤为由化合物(25)制备化合物(26)的步骤。可根据在方案5的步骤5-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(26)。

步骤6-4

该步骤为由化合物(26)制备化合物(3a)的步骤。化合物(3a)可例如如下制备：在溶剂中在催化剂例如10％钯碳(10％Pd-C)存在下对化合物(26)进行氢化。所用溶剂的实例可包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、其混合溶剂等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在10℃至40℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤6-5

该步骤为由化合物(25)制备化合物(27)的步骤。可根据在方案6的步骤6-4中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(27)。

步骤6-6

该步骤为对化合物(27)进行异构化以制备化合物(28)的步骤。化合物(28)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(27)反应。所用溶剂的实例可包括甲醇等。所用碱的实例可包括甲醇钠等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在0℃至40℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤6-7

该步骤为由化合物(28)制备化合物(3b)的步骤。可根据在方案5的步骤5-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(3b)。

化合物(3c)的合成

当A为下式(3c)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(3c))时，可例如根据方案7所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(29)制备本申请实施方案的化合物(3)。

方案7

在上述各式中，Ar

步骤7-1

该步骤为由化合物(29)制备化合物(30)的步骤。可根据在方案6的步骤6-1中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(30)。

步骤7-2

该步骤为使化合物(30)与化合物(24)反应以制备化合物(31)的步骤。可根据在方案6的步骤6-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(31)。

步骤7-3

该步骤为由化合物(31)制备化合物(32)的步骤。可根据在方案6的步骤6-5中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(32)。

步骤7-4

该步骤为对化合物(32)进行氧化以制备化合物(33)的步骤。化合物(33)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(32)与氧化剂反应。所用溶剂的实例可包括二氯甲烷、乙腈、水、其混合溶剂等。所用氧化剂的实例可包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在-78℃至30℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤7-5

该步骤为对化合物(33)的酯部分进行水解以制备化合物(3c)的步骤。可根据在方案5的步骤5-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(3c)。

化合物(3d)的合成

当A为下式(3d)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(3d))时，可例如根据方案8所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(34)制备本申请实施方案的化合物(3)。

方案8

在上述各式中，Ar

步骤8-1

该步骤为使化合物(34)与化合物(35)反应以制备化合物(36)的步骤。化合物(36)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(34)与化合物(35)反应。所用溶剂的实例可包括甲醇、苯、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。所用碱的实例可包括甲醇钠等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在70℃至90℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

另外，用于该步骤的化合物(34)及化合物(35)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。

步骤8-2

该步骤为由化合物(36)制备化合物(37)的步骤。化合物(37)可例如如下制备：在溶剂中在氯化镍(II)六水合物(NiCl

步骤8-3

该步骤为对化合物(37)的酯部分进行水解以制备化合物(3d)的步骤。可根据在方案5的步骤5-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(3d)。

化合物(1)的合成

可例如根据方案9所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(38)制备化合物(1)。

方案9

在上述各式中，Ar

步骤9-1

该步骤为对化合物(38)中的苄基氧基羰基(Cbz)实施脱保护以制备化合物(1)的步骤。化合物(1)可例如如下制备：在溶剂中在催化剂例如10％钯碳(10％Pd-C)存在下对化合物(38)进行氢化。所用溶剂的实例可包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、其混合溶剂等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

化合物(38a、38b、38c)的合成

当A为下式(38a、38b、38c)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(38a、38b、38c))时，可例如根据方案10所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(39)制备本申请实施方案的化合物(38)。

方案10

在上述各式中，Ar

步骤10-1

该步骤为由化合物(39)制备化合物(40)的步骤。化合物(40)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(39)与三乙基氧鎓六氟磷酸盐(Et

步骤10-2

该步骤为由化合物(40)制备化合物(41)的步骤。化合物(41)可例如如下制备：在溶剂中在氯化铵存在或不存在下使化合物(40)与一水合肼反应。所用溶剂的实例可包括乙醇等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

步骤10-3

该步骤为使化合物(41)与化合物(42)反应以制备化合物(43)的步骤。化合物(43)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(41)与化合物(42)反应。另外，用于该步骤的化合物(42)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。所用溶剂的实例可包括乙醇等。反应温度通常可在20℃至溶剂的回流温度实施且优选在60℃至90℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

步骤10-4

该步骤为由化合物(43)制备化合物(38a)的步骤。化合物(38a)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(43)与酸反应。所用溶剂的实例可包括甲苯等。所用酸的实例可包括氯化氢、对甲苯磺酸等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在80℃至110℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

步骤10-5

该步骤为使化合物(40)与化合物(44)反应以制备化合物(45)的步骤。化合物(45)可例如如下制备：在溶剂中在酸或碱存在或不存在下使化合物(40)与化合物(44)反应。另外，化合物(44)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。所用溶剂的实例可包括甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、其混合溶剂等。所用酸的实例可包括氯化氢、氯化铵等。所用碱的实例可包括三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为10分钟至3天。

步骤10-6

该步骤为由化合物(45)制备化合物(38b)的步骤。化合物(38b)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(45)与酸反应。所用溶剂的实例可包括水等。所用酸的实例可包括氯化氢等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在70℃至90℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

步骤10-7

该步骤为由化合物(40)制备化合物(38c)的步骤。化合物(38c)可例如如下制备：在溶剂中在乙酸存在下使化合物(40)与叠氮化钠反应。所用溶剂的实例可包括乙酸等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在50℃至70℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

化合物(38d、38e)的合成

当A为下式(38d、38e)的化合物(这些化合物在下文中可称为化合物(38d、38e)时，可例如根据方案11所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(40)制备本申请实施方案的化合物(38)。

方案11

在上述各式中，Ar

步骤11-1

该步骤为使化合物(40)与化合物(46)反应以制备化合物(38d)的步骤。化合物(38d)可例如如下制备：在溶剂中在氯化铵存在或不存在下使化合物(40)与化合物(46)反应且然后在碳酸钾存在下使所得产物反应。化合物(46)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。所用溶剂的实例可包括乙醇等。反应温度通常可在20℃至溶剂的回流温度实施且优选在10℃至40℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

步骤11-2

该步骤为使化合物(40)与化合物(47)反应以制备化合物(48)的步骤。化合物(47)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。可根据在方案10的步骤10-5中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(48)。

步骤11-3

该步骤为由化合物(48)制备化合物(49)的步骤。其中X为碘原子的化合物(49)可例如如下制备：在溶剂中在咪唑、三苯基膦存在下使化合物(48)与碘反应。所用溶剂的实例可包括四氢呋喃等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在10℃至40℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

步骤11-4

该步骤为由化合物(49)制备化合物(38e)的步骤。化合物(38e)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(49)与碱反应。所用溶剂的实例可包括N,N-二甲基甲酰胺等。所用碱的实例可包括叔丁醇钾等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

化合物(Ia)的合成

当A为下式(Ia)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(Ia))时，可例如根据方案12所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(40)制备本申请实施方案的化合物(I)。

方案12

在上述各式中，Ar

步骤12-1

该步骤为使化合物(40)与化合物(50)反应以制备化合物(51)的步骤。化合物(50)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。可根据在方案10的步骤10-5中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(51)。

步骤12-2

该步骤为对化合物(51)中的Cbz基团实施脱保护以制备化合物(52)的步骤。可根据方案9所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(52)。

步骤12-3

该步骤为使化合物(52)与化合物(2)反应以制备化合物(53)的步骤。可根据在方案1的步骤1-1中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(53)。

步骤12-4

该步骤为由化合物(53)制备化合物(Ia)的步骤。化合物(Ia)可例如如下制备：在溶剂中使化合物(53)与碱反应。所用溶剂的实例可包括N,N-二甲基甲酰胺等。所用碱的实例可包括碳酸钾、碳酸铯等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

化合物(Ib)的合成

当A为下式(Ib)的化合物(该化合物在下文中可称为化合物(Ib))时，可例如根据方案13所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(40)制备本申请实施方案的化合物(I)。

方案13

在上述各式中，Ar

步骤13-1

该步骤为使化合物(40)与化合物(54)反应以制备化合物(55)的步骤。化合物(54)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。可根据在方案10的步骤10-5中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(55)。

步骤13-2

该步骤为对化合物(55)中的Cbz基团实施脱保护以制备化合物(56)的步骤。可根据方案9所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(56)。

步骤13-3

该步骤为使化合物(56)与化合物(2)反应以制备化合物(57)的步骤。可根据在方案1的步骤1-1中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(57)。

步骤13-4

该步骤为对化合物(57)中的叔丁基二甲基硅烷基(TBS)实施脱保护以制备化合物(58)的步骤。化合物(58)可例如如下制备：在水-二噁烷的混合溶剂中使化合物(57)与酸例如三氟乙酸(TFA)及氯化氢反应。反应温度通常可在-20℃至溶剂的回流温度实施且优选在0℃至30℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤13-5

该步骤为使化合物(58)与化合物(59)反应以制备化合物(Ib)的步骤。化合物(Ib)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(58)与化合物(59)反应。化合物(59)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。所用溶剂的实例可包括N,N-二甲基甲酰胺等。所用碱的实例可包括碳酸钾、碳酸铯等。反应温度通常可在0℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间通常为30分钟至3天。

化合物(Ib)的合成

可例如根据方案14所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(40)制备化合物(Ib)。

方案14

在上述各式中，Ar

步骤14-1

该步骤为使化合物(40)与化合物(60)反应以制备化合物(61)的步骤。化合物(60)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。可根据在方案10的步骤10-5中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(61)。

步骤14-2

该步骤为对化合物(61)中的Cbz基团实施脱保护以制备化合物(62)的步骤。可根据方案9所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(62)。

步骤14-3

该步骤为使化合物(62)与化合物(2)反应且同时使其在分子内环化以制备化合物(Ib)的步骤。可根据在方案1的步骤1-1中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(Ib)。

化合物(39)的合成

可例如根据方案15所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(63)制备化合物(39)。

方案15

在上述各式中，Ar

步骤15-1

该步骤为由化合物(63)制备化合物(39)的步骤。化合物(39)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在或不存在下使化合物(63)与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等反应且然后使所得产物与苄醇反应。所用溶剂的实例可包括苯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、其混合溶剂等。所用碱的实例可包括三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等。反应温度通常可在10℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至120℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

化合物(63a)的合成

在本申请实施方案的化合物(63)中，其中R

方案16

在上述各式中，Ar

步骤16-1

该步骤为使化合物(64)与化合物(65)反应以制备化合物(66)的步骤。化合物(64)及化合物(65)可商购或可根据其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备。化合物(66)可例如如下制备：在甲酸2-羟基乙基铵(2-HEAF)中使化合物(64)与化合物(65)反应。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤16-2

该步骤为使化合物(66)与丙二酸酯(35)反应以制备化合物(67)的步骤。化合物(67)可例如如下制备：在溶剂中在催化剂存在下使化合物(66)与化合物(35)反应。所用溶剂的实例可包括苯、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。催化剂的实例可包括二[(S,S)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化镍(II)、二[(R,R)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化镍(II)、(±)-二[N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化镍(II)、1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((1S,2S)-2-(二甲基氨基)环己基)硫脲、1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基氨基)环己基)硫脲等，其可根据非专利文献所描述的方法制备。催化剂的量通常为每摩尔化合物(66)0.001至0.2摩尔当量。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在20℃至40℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至7天。

步骤16-3

该步骤为由化合物(67)制备化合物(68)的步骤。化合物(68)可例如如下制备：在溶剂中在氯化镍(II)六水合物(NiCl

步骤16-4

该步骤为对化合物(68)的酯部分进行水解以制备化合物(63a)的步骤。可根据在方案5的步骤5-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(63a)。

化合物(63b)的合成

可例如根据方案17所描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法由化合物(64)制备其中R

方案17

在上述各式中，Ar

步骤17-1

该步骤为使化合物(64)与化合物(35)反应以制备化合物(69)的步骤。化合物(69)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(64)与化合物(35)反应。所用溶剂的实例可包括苯、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。所用碱的实例可包括三乙胺、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、其乙酸盐等。反应温度通常可在-78℃至溶剂的回流温度实施且优选在70℃至110℃实施。反应时间取决于所用原料、所用溶剂、反应温度等而变化，但是通常为30分钟至3天。

步骤17-2

该步骤为使化合物(69)与化合物(70)反应以制备化合物(71)的步骤。化合物(71)可例如如下制备：在溶剂中在碱存在下使化合物(69)与化合物(70)反应。所用溶剂的实例可包括甲苯、苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。所用碱的实例可包括经氧化铝处理的氟化钾(KF-Al

步骤17-3

该步骤为由化合物(71)制备化合物(72)的步骤。该步骤可根据上述步骤16-3进行。

步骤17-4

该步骤为对化合物(72)的酯部分进行水解以制备化合物(63b)的步骤。可根据在方案5的步骤5-2中描述的方法、与其类似的方法、其它文献所描述的方法及与其类似的方法制备化合物(63b)。

可使用本申请实施方案的化合物(I)根据常规方法制备本申请实施方案的化合物(I)的药用盐。

上述方案为制备本申请实施方案的化合物(I)或其制备中间体的方法的实例。可将这些方案修改成本领域技术人员可容易理解的各种方案。

另外，在根据官能团的种类而需要保护基的情况下，可根据常规方法实施引入及去除程序的适当组合。保护基的类型及保护基的引入及去除参见例如在“Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis,”Theodra W.Green及Peter G.M.Wuts编辑,第4版,Wiley-Interscience,2006中描述的方法。

用于制备本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐的中间体可按需通过作为本领域技术人员已知的分离/纯化方式的溶剂萃取、结晶、重结晶、色谱或制备型高效液相色谱等分离/纯化。

本申请实施方案所用术语“FPRL1激动剂效应”意指通过作用于甲酰基肽样受体1(FPRL1)展现出激动剂活性。

如上所述，已知LXA4及作为FPRL1内源性激动剂报道的肽有助于使炎症消退。

本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐在例如钙流入FPRL1过表达细胞的测试中展现出优秀的激动剂活性。因此，本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐可用作针对炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫病症等的治疗剂或预防剂。

本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐亦可用于制备用于对炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫病症等进行治疗或预防的药物。

另外，含有本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐作为活性成分的药物可用作例如与FPRL1受体相关的多种疾病状态的预防剂或治疗剂，例如贝切特病、斯威特病、系统性红斑狼疮(SLE)、韦格纳肉芽肿病、病毒感染、糖尿病、切除术、癌症、细菌感染、身体外伤、包括暴露于辐射在内的物理病症、血管收缩、过敏反应、变态反应、鼻炎、休克(内毒素性、出血性、创伤性、内脏缺血性及循环性休克)、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、良性前列腺增生、心肌缺血、心肌梗塞、脑损伤、肺病、COPD、COAD、COLD、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、慢性支气管炎、肺气肿、哮喘(变应性及非变应性哮喘)、囊性肺纤维化、肾病变、肾小球疾病、溃疡性结肠炎、IBD、克罗恩病、齿根骨膜炎、疼痛、阿尔茨海默病、AIDS、葡萄膜炎性青光眼、结膜炎、斯耶格伦综合征、鼻炎等。

含有本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐的药物

含有本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐作为活性成分的药物可基于用法而具有各种形式。所述形式的实例可包括粉末、颗粒、细颗粒、无水糖浆、片剂、胶囊、注射剂、液体、软膏、栓剂、贴剂、舌下片剂等，其可经口或胃肠外给药。

上述药物可根据药物形式使用已知方法成形为含有本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐作为活性成分及药用添加剂的药物组合物。包含在药物组合物中的添加剂的实例可包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、消毒剂、保湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等。药物组合物可如下制备：将本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐与添加剂适当地混合或用添加剂稀释化合物(I)或其药用盐且将其溶解于添加剂中。当本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐与不是FPRL1受体激动剂的其它药剂联用时，药物组合物可如下制备：以上述方式使这些组分的活性成分同时或单独成形为制剂。

本申请实施方案的药物可按经口或胃肠外(经鼻、经肺、静脉内、直肠内、皮下、肌内、经皮等)方式全身或局部给药。

当含有本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐作为活性成分的药物组合物用于实际治疗时，可根据患者的年龄、性别及体重、患者的疾病、治疗的程度等适当地确定用作活性成分的本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐的剂量。例如，在经口给药的情况下，其可适当地按一份或若干分份以范围为约0.03至约1,000mg/身体的每日剂量给药于成人(体重假定为60kg)。经口给药时的每日剂量优选为0.06至540mg/身体且更优选为0.18至180mg/身体。在胃肠外给药的情况下，其可适当地按一份或若干分份以范围为约0.01至约300mg/身体的每日剂量给药于成人。胃肠外给药时的每日剂量优选为0.01至100mg/身体且更优选为0.06至60mg/身体。本申请实施方案的化合物(I)或其药用盐的剂量可根据不是FPRL1受体激动剂的其它药剂的剂量而降低。

实施例

在下文中将基于测试实施例、实施例及参考实施例更详细地描述本申请。用于制备化合物(I)的原料包括新颖的化合物且由此亦将以参考实施例形式描述原料的制备实施例。本申请不限于以下实施例所描述的化合物且可加以修改而不偏离本申请范围。

在每个参考实施例、每个实施例及每个表格所使用的符号中，Ref.No.表示参考实施例编号，Ex.No..表示实施例编号，P.D.表示理化数据，Str.表示结构式且

结构式中的楔形实线及虚线表示光学活性物质的相对构型，但是不表示绝对构型。粗实线及虚线表示外消旋体及通过拆分外消旋体获得的光学活性物质的相对构型。用“*”标记的碳原子表示不对称碳。用“*”标记的碳原子的波浪线键表示存在外消旋体。

化合物名称中的R

当结构式中的吡咯烷环的两个位置中的每个都既键合有取代基又键合有氢原子时，取代基的相对构型表示为顺式或反式且有时在顺式或反式后接有连字符及化合物名称。

当吡咯烷环被视为一个平面时，顺式意指两个相邻的取代基处于同侧且反式意指两个相邻的取代基处于相对的两侧。

为了表示围绕双键及化合物名称中的亚胺的双键的异构体而将顺式异构体表示为“Z”且将反式异构体表示为“E”。

<参考实施例1-1>

2,2-二甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯

在氩气气氛下向用冰冷却的乙醚(43mL)中添加氢化钠(746mg)且然后添加2,2-二甲基-4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯(2.36g)且将混合物搅拌30分钟。然后将三氟甲磺酸酐(2.83mL)添加至混合物中以制备反应溶液。在用冰冷却下将反应溶液搅拌4小时。向水中添加反应溶液，用二氯甲烷萃取混合物且将萃取物经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:1)纯化残余物，从而获得无色油状标题化合物(3.43g)。

<参考实施例1-2>

4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2,5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯

使用4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯代替2,2-二甲基-4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯实施与参考实施例1-1相同的方法，从而获得标题化合物。

<参考实施例2-1>

4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯

在氩气气氛下向2,2-二甲基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(3.41g)于N,N-二甲基甲酰胺(62mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)硼酸(1.70g)、三乙胺(4.68mL)及四(三苯基膦)钯(386mg)以制备反应溶液。将反应溶液在100℃搅拌3小时。将1mol/L盐酸添加至反应溶液中以使反应溶液为酸性(pH为1)并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝20:1-1:2)纯化残余物，从而获得无色油状标题化合物(2.55g)。

在与参考实施例2-1相同的方法中使用各种相应的三氟甲磺酸酯及硼酸获得以下参考实施例2-2至2-4。其结构及光谱数据示于表1中。

[表1]

<参考实施例3-1>

4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-甲酸

向4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯(1.00g)于甲醇(7.6mL)中的溶液中添加2mol/L氢氧化钾水溶液(3.81mL)以制备反应溶液。将反应溶液在50℃搅拌4小时。将1mol/L盐酸添加至反应溶液中以使反应溶液为酸性(pH为1)并通过过滤收集所析出的固体并用水洗涤。干燥所得固体，从而获得白色固体状标题化合物(762mg)。

在与参考实施例3-1相同的方法中使用各种相应的酯获得以下参考实施例3-2至3-3。其结构及光谱数据示于表2中。

[表2]

<参考实施例4-1>

(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃-3-甲酸

向4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-甲酸(750mg)于乙醇(10mL)中的溶液中添加10％钯碳(75mg)且将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。经硅藻土过滤反应溶液并除去溶剂。用异丙醚洗涤所得粗产物，从而获得白色固体状标题化合物(618mg)。

在与参考实施例4-1相同的方法中使用各种相应的烯烃获得以下参考实施例4-2及4-3。其结构及光谱数据示于表3中。

[表3]

<参考实施例5-1>

(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯

使用4-(4-甲氧基苯基)-2,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯代替4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-甲酸实施与参考实施例4-1相同的方法，从而获得标题化合物。

<参考实施例6-1>

(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-甲酸

在氩气气氛下向(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯(200mg)于甲醇(4.2mL)中的溶液中添加甲醇钠(20.0mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌18.5小时。向反应溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.847mL)且将混合物在室温搅拌5小时。将1mol/L盐酸添加至反应溶液中以使反应溶液为酸性(pH为1)并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，从而获得无色油状标题化合物(182mg)。

<参考实施例7-1>

(±)-4-(4-甲氧基苯基)四氢噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物

使用4-(4-甲氧基苯基)-2,5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯代替4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-甲酸实施与参考实施例4-1相同的方法，从而获得(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)四氢噻吩-3-甲酸甲酯及(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氢噻吩-3-甲酸甲酯(23mg)的粗混合物。向该粗混合物于二氯甲烷(0.9mL)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(49.4mg)且将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中添加硫代硫酸钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤萃取物且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:20-1:1)纯化残余物，从而获得(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)四氢噻吩-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物及(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氢噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物的混合物。使用(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)四氢噻吩-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物及(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)四氢噻吩-3-甲酸1,1-二氧化物的所得混合物代替4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基-2,5-二氢呋喃-3-甲酸甲酯实施与参考实施例3-1相同的方法，从而获得单一外消旋形式的标题化合物。

<参考实施例8-1>

(±)-2-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]丙二酸二甲酯

在氩气气氛下向丙二酸二甲酯(4.57mL)于甲醇(20mL)中的溶液中添加甲醇钠(378mg)且将混合物在室温搅拌10分钟且然后将3-(4-甲氧基苯基)丙烯腈(2.9mL)添加至反应混合物中以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌2小时且然后加热至回流并保持18小时。使反应溶液冷却至室温且然后将10％盐酸添加至反应溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(2.96g)。

<参考实施例9-1>

(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯

在氩气气氛下向(±)-2-[2-氰基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]丙二酸二甲酯(291mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加氯化镍(II)六水合物(238mg)以制备反应溶液。在用冰冷却下分若干次向反应溶液中添加硼氢化钠(227mg)，然后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯且将混合物在室温搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应溶液并用水及然后用盐水洗涤萃取物且然后经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:2)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(191mg)。

<参考实施例10-1>

(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸

向(±)-反式-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(345mg)于甲醇(2.6mL)中的溶液中添加1mol/L氢氧化钠水溶液(2.62mL)以制备反应溶液。将反应溶液在50℃搅拌1小时。将1mol/L盐酸添加至反应溶液中以使反应溶液为酸性(pH为1)并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，从而获得白色固体状标题化合物(200mg)。

<参考实施例11-1>

(±)-反式-4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-醇

在氩气气氛下在用冰冷却下向1mol/L 4-氯苯基溴化镁/乙醚(50mL)中添加碘化亚铜(I)(476mg)以制备反应溶液。将反应溶液搅拌5分钟且将3,4-环氧四氢呋喃(4.30g)于四氢呋喃(50mL)中的溶液添加至反应溶液中。在用冰冷却下将反应混合物搅拌10分钟且在室温过夜。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝6:1-乙酸乙酯)纯化残余物，从而获得无色油状标题化合物(4.19g)。

在与参考实施例11-1相同的方法中使用各种相应的格氏试剂及环氧化合物获得以下参考实施例11-2及11-3。其结构及光谱数据示于表4中。

[表4]

<参考实施例12-1>

(±)-顺式-2-[4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮

在氩气气氛下在用冰冷却下向(±)-反式-4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-醇(4.00g)于四氢呋喃(66mL)中的溶液中添加酞酰亚胺(3.56g)及三苯基膦(6.34g)以制备反应溶液。将反应溶液搅拌5分钟且然后向其中添加偶氮二甲酸二异丙酯(4.67mL)。在用冰冷却下将反应混合物搅拌10分钟且然后在室温过夜。将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(4.33g)。

在与参考实施例12-1相同的方法中使用各种相应的羟基化合物获得以下参考实施例12-2及12-3。其结构及光谱数据示于表5中。

[表5]

<参考实施例13-1>

(±)-顺式-2-[4-(4-羟基苯基)四氢呋喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮

在氩气气氛下在用冰冷却下向(±)-顺式-2-(4-{4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯基}四氢呋喃-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.22g)于甲醇(33mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(1.56g)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌1小时。将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(2.38g)。

<参考实施例14-1>

(±)-顺式-2-{[4-(4-三氟甲磺酰基氧基)苯基]四氢呋喃-3-基}异吲哚啉-1,3-二酮

在氩气气氛下在用冰冷却下向(±)-顺式-2-[4-(4-羟基苯基)四氢呋喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.58g)于二氯甲烷(7.7mL)中的溶液中添加吡啶(4.12mL)及三氟甲磺酸酐(1.29mL)于二氯甲烷(2.6mL)中的溶液以制备反应溶液。在用冰冷却下将反应溶液搅拌2小时。将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(2.2g)。

<参考实施例15-1>

(±)-顺式-4-[4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)四氢呋喃-3-基]苯甲腈

在氩气气氛下向(±)-顺式-2-{[4-(4-三氟甲磺酰基氧基)苯基]四氢呋喃-3-基}异吲哚啉-1,3-二酮(1.20g)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(316mg)及氰化锌(1.27g)以制备反应溶液。将反应溶液在100℃搅拌3小时。经硅藻土过滤反应溶液并用乙酸乙酯萃取滤液。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(510mg)。

<参考实施例16-1>

(±)-顺式-4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-胺

在氩气气氛下向(±)-顺式-2-[4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.00g)于乙醇(15mL)中的溶液中添加一水合肼(1.48mL)以制备反应溶液。将反应溶液加热至回流并保持3小时。在用冰冷却下将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，从而获得无色油状标题化合物(608mg)。

在与参考实施例16-1相同的方法中使用各种相应的邻苯二甲酰基化合物获得以下参考实施例16-2及16-3。其结构及光谱数据示于表6中。

[表6]

<参考实施例17-1>

(±)-3-氨基-4-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮

在氩气气氛下向4-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮(300mg)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加氢化钠(65mg)以制备反应溶液。将反应溶液在60℃搅拌1小时。将O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺(311mg)添加至反应溶液中且将反应混合物在室温搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:4)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(194mg)。

<参考实施例18-1>

(±)-反式-1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯

向乙醇(7mL)中添加钠(172mg)且将混合物搅拌15分钟。然后在室温将2-[(4-甲氧基苯基)氨基]丙二酸二甲酯(2.0g)于乙醇(35mL)中的溶液添加至混合物中以制备反应溶液。将反应溶液搅拌15分钟。向反应溶液中添加4-甲氧基肉桂酸乙酯(2.20g)且将反应混合物回流16小时。在用冰冷却下向反应溶液中添加乙酸(1.0mL)并减压浓缩混合物。将水添加至所得残余物中并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。向所得残余物中先后添加二甲基亚砜(7.0mL)、水(0.26mL)及氯化钠(420mg)且将混合物回流2小时。使反应溶液冷却至室温，向其中添加冰水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化所得残余物，从而获得白色固体状标题化合物(633mg)。

<参考实施例19-1>

(±)-反式-1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸

在室温向(±)-反式-1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(570mg)于甲醇(7.7mL)中的溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌4天。减压浓缩反应溶液且然后将水及2mol/L盐酸添加至残余物中以使溶液为酸性(pH为1)。通过过滤收集所析出的固体，用水洗涤并干燥，从而获得白色固体状标题化合物(516mg)。

<参考实施例20-1>

(±)-反式-1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺

向(±)-反式-1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(155mg)于无水N,N-二甲基甲酰胺(7.4mL)中的溶液中添加1-羟基苯并三唑(245mg)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(308mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌1小时。然后将氨水(1.1mL)添加至反应溶液中且将反应混合物在室温搅拌2天。将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化所得残余物，从而获得白色固体状标题化合物(408mg)。

<参考实施例21-1>

(±)-反式-(1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温向(±)-反式-1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(155mg)于叔丁醇(1.2mL)中的溶液中添加吡啶(1.2mL)且然后在室温添加[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(293mg)以制备反应溶液。将反应溶液在90℃搅拌4小时。使反应溶液冷却至室温，向其中添加冰水并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1-1:1)纯化所得残余物，从而获得白色固体状标题化合物(94mg)。

<参考实施例22-1>

(±)-反式-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在用冰冷却下向(±)-反式-(1,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(71.0mg)于乙腈(3.5mL)中的溶液中添加硝酸铈(IV)铵(189mg)于水(3.5mL)中的溶液以制备反应溶液。在用冰冷却下将反应溶液搅拌3小时。将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝6:1-3:1)纯化所得残余物，从而获得白色固体状标题化合物(29mg)。

<参考实施例23-1>

(E)-1,3-二氟-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯

在氩气气氛下向2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(14.7g)于乙酸(85mL)中的溶液中添加乙酸铵(11.2g)及硝基甲烷(22.9mL)以制备反应溶液。将反应溶液在100℃搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，向其中添加水并通过过滤收集所析出的固体并用水洗涤。干燥所得固体，从而获得黄色固体状标题化合物(17.5g)。

<参考实施例23-2>

(E)-6-氟-5-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氢苯并呋喃

使用6-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛实施与参考实施例23-1相同的方法，从而获得标题化合物。

<参考实施例24-1>

(-)-(R

在氩气气氛下向(E)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(500mg)于甲苯(2.8mL)中的溶液中添加丙二酸二甲酯(0.36mL)及二[(S,S)-N,N’-二苄基环己烷-1,2-二胺]溴化镍(II)(68mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌6小时。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝4:1)纯化所得残余物，从而获得无色液体状标题化合物(865mg)。

在与参考实施例24-1相同的方法中使用各种相应的硝基苯乙烯获得以下参考实施例24-2及24-3。其结构及光谱数据示于表7中。

[表7]

<参考实施例25-1>

(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯

在氩气气氛下向(R

在与参考实施例25-1相同的方法中使用各种相应的硝基化合物获得以下参考实施例25-2及25-3。其结构及光谱数据示于表8中。

[表8]

<参考实施例26-1>

(-)-(3S

向(-)-(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(130mg)于甲醇(2.6mL)中的溶液中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.52mL)以制备反应溶液。将反应溶液在60℃搅拌1小时。将1mol/L盐酸添加至反应溶液中以使反应溶液为酸性(pH为1)并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后用乙酸乙酯-异丙醚洗涤所得粗产物，从而获得白色固体状标题化合物(112mg)。

在与参考实施例26-1相同的方法中使用各种相应的酯获得以下参考实施例26-2及26-3。其结构及光谱数据示于表9中。

[表9]

<参考实施例27-1>

(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯

向(-)-(3S

在与参考实施例27-1相同的方法中使用各种相应的羧酸获得以下参考实施例27-2及27-3。其结构及光谱数据示于表10中。

[表10]

<参考实施例28-1>

[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-乙氧基-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]氨基甲酸苄酯

向(-)-[(3S*,4R*)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(605mg)于二氯甲烷(8mL)中的混悬液中添加三乙基氧鎓六氟磷酸盐(595mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应溶液中且将混合物在室温搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，从而获得作为中间体的黄色油状[(3S

<参考实施例29-1>

[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]氨基甲酸苄酯

向[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-乙氧基-3-甲基-3,5,6,7-四氢-2H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]氨基甲酸苄酯(27mg)于甲苯(1mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(1mg)以制备反应溶液。将反应溶液加热至回流并保持5小时。减压浓缩反应溶液且然后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)纯化所得残余物，从而获得无色油状标题化合物(10mg)。

<参考实施例30-1>

[(6R

向(-)-[(3S*,4R*)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(500mg)于二氯甲烷(3.7mL)中的混悬液中添加三乙基氧鎓六氟磷酸盐(446mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应溶液中且将混合物在室温搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，从而获得作为中间体的黄色油状[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄酯。向[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄酯(325mg)于乙酸(1.2mL)中的溶液中添加叠氮化钠(177mg)以制备反应溶液。将反应溶液在60℃搅拌5小时。在用冰冷却下向反应溶液中添加乙酸乙酯及碳酸钾水溶液以使反应溶液为碱性(pH为9)并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，从而获得无色油状标题化合物(160mg)。

在与参考实施例30-1相同的方法中使用各种相应的Cbz化合物获得以下参考实施例30-2及30-3。其结构及光谱数据示于表11中。

[表11]

<参考实施例31-1>

{(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基}氨基甲酸苄酯

向[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄酯(56mg)(其在与参考实施例28-1相同的方法中获得)于乙醇(0.7mL)中的溶液中添加氯化铵(0.4mg)及氨基乙醛缩二甲醇(18μL)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌18小时。减压浓缩反应溶液且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化所得残余物，从而获得无色油状标题化合物(51mg)。

在与参考实施例31-1相同的方法中使用各种相应的胺获得以下参考实施例31-2至31-4。其结构及光谱数据示于表12中。

[表12]

<参考实施例32-1>

[(6R

向{(3R*,4S*)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基}氨基甲酸苄酯(51mg)中添加1mol/L盐酸(1.1mL)以制备反应溶液。将反应溶液加热至回流并保持6小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液以中和溶液且然后用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过氨基丙基化硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化所得残余物，从而获得无色油状标题化合物(13mg)。

<参考实施例33-1>

{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-碘乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯

在氩气气氛下在用冰冷却下向{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟基乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯(44mg)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中添加咪唑(14mg)、三苯基膦(53mg)及碘(51mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌2小时。将饱和硫代硫酸钠水溶液添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，从而获得无色油状标题化合物(40mg)。

<参考实施例34-1>

[(7R

在氩气气氛下在用冰冷却下向{(3S*,4R*,Z)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2-碘乙氧基)亚氨基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸苄酯(40mg)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(16.5mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌2小时。将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化所得残余物，从而获得无色油状标题化合物(23mg)。

<参考实施例35-1>

[(7R

向[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄酯(59mg)(其在与参考实施例28-1相同的方法中获得)于乙醇(0.3mL)中的溶液中添加氯化铵(1mg)及3-溴丙胺氢溴酸盐(35mg)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌2小时。然后将碳酸钾(61mg)添加至反应溶液中且将反应混合物搅拌18小时。将水添加至反应溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过氨基丙基化硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇＝4:1)纯化所得残余物，从而获得无色油状标题化合物(27mg)。

<参考实施例36-1>

((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯

根据与参考实施例31-1相同的方法使[(3R*,4S*)-5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-基]氨基甲酸苄酯(其在与参考实施例30-1相同的方法中获得)与代替氨基乙醛缩二甲醇作为反应试剂的O-(叔丁基二甲基硅烷基)羟胺反应，从而获得标题化合物。

<参考实施例37-1>

1-((3S

使用((3S*,4R*,Z)-2-{[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]亚氨基}-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯代替[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]氨基甲酸苄酯实施与实施例7-1相同的方法，从而获得标题化合物。

<参考实施例38-1>

(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S

向1-((3S

<参考实施例39-1>

3-((Z)-{(3S

使用3-((Z)-{(3S*,4R*)-3-[(苄基氧基羰基)氨基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基}氨基)丙酸乙酯代替[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]氨基甲酸苄酯实施与实施例7-1相同的方法，从而获得标题化合物。

<实施例1-1>

(±)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲

在氩气气氛下向(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-甲酸(447mg)于甲苯(6.7mL)中的溶液中添加三乙胺(336μL)及二苯基磷酰基叠氮化物(476μL)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌2小时且然后在100℃搅拌30分钟。使反应溶液冷却至室温，然后向其中添加4-氯苯胺(256mg)且将反应混合物加热至回流并保持1小时。通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1-1:20)纯化反应溶液，从而获得粗产物并用异丙醚洗涤粗产物，从而获得白色固体状标题化合物(502mg)。

在与实施例1-1相同的方法中使用各种相应的芳族胺获得以下实施例1-2至1-11。其结构及光谱数据示于表13至16中。

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

<实施例2-1>

(+)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲

(-)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲

通过使用用于分离对映异构体的柱(CHIRALPAK ID)的高效液相色谱(甲基叔丁基醚:乙醇:己烷＝65:3:32,流速:20.0mL)对(±)-顺式-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲(其在实施例1-1中获得)进行光学拆分，从而获得白色固体状标题化合物即两种异构体：保留时间为26.20分钟的异构体A(+)及保留时间为41.76分钟的异构体B(-)。

异构体A(+)：

异构体B(-)：

<实施例3-1>

(+)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲

(-)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲

通过使用用于分离对映异构体的柱(CHIRALPAK ID)的高效液相色谱(甲基叔丁基醚:乙醇＝95:5,流速:20.0mL)对(±)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-基]脲(其在与实施例1-1相同的方法中使用4-氟苯胺代替4-氯苯胺获得)进行光学拆分，从而获得白色固体状标题化合物即两种异构体：保留时间为11.44分钟的异构体A(+)及保留时间为14.50分钟的异构体B(-)。

异构体A(+)：

异构体B(-)：

<实施例4-1>

(+)-顺式-1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃-3-基]脲

(-)-顺式-1-(4-氟苯基)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃-3-基]脲

通过使用用于分离对映异构体的柱(CHIRALPAK IA)的高效液相色谱(乙醇:己烷＝20:80,流速:10.0mL)对(±)-顺式-1-(4-氟苯基)3-[4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃-3-基]脲(其在与实施例1-1相同的方法中使用(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)-2,2-二甲基四氢呋喃-3-甲酸代替(±)-顺式-4-(4-甲氧基苯基)四氢呋喃-3-甲酸获得)进行光学拆分，从而获得白色固体状标题化合物即两种异构体：保留时间为12分钟的异构体A(+)及保留时间为14分钟的异构体B(-)。

异构体A(+)：

异构体B(-)：

<实施例5-1>

(±)-顺式-1-[4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-基]-3-(4-氟苯基)脲

在氩气气氛下在用冰冷却下向(±)-顺式-4-(4-氯苯基)四氢呋喃-3-胺(200mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加异氰酸4-氟苯基酯(0.115mL)以制备反应溶液。将反应溶液在室温搅拌1小时。减压浓缩反应溶液且然后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化所得残余物，从而获得白色固体状标题化合物(270mg)。

在与实施例5-1相同的方法中使用各种相应的芳族胺获得以下实施例5-2至5-4。其结构及光谱数据示于表17中。

[表17]

实施例6-1

(±)-反式-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基]脲

向(±)-反式-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)以制备反应溶液。在用冰冷却下将反应溶液搅拌1.5小时。减压浓缩反应溶液。向所得残余物中添加乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液且将其水层的pH调节至9。向双层溶液中添加异氰酸4-氟苯基酯(20μL)且将反应混合物在室温搅拌1小时且然后用乙酸乙酯萃取。用水及然后用盐水洗涤有机层且经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂且然后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝4:1-乙酸乙酯-乙酸乙酯:甲醇＝95:5)纯化残余物，从而获得白色固体状标题化合物(26mg)。

<实施例7-1>

(-)-1-[(6R

向[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]氨基甲酸苄酯(10mg)于乙醇(0.5mL)中的溶液中添加10％钯碳(2mg)且将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。经硅藻土过滤反应溶液并除去滤液中的溶剂，从而获得作为中间体化合物的无色油状(6R

在与实施例7-1相同的方法中使用各种相应的Cbz化合物获得以下实施例7-2至7-7。其其结构及光谱数据示于表18及19中。

[表18]

[表19]

<实施例8-1>

(-)-1-[(7R

使用2-(((Z)-{(3S*,4R*)-3-[(苄基氧基羰基)氨基]-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基}氨基)氧基)乙酸乙酯代替[(6R*,7S*)-6-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-7-基]氨基甲酸苄酯实施与实施例7-1相同的方法，从而获得标题化合物。

<实施例9-1>

(-)-1-[(7R

向3-((Z)-{(3S

<实施例10-1>

1-(4-氟苯基)-3-[(7R

向(-)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S

接下来将参考测试实施例显示支持本申请化合物实用性的结果。

<测试实施例1>

测量测试对人FPRL1的激动剂活性

(1-1)人FPRL1表达载体的构建

在PCR反应中由作为模板的源于单核细胞性白血病细胞系

THP-1(TIB-202,ATCC)的cDNA使用在SEQ ID NO:1中显示的正向引物、在SEQ IDNO:2中显示的反向引物及KOD-plus-ver.2(KOD-211,TOYOBO CO.,LTD.)扩增人FPRL(SEQID NO:3)。用Hind III(1060A,Takara Bio Inc.)及XhoI(1094A,Takara Bio Inc.)消化所扩增的PCR产物及pCMV-script载体(212220,STRATAGENE)并使所得消化物与Ligationhigh ver.2(LGK-201,TOYOBO CO.,LTD.)缀合。将缀合产物转化至在含有100μg/mL卡那霉素的LB培养基上培养的DH5α(DNA-901,TOYOBO CO.,LTD.)中并用HiSpeed Plasmid Maxi试剂盒(12662,QIAGEN)纯化。

(1-2)人Gα15表达载体的构建

在PCR反应中由作为模板的源于髓细胞性白血病细胞系

HL-60(CCL-240,ATCC)的cDNA使用在SEQ ID NO:4中显示的正向引物、在SEQ IDNO:5中显示的反向引物及KOD-plus-ver.2扩增人Gα15(SEQ ID NO:6)。用Hind III及XhoI消化所扩增的PCR产物及pCMV-script载体并使所得消化物与Ligation high ver.2缀合。将缀合产物转化至在含有100μg/mL卡那霉素的LB培养基上培养的DH5α中并用HiSpeedPlasmid Maxi试剂盒纯化。

(2-1)培养及传代培养HEK293的方法

在培养箱中在5％CO

(2-2)人FPRL1及Gα15表达载体的引入

用PBS(-)洗涤达到80-90％融合的HEK293，使用0.25％胰蛋白酶-EDTA进行分离，离心并重新悬浮于不包含1×青霉素-链霉素的新鲜培养基中。将细胞接种于涂覆有1型胶原的6孔板(4810-010,IWAKI)中至5×10

(3)评估对人FPRL1的激动剂活性(测试细胞中的钙动员)

首先称重适当量的每种测试化合物并通过添加二甲基亚砜(DMSO)溶解至10

然后将10mL测定缓冲液及100μL丙磺舒溶液(通过向250mM储备液中添加1mL测定缓冲液溶解)在Fluo-4 NW染料混合物中充分混合并溶解。除去前一天接种细胞的培养基，以90μL/孔的量添加所溶解的Fluo-4 NW染料混合物并使反应在黑暗中在37℃进行45分钟。将反应后的细胞及用于添加化合物的晶片置于Flexstation中并测量在添加化合物后荧光强度随时间的变化[所添加的化合物的量＝10μL(最终浓度:10

[表I]

由表I可见，本申请化合物(I)或其药用盐显示出优秀的FPRL1激动剂效应。

<测试实施例2>

脂多糖诱导对小鼠肺中嗜中性粒细胞浸润的效应

将待测试的化合物经口给药于小鼠(BALB/c,雄性)且在30分钟后将小鼠置于塑料容器中。用超声波雾化器(NE-U17,OMRON Corporation)对溶解于生理盐水中的脂多糖(0.3mg/mL)进行雾化并暴露于小鼠达10分钟。5小时后，通过放血将经麻醉的小鼠处死。将套管插入呼吸道且用1mL含有0.4％柠檬酸钠的0.85％NaCl液体进行支气管肺泡灌洗(BAL)。将该操作重复3次，从而获得BAL流体。将BAL流体在4℃以×200g离心5分钟且将团块悬浮于含有0.1％BSA的生理盐水中。用显微镜使用Turks溶液对白血球的数目进行计数且计算总白血球计数。使用Cytospin 3(Thermo BioAnalysis Japan K.K.)将白血球固定于载玻片上。用Diff-Quik(SYSMEX INTERNATIONAL REAGENTS CO.,LTD.)对细胞进行染色且用显微镜对其数目进行计数且计算嗜中性粒细胞比例。将嗜中性粒细胞比例乘以总白血球计数以计算总嗜中性粒细胞计数。待测试的化合物的效应表示相对于对照中的嗜中性粒细胞计数的阻抑比例百分比(％)。所得测试化合物的阻抑比例示于表II中。

[表II]

由表II可见，本申请化合物(I)或其药用盐对嗜中性粒细胞浸润具有优秀的阻抑作用。

工业实用性

本申请化合物由于具有优秀的FPRL1激动剂效应而对嗜中性粒细胞浸润具有优秀的阻抑作用且由此可用作针对炎性疾病、慢性气道疾病、癌症、败血病、过敏症状、HIV反转录病毒感染、循环病症、神经炎症、神经病症、疼痛、朊病毒病、淀粉样变性病、免疫病症等的治疗剂或预防剂。

不含序列表的文本

<序列表1>

SEQ ID NO:1为用于对人FPRL1(SEQ ID NO:3)的DNA进行扩增的正向引物的序列且补充有Hind III识别位点。

<序列表2>

SEQ ID NO:2为用于对人FPRL1(SEQ ID NO:3)的DNA进行扩增的反向引物的序列且补充有XhoI识别位点。

<序列表3>

SEQ ID NO:3为人FPRL1的开放阅读框(ORF)且为翻译成氨基酸的位点的DNA序列。

<序列表4>

SEQ ID NO:4为用于对人Gα15(SEQ ID NO:6)的DNA进行扩增的正向引物的序列且补充有Hind III识别位点。

<序列表5>

SEQ ID NO:5为用于对人Gα15(SEQ ID NO:6)的DNA进行扩增的反向引物的序列且补充有XhoI识别位点。

<序列表6>

SEQ ID NO:6为人Gα15的开放阅读框(ORF)且为翻译成氨基酸的位点的DNA序列。

序列表

<110> 杏林制药株式会社

<120> 脲衍生物或其药用盐

<130> 672906

<150> JP2015-107227

<151> 2015-05-27

<160> 6

<170> PatentIn version 3.1

<210> 1

<211> 43

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 5' 引物

<400> 1

cgaagcttca ccatggaaac caacttctcc actcctctga atg 43

<210> 2

<211> 38

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 3' 引物

<400> 2

cgctcgagtc atattgcctt tatttcaatg tcttcagg 38

<210> 3

<211> 1056

<212> DNA

<213> 人

<400> 3

atggaaacca acttctccac tcctctgaat gaatatgaag aagtgtccta tgagtctgct 60

ggctacactg ttctgcggat cctcccattg gtggtgcttg gggtcacctt tgtcctcggg 120

gtcctgggca atgggcttgt gatctgggtg gctggattcc ggatgacacg cacagtcacc 180

accatctgtt acctgaacct ggccctggct gacttttctt tcacggccac attaccattc 240

ctcattgtct ccatggccat gggagaaaaa tggccttttg gctggttcct gtgtaagtta 300

attcacatcg tggtggacat caacctcttt ggaagtgtct tcttgattgg tttcattgca 360

ctggaccgct gcatttgtgt cctgcatcca gtctgggccc agaaccaccg cactgtgagt 420

ctggccatga aggtgatcgt cggaccttgg attcttgctc tagtccttac cttgccagtt 480

ttcctctttt tgactacagt aactattcca aatggggaca catactgtac tttcaacttt 540

gcatcctggg gtggcacccc tgaggagagg ctgaaggtgg ccattaccat gctgacagcc 600

agagggatta tccggtttgt cattggcttt agcttgccga tgtccattgt tgccatctgc 660

tatgggctca ttgcagccaa gatccacaaa aagggcatga ttaaatccag ccgtccctta 720

cgggtcctca ctgctgtggt ggcttctttc ttcatctgtt ggtttccctt tcaactggtt 780

gcccttctgg gcaccgtctg gctcaaagag atgttgttct atggcaagta caaaatcatt 840

gacatcctgg ttaacccaac gagctccctg gccttcttca acagctgcct caaccccatg 900

ctttacgtct ttgtgggcca agacttccga gagagactga tccactccct gcccaccagt 960

ctggagaggg ccctgtctga ggactcagcc ccaactaatg acacggctgc caattctgct 1020

tcacctcctg cagagactga gttacaggca atgtga 1056

<210> 4

<211> 29

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> 5' 引物

<400> 4

cgaagcttca ccatggcccg ctcgctgac 29

<210> 5

<211>

<212> DNA

<213> 人工

<400> 5

cgctcgagtc acagcaggtt gatctcgtcc 30

<210> 6

<211> 1125

<212> DNA

<213> 人

<400> 6

atggcccgct cgctgacctg gcgctgctgc ccctggtgcc tgacggagga tgagaaggcc 60

gccgcccggg tggaccagga gatcaacagg atcctcttgg agcagaagaa gcaggaccgc 120

ggggagctga agctgctgct tttgggccca ggcgagagcg ggaagagcac cttcatcaag 180

cagatgcgga tcatccacgg cgccggctac tcggaggagg agcgcaaggg cttccggccc 240

ctggtctacc agaacatctt cgtgtccatg cgggccatga tcgaggccat ggagcggctg 300

cagattccat tcagcaggcc cgagagcaag caccacgcta gcctggtcat gagccaggac 360

ccctataaag tgaccacgtt tgagaagcgc tacgctgcgg ccatgcagtg gctgtggagg 420

gatgccggca tccgggccta ctatgagcgt cggcgggaat tccacctgct cgattcagcc 480

gtgtactacc tgtcccacct ggagcgcatc accgaggagg gctacgtccc cacagctcag 540

gacgtgctcc gcagccgcat gcccaccact ggcatcaacg agtactgctt ctccgtgcag 600

aaaaccaacc tgcggatcgt ggacgtcggg ggccagaagt cagagcgtaa gaaatggatc 660

cattgtttcg agaacgtgat cgccctcatc tacctggcct cactgagtga atacgaccag 720

tgcctggagg agaacaacca ggagaaccgc atgaaggaga gcctcgcatt gtttgggact 780

atcctggaac taccctggtt caaaagcaca tccgtcatcc tctttctcaa caaaaccgac 840

atcctggagg agaaaatccc cacctcccac ctggctacct atttccccag tttccagggc 900

cctaagcagg atgctgaggc agccaagagg ttcatcctgg acatgtacac gaggatgtac 960

accgggtgcg tggacggccc cgagggcagc aagaagggcg cacgatcccg acgcctcttc 1020

agccactaca catgtgccac agacacacag aacatccgca aggtcttcaa ggacgtgcgg 1080

gactcggtgc tcgcccgcta cctggacgag atcaacctgc tgtga 1125