一种1-氨基-4-甲基哌嗪的生产方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1-氨基-4-甲基哌嗪的生产方法。

背景技术

利福平是一种所属利福霉素家族的一种广谱抗生素药物，对结核杆菌有较强抗菌作用，对革兰氏阳性或阴性细菌、病毒等也有疗效。主要用于治疗结核病、脑膜炎和金黄色葡萄球菌感染。外用可治疗沙眼等。

1-氨基-4-甲基哌嗪是一种医药中间体，用于合成抗生素利福平，其以N-甲基哌嗪为原料，经亚硝化，还原等步骤得到，其化学反应方程式如下：

目前1-氨基-4-甲基哌嗪主要生产工艺流程为：(1)将N-甲基哌嗪水溶液在30℃滴加亚硝酸钠溶液，加毕，保温反应30min，得1-甲基-4-亚硝基哌嗪生成液。(2)在亚硝化生成液中加入冰醋酸，冷却，于30-40℃逐步加入锌粉，加毕，于30-40℃保温反应1.5h，冷至15℃左右，放置过夜，甩滤。(3)将此还原滤液加至预先已配置液碱并冷至10℃以下的碱化锅中，充分冷却后送至萃取锅，分3次加入氯仿进行萃取，合并氯仿萃取液，进行常压蒸馏回收氯仿，至液温为85℃时转入精馏锅中，先常压蒸馏至液温为135℃，再进行减压蒸馏，收集120℃(5.33-8.0kPa)馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪。

根据研究团队对此工艺验证发现，存在以下问题，一是1-甲基-4-亚硝基哌嗪在锌粉和醋酸作用下还原过程中放出大量的热，生产过程控制困难，危险系数高；二是生成的盐在水中溶解度相对大，需要将生成的盐从反应体系中分离困难，处理过程中导致大量的1-氨基-4-甲基哌嗪损失，收率降低。

发明内容

针对现在技术存在的上述不足之处，本发明的目的是提供一种安全且生产成本低的1-氨基-4-甲基哌嗪的方法。本发明的工艺简单，容易实现工业化大生产。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明提供了一种1-氨基-4-甲基哌嗪的生产方法，包括以下步骤：以强酸弱碱盐为催化剂，以低级醇为溶剂，1-甲基-4-亚硝基哌嗪在金属还原剂和酸性气体共同作用下通过还原反应生成1-氨基-4-甲基哌嗪。

本发明在一些实施方式中，其中所述低级醇为C1-C4链烷醇。

本发明在一些实施方式中，其中所述低级醇为甲醇、乙醇或丙醇。

本发明在一些实施方式中，其中所述低级醇用量按体积比为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的0.5～4倍。

本发明在一些实施方式中，其中所述强酸弱碱盐选自硫酸铜、硫酸亚铁、硫酸铵、氯化铜、氯化亚铁、氯化铵、硝酸铜、硝酸亚铁和硝酸铵。

本发明在一些实施方式中，其中所述强酸弱碱盐用量为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的1～10％(W/W)；

优选地，所述强酸弱碱盐浓度为10～20％。

本发明在一些实施方式中，其中所述金属还原剂为锌粉或铁粉；

优选地，所述金属还原剂用量为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的0.55到2.4倍(W/W)。

本发明在一些实施方式中，其中所述酸性气体为二氧化碳。

本发明在一些实施方式中，其中所述生产方法还包括氯代烷烃萃取和精馏纯化步骤。

本发明在一些实施方式中，其中所述氯代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷和三氯乙烷。

上述步骤中1-甲基-4-亚硝基哌嗪的制备方法：将N-甲基哌嗪水溶液在30℃滴加亚硝酸钠溶液，加毕，保温反应30min，得甲基亚硝基哌嗪生成液；采用二氯甲烷萃取甲基亚硝基哌嗪生成液，然后蒸馏回收二氯乙烷，得到1-甲基-4-亚硝基哌嗪，1-甲基-4-亚硝基哌嗪含量大于98％，收率大于91.0％。

上述步骤中的低级醇为1-C4链烷醇，优选地，低级醇为甲醇、乙醇、丙醇等。低级醇的用量按体积比为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的0.5～4倍，优选地，低级醇的用量按体积比为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的1～3倍。1-甲基-4-亚硝基哌嗪在低级醇中的溶解度比水中大，从而提高其在水中的溶解度。不同种类的液体以及液体中存在的不同溶质对CO

上述步骤中强酸弱碱盐为硫酸铜、硫酸亚铁、硫酸铵、氯化铜、氯化亚铁、氯化铵、硝酸铜、硝酸亚铁、硝酸铵等；优选地，强酸弱碱盐为硫酸亚铁、硫酸铵、氯化亚铁、氯化铵、硝酸铵等。强酸弱碱盐为催化剂，催化剂有利于提高1-甲基-4-亚硝基哌嗪被还原的转化率，且可以提高其转化为1-甲基-4-氨基哌嗪的选择性。强酸弱碱盐能起到控制反应体系的pH值的作用。其用量为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的1～10％(W/W)。强酸弱碱盐用量过少，不利于1-甲基-4-亚硝基哌嗪还原，导致转化率偏低，选择性差。强酸弱碱盐水溶液的浓度为1～20％(wt)，优选地，强酸弱碱盐水溶液的浓度为2～10％(wt)。强酸弱碱盐，还有利于CO

将上述1-甲基-4-亚硝基哌嗪的低级醇溶液和强酸弱碱盐的水溶液，充分混合。加入锌粉或铁粉，其粒径大小为300～500目。锌粉或铁粉粒径越大，反应活性差，导致反应活性差，进而使转化率和选择性不能达到生产要求；然而粒径过低，其活性过高，导致其选择性降低，即导致大量的杂质生成。用量为为1-氨基-4-甲基哌嗪的0.55到2.4倍(W/W)。

加入锌粉或铁粉后，密闭反应器，采用二氧化碳置换反应器内的氧气，置换4～5次。置换完后，控温至25～60℃；温度恒定后，向反应设备中充入二氧化碳，维持反应釜内的压力在0.15～0.8MPa。温度一定时，随二氧化碳分压的升高二氧化碳的溶解度增大，从而提高碳酸的浓度。压力过高，对反应设备要求高，从而增加了设备成本。二氧化碳在液体中的溶解量随温度的降低而升高，则反应温度不能过高，然而温度过低，导致还原反应速度变慢。

反应完成后，降温至5～20℃，降温的目的是降低盐的溶解度，从而使反应体系中的盐析出。采用过滤的方式，去除未反应的锌粉或铁粉、和生成的碳酸盐，比如碳酸锌、碳酸铁。碳酸锌、碳酸铁在水及其低级醇中的溶解度低，通过过滤能去除99％以上。

采用氯代烷烃萃取滤液，萃取后的水溶液通过减压蒸馏方式除去水。后续直接通过蒸馏和精馏的方式纯化，得到合格产品。

上述氯代烷烃为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷等，优选地，氯代烃为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷。采用氯代烃萃取主要目的是萃取未反应的1-甲基-4-亚硝基哌嗪和生成的杂质，从而提高粗品的纯度，进而降低后续纯化的难度。氯代烃的每次用量为水溶液的0.5～1.5倍(V/V)，萃取2～5次。

萃取后的水溶液通过减压蒸馏方式浓缩，浓缩温度为不超过75℃，压力为-85～-90KPa。水蒸馏完成后，将蒸馏剩余的油相转至精馏系统进行纯化。在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下精馏收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到的产品含量为98.0％以上。

本发明提供的1-氨基-4-甲基哌嗪的生产方法具有工业化生产价值的新工艺，与现有技术相比，具有以下优点和积极效果：

(1)以强酸弱碱盐作为催化剂，以锌粉或铁粉和二氧化碳共同作用下还原1-氨基-4-亚硝基哌嗪，反应温和，放热量小且平稳，安全性高。

(2)反应过程生成的碳酸锌或碳酸铁等盐的溶解度小，通过过滤能除去大部分盐，从而简化了其后处理的工序。

(3)本生产方法所得1-氨基-4-甲基哌嗪收率≥90％，1-氨基-4-甲基哌嗪含量≥98％。

(4)本发明所用原料均为大宗原料，易得；工艺条件温和，所以更具有工业化前景。

具体的实施方式

将1000KgN-甲基哌嗪溶解于1350L水，在30℃滴加2000Kg亚硝酸钠溶液(质量浓度为42％)，加毕，保温反应30min，得1-甲基-4-亚硝基哌嗪生成液。采用(1500L×4)二氯甲烷萃取生成液中的1-甲基-4-亚硝基哌嗪，然后蒸馏回收二氯甲烷，得到1-甲基-4-亚硝基哌嗪1194Kg，收率92.5％，含量为98.9％。此1-甲基-4-亚硝基哌嗪作为实施例的原料。

实施例1

向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和120kg甲醇；然后将浓度为3.5％硫酸亚铁水溶液150Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的甲醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入锌粉(粒径为325目)80Kg；向反应器内通入二氧化碳，置换3次除去空气；升温至30℃，通入二氧化碳，维持压力在0.2MPa，反应5h。反应完成后，降温至10℃，采用离心机分离反应体系中的锌粉及其盐；采用90Kg二氯甲烷萃取分离母液2次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为65℃，压力为-88KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为81.0Kg，收率为91.0％，含量为98.3％。

实施例2

向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和200kg乙醇；然后将浓度为5.4％硫酸铵水溶液75Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的乙醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入铁粉(粒径为325目)100Kg；向反应器内通入二氧化碳，置换3次除去空气；升温至45℃，通入二氧化碳，维持压力在0.5MPa，反应6h。反应完成后，降温至15℃，采用离心机分离反应体系中的铁粉及其盐；采用75Kg二氯乙烷萃取分离母液2次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为70℃，压力为-90KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为82.3Kg，收率为92.5％，含量为99.0％。

实施例3

向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和280kg丙醇；然后将浓度为8.0％氯化亚铁水溶液60Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的丙醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入锌粉(粒径为400目)110Kg；向反应器内通入二氧化碳，置换3次除去空气；升温至50℃，通入二氧化碳，维持压力在0.7MPa，反应4h。反应完成后，降温至18℃，采用离心机分离反应体系中的锌粉及其盐；采用84Kg三氯甲烷萃取分离母液4次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为65℃，压力为-90KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为81.7Kg，收率为91.8％，含量为98.2％。

实施例4

向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和200kg乙醇；然后将浓度为6.0％氯化铵水溶液120Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的乙醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入铁粉(粒径为450目)200Kg；向反应器内通入二氧化碳，置换3次除去空气；升温至55℃，通入二氧化碳，维持压力在0.2MPa，反应5h。反应完成后，降温至15℃，采用离心机分离反应体系中的铁粉及其盐；采用145Kg二氯甲烷萃取分离母液3次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为70℃，压力为-90KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为82.1Kg，收率为92.3％，含量为98.7％。

实施例5

向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和150kg甲醇；然后将浓度为2.5％硝酸铵水溶液60Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的甲醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入铁粉(粒径为325目)100Kg；向反应器内通入二氧化碳，置换3次除去空气；升温至35℃，通入二氧化碳，维持压力在0.6MPa，反应4.5h。反应完成后，降温至12℃，采用离心机分离反应体系中的铁粉及其盐；采用75Kg二氯乙烷萃取分离母液4次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为65℃，压力为-90KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为82.9Kg，收率为93.1％，含量为98.7％。

对比例1

向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和200kg水；然后将浓度为5.4％硫酸铵水溶液75Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的乙醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入铁粉(粒径为325目)100Kg；向反应器内通入二氧化碳，置换3次除去空气；升温至45℃，通入二氧化碳，维持压力在0.5MPa，反应16h。反应完成后，降温至15℃，采用离心机分离反应体系中的铁粉及其盐；采用75Kg二氯乙烷萃取分离母液2次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为70℃，压力为-90KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为79.0Kg，收率为88.8％，含量为82.1％。

通过对比发现，在反应过程中乙醇采用水替代，即反应过程中不加醇，导致反应速度偏低，反应时间长达16h；收率和含量也偏低。

对比例2

向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和200kg乙醇；然后将水75Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的乙醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入锌粉(粒径为325目)100Kg；向反应器内通入二氧化碳，置换3次除去空气；升温至45℃，通入二氧化碳，维持压力在0.5MPa，反应25h。反应完成后，降温至15℃，采用离心机分离反应体系中的铁粉及其盐；采用75Kg二氯乙烷萃取分离母液2次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为70℃，压力为-90KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为51.0Kg，收率为57.3％，含量为83.5％。

通过对比发现，在反应过程中不加强酸弱碱盐，导致反应速度偏低，反应时间长达25h；收率和含量也偏低。

对比例3

按照向反应器中加入100Kg1-甲基-4-亚硝基哌嗪和200kg乙醇；然后将水75Kg与1-甲基-4-亚硝基哌嗪的乙醇溶液混合均匀；开启搅拌，向混合溶液中加入锌粉(粒径为325目)100Kg；向反应器内通入氮气，置换3次除去空气；滴加醋酸，控制温度在45℃，反应3.5h。反应完成后，降温至15℃，采用离心机分离反应体系中的锌粉及其盐；采用75Kg二氯乙烷萃取分离母液2次；萃取后的母液采用减压蒸馏的方式浓缩，浓缩温度为70℃，压力为-90KPa；将浓缩液以精馏方式分离纯化，在温度115～125℃，压力为5～10Kpa条件下收集馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪，得到产品重量为52.0Kg，收率为58.4％，含量为81.2％。

通过对比发现，在反应过程中将二氧化碳更换为醋酸，滴加过程中放出大量的热，且温度波动大；蒸馏过程中析出大量的盐，导致收率和含量也偏低。

以上实施例只是代表性的，并非用于限定本发明，本领域的技术人员，不脱离本发明的实质和范围内，所有的改变和修饰均属于本发明的保护范围。