治疗精神疾病的舒必利注射液及其制法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗精神疾病的药物，尤其涉及用于精神分裂症单纯型、偏执型、紧张型、及慢性精神分裂症的孤僻、退缩、淡漠症状的药物组合物，该药物组合物的活性成分为舒必利，特别地，本发明涉及一种舒必利注射液。

背景技术

舒必利(Sulpiride)，又名止呕灵，其分子式为C15H23N3O4S，分子量为341.42，化学名为N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)苯甲酰胺，化学结构式为：

舒必利原料药为白色或类白色结晶性粉末，无臭；在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烧中极微溶解，在水中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中极易溶解。舒必利的熔点为177～180℃。

舒必利于1967年由L.Justin-Besancon合成，于1975年国产，最初用于治疗消化性溃疡及呕吐。Wilk和Stanley发现舒必利可使动物和人类神经末梢高香草酸(HVA)的含量均增高，从而推测它可能有抗精神病作用。1969年Borenstein首先发表了对320例各类精神病人的临床研究，发现该药对精神分裂症和抑郁状态均有效。随后又被一些作者研究确认。Borenstein认为它能改善病人的接触不良，故又称它为“关系调节药物”。Ceraud发现该药对紧张症状群特别有效，因而称之为“解除抑制剂”，Collard强调该药的抗孤独和情绪兴奋作用，故称之为“情感赋活剂”。因其化学结构与其他抗精神病药不同，故将它归类为“非典型抗精神病药”之列。

舒必利已收载于多国药典，例如记载于中国药典(原料药、片剂10mg/片和100mg/片)、日本药典(原料药、片剂、胶囊剂)、英国药典(原料药、片剂)、欧洲药典(原料药)、韩国(原料药)等。我国还有舒必利注射液上市，包括两种浓度规格：50mg/2ml和100mg/2ml。

市售舒必利注射液(Sulpiride Injection)为无色的澄明液体，临床适应症是用于精神分裂症单纯型、偏执型、紧张型、及慢性精神分裂症的孤僻、退缩、淡漠症状；对抑郁症状有一定疗效；其他用途有止呕。在治疗精神分裂症时，肌内注射：一次100mg，一日2次；静脉滴注时，对木僵、违拗病人可用注射液100-200mg稀释于250-500ml葡萄糖氯化钠注射液中缓慢静脉滴注，一日1次，可逐渐增量至一日300-600mg，一日量不超过800mg；滴注时间不少于4小时；6岁以上儿童按成人剂量换算，应小剂量开始，缓慢增加剂量。

舒必利属苯甲酰胺类抗精神病药，作用特点是选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺(DA2)受体，对其它递质受体影响较小，抗胆碱作用较轻，无明显镇静和抗兴奋躁动作用，舒必利还具有强止吐和抑制胃液分泌作用。动物实验显示，舒必利可透过胎盘屏障进入脐血循环。舒必利主要经肾脏排泄。可从母乳中排出。

CN103405400A(申请号：201310385440.9)公开了一种左舒必利注射液及其制备方法，使用可生物降解成囊材料，将左舒必利粉碎成纳米粉，在超声条件下制成缓释毫微囊注射液，据信该发明达到了速效、稳效、长效的目的，延长了半衰期，提高了用药依从性，增加了产品稳定性，取得了满意效果。该左舒必利注射液制法如下：取明胶19～21份、聚甲基丙烯酸甲酯4～6份、阿拉伯胶9～11份，加注射用水200份，搅拌30分钟，静置12小时，用垂熔玻砂漏斗抽滤得胶体溶液，置超声反应器中；取左舒必利50份，D-酒石酸5份，混合30分钟，用高能纳米球磨机粉碎成150～200nm的纳米混合粉，加入胶体溶液中，选择超声频率33kHz，反应1小时，加入20％甲醛溶液，继续反应30分钟，加注射用水600份，移置喷雾冷冻机中，选择喷雾冷冻温度-20℃，压力25Pa，喷雾，得左舒必利毫微囊；加入氯化钠5份、注射用水1000份，搅拌10分钟，加冰醋酸调节pH至5.5～6，加1份活性炭搅拌30分钟，以0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，滤液注入安瓿中，封口，121℃流通蒸气灭菌30分钟，得左舒必利注射液。该发明制备注射液的方法不适合注射液工业化生产。

CN1836651A(申请号：200610026137.X，和臣)涉及一种左旋舒必利注射剂的制备方法，该方法的特点在于用含等摩尔可药用酸的注射用水溶解左旋舒必利，具体制法如下：溶解左旋舒必利、调节pH、加活性炭过滤、用微孔滤膜精滤，所得到的注射液经分装灭菌制成水针剂或经冷冻干燥制成粉针剂，其特征在于左旋舒必利溶解于含可药用酸的注射用水中，所说的可药用酸为盐酸或硫酸或苯磺酸或枸橼酸，以摩尔计，可药用酸和左旋舒必利的用量相等；调节pH至4.0-6.0。

然而，本领域技术人员仍然期待使用更优良的方法来制备舒必利注射液，期待使用此种/类方法制备的舒必利注射液具有一个或者多个方面的优点。

发明内容

本发明的目的在于使用更优良的方法来制备舒必利注射液，或者本发明的目的在于使用此种/类方法制备具有一个或者多个方面的优点的舒必利注射液。已经出人预料的发现，使用本发明方法和配方制备得到的舒必利注射液呈现一个或者多个方面的优点，本发明基于此类发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种舒必利注射液，其中包含舒必利和注射用水。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其每100ml中包含舒必利1～10g。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其每100ml中包含舒必利2～5g。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其每100ml中包含舒必利2.5～5g。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中还包含氯化钠。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其每100ml中包含氯化钠0.45～0.55g例如0.5g。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中还包含酸碱调节剂。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中酸碱调节剂，其用量是调节注射液的pH值在3～6的范围内，例如3.5～5范围内，例如3.5～4.5范围内，例如4～4.5范围内。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中还包含丙二醇。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其每100ml中包含丙二醇4～6g例如5g。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中酸碱调节剂包括碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其每100ml中添加氢氧化钠0.45～0.55g例如0.5g。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中酸碱调节剂包括酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等，例如为硫酸。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中酸碱调节剂包括硫酸，其用量是调节注射液的pH值在3～6的范围内，例如3.5～5范围内，例如3.5～4.5范围内，例如4～4.5范围内。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(a)将适量注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水适量，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入活性炭，搅拌适时后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液用微孔滤膜过滤，分装至药瓶中，熔封，灭菌，即得。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中步骤(a)中，将处方量25～35％例如30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中步骤(a)中，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中步骤(b)中，补加注射用水至处方总体积的55～65％例如60％。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中步骤(b)中，搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中步骤(c)中，向药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中步骤(d)中，使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其中步骤(d)中，121℃灭菌15min。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其具有实施例1～6任一项所述配方。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其具有实施例1～6任一项所述制法。

根据本发明第一方面的舒必利注射液，其具有实施例1～6任一项所述配方和制法。

进一步的，本发明第二方面提供了制备舒必利注射液的方法，其包括如下步骤：

(a)将适量注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水适量，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入活性炭，搅拌适时后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液用微孔滤膜过滤，分装至药瓶中，熔封，灭菌，即得。

根据本发明第二方面的方法，其中步骤(a)中，将处方量25～35％例如30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利。

根据本发明第二方面的方法，其中步骤(a)中，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解。

根据本发明第二方面的方法，其中步骤(b)中，补加注射用水至处方总体积的55～65％例如60％。

根据本发明第二方面的方法，其中步骤(b)中，搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值。

根据本发明第二方面的方法，其中步骤(c)中，向药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭。

根据本发明第二方面的方法，其中步骤(d)中，使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封。

根据本发明第二方面的方法，其中步骤(d)中，121℃灭菌15min。

根据本发明第二方面的方法，其具有实施例1～6任一项所述配方。

根据本发明第二方面的方法，其具有实施例1～6任一项所述制法。

根据本发明第二方面的方法，其具有实施例1～6任一项所述配方和制法。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中包含舒必利和注射用水。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液每100ml中包含舒必利1～10g。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液每100ml中包含舒必利2～5g。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液每100ml中包含舒必利2.5～5g。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中还包含氯化钠。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液每100ml中包含氯化钠0.45～0.55g例如0.5g。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中包含酸碱调节剂。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中的酸碱调节剂，其用量是调节注射液的pH值在3～6的范围内，例如3.5～5范围内，例如3.5～4.5范围内，例如4～4.5范围内。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中还包含丙二醇。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液每100ml中包含丙二醇4～6g例如5g。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中酸碱调节剂包括碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液每100ml中添加氢氧化钠0.45～0.55g例如0.5g。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中酸碱调节剂包括酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等，例如为硫酸。

根据本发明第二方面的方法，其中所述舒必利注射液中酸碱调节剂包括硫酸，其用量是调节注射液的pH值在3～6的范围内，例如3.5～5范围内，例如3.5～4.5范围内，例如4～4.5范围内。

进一步的，本发明第三方面提供了舒必利注射液在制备用于精神分裂症单纯型、偏执型、紧张型、及慢性精神分裂症的孤僻、退缩、淡漠症状的药物中的用途。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中包含舒必利和注射用水。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液每100ml中包含舒必利1～10g。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液每100ml中包含舒必利2～5g。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液每100ml中包含舒必利2.5～5g。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中还包含氯化钠。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液每100ml中包含氯化钠0.45～0.55g例如0.5g。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中还包含酸碱调节剂。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中的酸碱调节剂，其用量是调节注射液的pH值在3～6的范围内，例如3.5～5范围内，例如3.5～4.5范围内，例如4～4.5范围内。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中还包含丙二醇。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液每100ml中包含丙二醇4～6g例如5g。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中酸碱调节剂包括碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液每100ml中添加氢氧化钠0.45～0.55g例如0.5g。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中酸碱调节剂包括酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等，例如为硫酸。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液中酸碱调节剂包括硫酸，其用量是调节注射液的pH值在3～6的范围内，例如3.5～5范围内，例如3.5～4.5范围内，例如4～4.5范围内。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(a)将适量注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水适量，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入活性炭，搅拌适时后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液用微孔滤膜过滤，分装至药瓶中，熔封，灭菌，即得。

根据本发明第三方面的用途，其中步骤(a)中，将处方量25～35％例如30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利。

根据本发明第三方面的用途，其中步骤(a)中，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解。

根据本发明第三方面的用途，其中步骤(b)中，补加注射用水至处方总体积的55～65％例如60％。

根据本发明第三方面的用途，其中步骤(b)中，搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值。

根据本发明第三方面的用途，其中步骤(c)中，向药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭。

根据本发明第三方面的用途，其中步骤(d)中，使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封。

根据本发明第三方面的用途，其中步骤(d)中，121℃灭菌15min。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液具有实施例1～6任一项所述配方。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液具有实施例1～6任一项所述制法。

根据本发明第三方面的用途，其中所述舒必利注射液具有实施例1～6任一项所述配方和制法。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

杜学前文献(杜学前，等，舒必利的研究现状及临床应用，四川精神卫生，1995，8(1):58)对舒必利的药理、临床等作了全面综述，概要如下。舒必利系苯甲酞胺的衍生物，化学名称为N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)苯甲酰胺，其化学结构无典型抗精神病药的“—C—C—C—NK<”侧链，而与灭吐灵相似。药代动力学研究发现，舒必利药口服吸收慢，峰值浓度出现在服药后3～8小时，血浆半衰期受所用分析方法而异，开放性二室模型分析为5.3小时，三室模型分析为11小时。表观分布容积为2.7±0.66L/kg，生物利用度低，平均为27％，可能与吸收不佳有关。目前尚未发现血药浓度和剂量与临床疗效间的相互关系。舒必利的镇吐作用比氯丙嗪强150倍，比灭吐灵强5倍。小剂量抑制延脑催吐化学感受区，大剂量直接抑制呕吐中枢。并能减慢胃肠道的蠕动，增加胃粘膜的血流量，而对胃酸和胃蛋白酶的分泌无影响。其胃肠道作用可为抗胆碱药拮抗。

舒必利可以增强多巴胺更新，具有较强的抗精神病作用。对多巴胺激动剂阿扑吗啡的催吐有拮抗作用，并有升高催乳素水平等强安定剂的典型特点，但也有不典型之处，如对多巴胺激动的腺昔酸环化酶无抑制作用，致僵住作用弱，仅为氯丙嗪的1/30。舒必利抗精神病作用的机理可能是该药具有选择性D2受体拮抗作用。此外，该药可能对不同脑区DA受体作用不同，如对边缘系统D2受体有较高亲和力，而对纹状体亲和力低，这点可解释其致僵作用弱。小剂量舒必利还有脱抑制作用，可改善情绪。

舒必利无镇静作用和抗躁狂作用，无加强巴比妥类的催眠作用，亦不强化吗啡的止痛作用，在8～10mg/kg以下，不抑制交感神经和副交感神经功能。Aschoff在自愿受试者中发现，在使用舒必利治疗过程中，对精神运动性操作或警觉性都无影响。动物实验也证实该药安全度高，未见致畸致癌。

临床应用方面，舒必利对精神分裂症的疗效，日本西圆昌久等报告的疗效为65.4％，综合国内治疗精神分裂症的多篇文献，平均有效率为77.88％。对于“靶症状”，比较多的作者认为该药对淡漠退缩、缄默、木僵、拒食和精神分裂症伴随的情绪障碍、消极言行等症状均有明显疗效。但对幻觉妄想不如酚噻嗪类及丁酰苯类。就病型而言，以紧张型效果最好，偏执型次之，青春型无效。有文献认为舒必利对阴性症状疗效佳，但对个别病人的幻觉、妄想、运动性兴奋有激活作用。有报道舒必利对思维障碍效果较差。有文献提出该药对情感淡漠的疗效较氯丙嗪来得早且显效高。有人曾对“难治性”精神分裂症31例试用该药治疗，结果认为该药对经久不能治愈者亦可望有效。有文献将舒必利与氯丙嗦等药物进行了对照研究，认为该药与其他抗精神病药疗效相似；有文献舒必利认为对情感障碍、接触不良、意志减退等以舒必利为优。

对抑郁状态的疗效方面，舒必利对各类精神病的情绪障碍均有较好疗效，如西圆昌久报道该药抗抑郁的疗效为79.2％，国内报道与此近似(75％)。而由良了三等的双盲对照研究表明，舒必利与丙咪嗪的疗效并无显著性差异，且前者对改替抑郁、自杀观念等迅速。有文献报道以该药治疗具有优郁状态的精神病和神经症，结果认为该药最有效的适应症状是“悲切”。

其他治疗作用文献，有报道曾用舒必利治疗各类精神病，痊愈及显效率占56.8％。有文献对50岁以上患者的治疗，认为舒必利用于治疗老年期精神障碍或器质性疾病伴发的精神障碍是安全有效的。其次，有人报道该药对消化性溃疡和溃疡性结肠炎有效，但亦有人对此持反对意见，但在溃疡病被视为心身疾病以来，该药至少有助于情绪和消化道体诉的改善。此外，上海某医院试用舒必利治疗癌症病人的呕吐，获得较好的效果。此外，该药还可改善心身疾病的抑郁焦虑情绪、精神发育迟滞的自伤行为、外伤性眩晕、酒精中毒性谵妄及预防偏头痛发作等。

总体主讲，舒必利为一种较理想的抗精神病药，其新颖之处即在于它既有精神安定剂作用，又有情感赋活剂作用，而副作用轻微。当前，随着抗精神病药向着“非典型”化的方向发展，舒必利将会有着更广泛的应用前景。

使用本发明的配方以及制备方法所制得的舒必利注射液，呈现了如本文所述一个或者多个方面的优良效果。

具体实施方式

本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在以下制备注射液时，若未另外说明，每批次投料总注射液量为10L，但在描述处方和/或制备工艺时可以按比例放大或者缩小。在本发明中，当对注射液进行微孔滤膜过滤时，使用的是聚醚砜(PES)材质的微也滤膜。

实施例1：制备舒必利注射液

配方：

舒必利5g、

丙二醇5g、

氢氧化钠0.5g、

氯化钠0.5g、

硫酸，适量调节药液pH＝4～4.5、

注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的60％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例2：制备舒必利注射液

配方：

舒必利5g、

丙二醇4g、

氢氧化钠0.55g、

氯化钠0.55g、

硫酸，适量调节药液pH＝4～4.5、

注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量35％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的60％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例3：制备舒必利注射液

配方：

舒必利5g、

丙二醇6g、

氢氧化钠0.45g、

氯化钠0.45g、

硫酸，适量调节药液pH＝4～4.5、

注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量25％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的60％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例4：制备舒必利注射液

配方：

舒必利5g、

丙二醇5g、

氢氧化钠0.5g、

氯化钠0.5g、

硫酸，适量调节药液pH＝3.5～4.0、

注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的65％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.4％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例5：制备舒必利注射液

配方：

舒必利5g、

丙二醇5g、

氢氧化钠0.5g、

氯化钠0.8g、

硫酸，适量调节药液pH＝4.5～5.0、

注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的55％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.6％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例6：制备舒必利注射液

配方：

舒必利2.5g、

丙二醇5g、

氢氧化钠0.3g、

氯化钠0.5g、

硫酸，适量调节药液pH＝4～4.5、

注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的60％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例11：制备舒必利注射液

本实施例11参考CN1836651A实施例1处方2的配方和制法制备舒必利注射液。

处方：舒必利25g、氯化钠14g、1M盐酸73.2ml、活性炭1g、注射用水2000ml。

制法：将舒必利、氯化钠、1M盐酸加至1500ml注射用水中，搅拌使溶解，加注射用水至2000ml，用0.1M盐酸和0.1M氢氧化钠溶液调节pH值至5.0；加活性炭搅拌吸附15分钟后脱炭；使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

舒必利在偏酸性和偏碱性条件下的溶解度比水中溶解度明显更好，当然偏碱性比偏酸性溶解度更高。本发明实施例1～6本质上是使舒必利先在偏碱性条件下溶解，然后用酸调至pH＝3～5的弱酸性，制成注射液。下面提供几个与实施例1～6处方和工艺稍有变化的实施例。

实施例12：制备舒必利注射液

本实施例参考本文之实施例1进行，但不加氢氧化钠，直接用硫酸调节pH值至pH＝4～4.5的弱酸性，并使药物溶解。

配方：舒必利5g、丙二醇5g、氯化钠0.5g、硫酸，适量调节药液pH＝4～4.5、注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量30％注射用水与丙二醇混合后加入舒必利，搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的60％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，用硫酸溶液(2M)校验药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例13：制备舒必利注射液

本实施例参考本文之实施例1进行，但不加丙二醇。

配方：舒必利5g、氢氧化钠0.5g、氯化钠0.5g、硫酸，适量调节药液pH＝4～4.5、注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量30％注射用水混合舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的60％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

实施例14：制备舒必利注射液

本实施例参考本文之实施例1进行，但是丙二醇在后期所得弱酸性药液中添加。

配方：舒必利5g、丙二醇5g、氢氧化钠0.5g、氯化钠0.5g、硫酸，适量调节药液pH＝4～4.5、注射用水，适量至100ml。

制法：

(a)将处方量30％注射用水混合舒必利，搅拌下缓缓加入预先用注射用水配制成的氢氧化钠溶液(1M)，搅拌至完全溶解；

(b)补加注射用水至处方总体积的60％，加入氯化钠使溶解并使药液升温至45～50℃并维持于此温度，接着搅拌下缓缓添加硫酸溶液(2M)直至药液pH至目标值；

(c)向上述药液中加入丙二醇，搅拌均匀，接着加入0.5％活性炭，搅拌30分钟后脱炭，冷却至室温，加注射用水至近全量，用硫酸溶液再次调节药液pH至目标值，补加注射用水至全量；

(d)使药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，分装至安瓿瓶中，熔封，121℃灭菌15min，即得。

试验例1：测定含量及杂质的HPLC法

欧洲药典EP10.0版收载的舒必利原料药中使用HPLC法进行了有关物质检查，其中明确可检测杂质包括杂质D，其为舒必利酰胺键水解后的苯甲酸部分，舒必利和杂质D二者的化学名分别如下：

舒必利：N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)苯甲酰胺，

杂质D：2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸。

监测注射液中杂质D的含量变化对于药品的质量监控是有益的。另外，杂质B(2-甲氧基-5-氨基磺酰基)苯甲酸甲酯)、杂质G(N-[[(2RS)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-羟基-5-氨基磺酰基苯甲酰胺)等亦可以通过本HPLC法进行监测。杂质B、杂质D、杂质G和舒必利的对照品均可从Sigma-Aldrich购得，亦可容易地自行制备得到，本发明所用的这些对照品均为自制且它们的纯度均大于99.6％。

本试验例1提供以下HPLC法以测定注射液中的舒必利含量，并可用于检测注射液中的杂质D和其它可能杂质的量：

照中国药典2020年版四部通则0512高效液相色谱法的规范测定；

供试品溶液：精密量取舒必利注射液适量，用流动相稀释制成每1ml中约含舒必利1mg的溶液(1mg/mL)；

对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀(10μg/ml)；

舒必利对照品溶液：精密量取舒必利对照品10.0mg置10ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀(1mg/mL)；

杂质D溶液：精密称取杂质D对照品10.0mg置100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取1ml、2.5ml、5ml、或10ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀(2μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml，分别相当于舒必利供试品溶液浓度的0.2％、0.5％、1.0％、20％)；其它杂质溶液亦可类似的配制

色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm)；以磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，辛烷磺酸钠2.8g，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.5)-乙腈-甲醇(75:15:10)为流动相；检测波长为240nm；柱温为35℃；流速为每分钟1.5ml；进样体积10μl；

系统适用性要求：对照溶液理论板数按舒必利峰计算不低于5000；

测定法：精密量取供试品溶液、对照溶液、舒必利对照品溶液、杂质D溶液或其它杂质溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；

相对保留时间：舒必利的保留时间约13min，杂质B、杂质D、杂质G的相对保留时间分别约为0.74、0.22、1.96；

计算：

注射液中舒必利的含量：以供试品溶液和舒必利对照品溶液主成分峰面积与对照品溶液浓度计算供试品溶液中的舒必利含量，

注射液中杂质B、杂质D或杂质G的含量：以供试品溶液色谱图中相应杂质峰面积与该杂质(相当浓度)对照品溶液的峰面积和浓度计算注射液中该杂质的含量。

注射液在长期贮藏过程中杂质B和杂质G以及其它杂质的变化非常小，而杂质D在某些情况下会有一定的变化，因此有必要特别关注。

试验例2：注射液配液的活性成分收率

使用试验例1的HPLC法，测定实施例1～6以及实施例11～14所得注射液中活性成分的浓度，以该浓度除以制备过程中的理论投料浓度所得商再乘以100％，即为活性成分收率，该收率反映制剂过程中活性成分的损失比率，收率越高损失越少。结果如下：

实施例1～6注射液活性成分收率在99.57～99.81％范围内(即损失0.19～0.43％)，例如实施例1注射液活性成分收率为99.68％(即损失0.32％)，该实施例1注射液理论投料浓度为5.025g/100ml，所得注射液实测浓度为5.009g/100ml；

实施例11注射液活性成分收率为99.62％(即损失0.38％)；

实施例12注射液活性成分收率为99.73％(即损失0.27％)；

实施例13注射液活性成分收率为95.14％(即损失4.86％)；

实施例14注射液活性成分收率为95.57％(即损失4.43％)。

经对实施例13～14滤后活性炭测定(活性炭用流动相混悬、超声波处理30分钟后离心、过滤再测定)，活性炭中活性成分分别为理论投料量的4.93％和4.31％，与上述损失％结果相当；同法测定实施例1～6和实施例11～12活性炭中活性成分量，结果均在理论投料量的0.22～0.42％范围内，例如实施例1活性炭中活性成分量为理论投料量的0.30％。

根据上述结果可见，实施例11～12直接使用酸将药液配制成弱酸性的药液再进行活性炭处理时活性炭中吸附的活性物质少；在将药液先加碱溶解再调至弱酸性的工艺中，仅实施例1～6碱溶解时加入丙二醇活性炭吸附少；而当不加丙二醇或者丙二醇在后面酸性状态时添加，则因炭吸附造成活性成分的显著损失。即当使用先碱化溶解再酸化的工艺时使用丙二醇可以避免活性炭吸附的活性成分损失。

试验例3：注射液杂质D含量变化

将实施例1～6以及实施例11～14所得注射液置40℃温度处放置6个月，分别于0月和6月使用试验例1方法测定它们的杂质D含量，对于某一注射液按下式计算6月的杂质D增长率(％)：

结果：

实施例1～6以及实施例13～14注射液的6月杂质D增长率在38～53％范围内，例如实施例1注射液的6月杂质D增长率为44.5％(0月和6月杂质D含量分别为0.137％和0.198％)；

实施例11和实施例12注射液的6月杂质D增长率分别为438.5％(0月和6月杂质D含量分别为0.156％和0.840％)和476.1％(0月和6月杂质D含量分别为0.134％和0.772％)。本发明实施例11是参考CN1836651A实施例1处方2的配方和制法得到的注射液，其杂质D显著增加，这一数据特征在CN1836651A之表7结果中并未体现，其原因可能是多方面的，例如本发明为舒必利而CN1836651A为左旋舒必利，二者在杂质D的产生方面可能存在差异；又例如，本发明HPLC法能够有效地分离、测定杂质D而CN1836651A未记载其有关物质测定方法，例如若CN1836651A使用薄层色谱法可能就难以定量测定杂质D尤其是考察其变化，另外若是HPLC色谱条件不理想的话(从科学发展的角度理解在该文献当时技术条件下这完全是有可能的)可能杂质D与主成分无法分离开因而也就无法准确得到杂质D及其变化状态；因此本发明实施例11杂质D变化结果与CN1836651A相关数据不具可比性。

从上述结果可见，通过在弱碱性条件下溶解活性药物再将药液调至弱酸性的实施例1～6以及实施例13～14工艺所得注射液在长期留样过程中杂质D增长率显著的低，而将药液直接调至弱酸性并使药物溶解的工艺所得注射液在长期留样过程中杂质D增长率显著的高。

从上述试验例2和试验例3的结果可见，使用本发明实施例1～6所述通过在丙二醇存在下、在弱碱性条件下溶解活性药物再将药液调至弱酸性的工艺所得注射液在长期留样过程中杂质D增长率显著的低、并且活性成分损失少。这一发现是现有技术根本无法预期的。

试验例4：注射液的性质

基于以上试验例2～3的结果，表明实施例1～6的方案是优良的，下面对实施例1～6注射液的一些性能进行测定。以下0月和6月数据是实施例1～6注射液于40℃温度处放置0月和6月后测定的：

注：溶液的澄清度与颜色照中国药典2020年版四部通则0901与中国药典2020年版四部通则0902法进行检查；

渗透压摩尔浓度照中国药典2020年版四部通则0632进行检查；

细菌内毒素照中国药典2020年版四部通则1143进行检查；

有关物质和含量照本发明试验例1之HPLC法进行检查。

在另外的试验中，发现实施例13和实施例14注射液在长期放置之后pH有较明显的变化，具体试验如下：将实施例1～6注射液、实施例11～14注射液于40℃温度处放置6个月，分别于0月和6月测定各注射液的pH值，以6月pH值减0月pH值得到pH差，结果如下：实施例1～6注射液的pH差＝-0.2～0.3例如上文表格中实施例注射液pH差＝-0.09个pH单位，实施例11和实施例12注射液的pH差分别为0.16个pH单位和-0.12个pH单位，实施例13和实施例14注射液的pH差分别为2.26个pH单位和2.53个pH单位，表明实施例13和实施例14注射液的pH稳定性明显比其它注射液差。

本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。