吸收机械振动的混合型人造骨组织植入物，其构架结构模仿骨小梁，使骨髓、血液和营养物饱和，支持自体再生，可与钛结构配合使用

技术领域

本发明涉及生物组织植入物，该植入物允许其与钛网板或轮廓结构一起使用，通过允许/支持细胞浸润的3D聚合物和将增加骨传导效果的β-磷酸三钙(β-TCP)的比例组合而产生支架结构(组织支架)，通过使用挤压沉积，换言之，增加了制造工艺和深度涂覆方法，并通过涂覆生理缓冲HA溶液来增加生长因子的传输速率并扩大其面积。

背景技术

可生物吸收的植入物在手术中用于修复各种骨折，例如足部骨折，并填补手术缺陷。骨髓允许血液和营养在发育的结构中饱和，从而为患者的细胞提供骨骼生长和重塑所需的化学信号。网状结构或孔隙提供了刚性但柔性的支架，其具有足够的机械强度来支持骨的生长。随着骨再生和重塑的发生，它会不断变坏。长期临床试验表明，它提供了显著的骨再生，因为这些材料被身体缓慢吸收，并被自体骨取代。

在过去的十年中，组织工程领域取得了显著进步，提供了再生几乎人体每一个组织和器官的潜力。典型的组织工程策略可以分为三个部分，即支架、细胞和生物因子。支架作为组织再生的模板，在细胞粘附、增殖、分化和新组织形成中发挥重要作用。理想支架的预期特征如下：具有降解速率可控的生物相容性和可生物降解结构，不会引起炎症和毒性的分解产物，支持细胞粘附、渗透、增殖和细胞外基质(ECM(细胞外基质))沉积的3D和多孔设计，便于营养物和废物通过的相互连接的孔隙网络，支持再生的合适机械强度，以及促进细胞相互作用和组织发育的合适表面化学和表面形貌。骨传导性是必需的，因为其具有多孔性和生物降解性，这是支架在骨组织工程应用中获得成功的基本特性，骨传导性增加骨形成和血管生成以及支持成骨细胞附着和增殖。支架可以由多种材料制成，包括金属、陶瓷和聚合物。金属合金广泛用于牙和骨植入物，具有良好骨传导能力的陶瓷用于骨组织工程。然而，聚合物材料是组织工程领域中的主要材料，因为金属不可生物降解，并且不能为细胞生长和组织形成提供基质。陶瓷还具有有限的生物降解性，并且由于其脆性而不能作为多孔结构进行加工。通常，用于支架生产的聚合物材料在免疫学上是有优势的，因为它们易于加工，可生物降解，并且对细胞粘附和功能有积极的影响。因此，通过将生物活性物质结合到合成聚合物中，可以生产出结合了合成聚合物和天然聚合物材料优点的功能化支架。

聚己内酯(PCL)是一种完全可生物降解的热塑性聚酯，在骨和软骨修复方面具有潜在的应用，并已成功地用作各种领域的支架材料。PCL在熔融状态下具有热稳定性，具有玻璃化转变温度低(60℃)、熔融温度低(60℃)和分解温度高(350℃)等优点。因此，半结晶PCL在生理温度下达到橡胶态，从而具有高韧性和优异的机械特性(例如，取决于其分子量的高强度和弹性)[9]。与体内使用的其他生物聚合物相比，PCL降解非常缓慢，并且由于其高疏水性和结晶度，适合用于长期承重应用。已进行了各种研究来生产具有天然和合成聚合物和共聚物的PCL生物复合材料。PCL支架可以用各种快速成型技术生产，例如FDM、SLS、低温和多喷嘴添加制造，其中观察到细胞通过粘附到PCL支架上开始生长，并且在体外和体内证明了生产的支架的可行性。PCL是一种合成的可生物降解的脂肪族聚酯，与其他生物材料相比相对便宜，而且它能塑造成不同形式的能力，使其不同于支架开发中使用的其他生物材料。PCL是FDA批准的聚酯，适用于承重和非承重组织工程应用。因此，它也适用于表面变化，其疏水性和降解等特性可以得到很大的改变。组织工程的最新进展使得使用复合材料或混合物开发的支架具有理想的特性。由于其疏水性影响了PCL的细胞引诱性，在许多实验中其被用于与天然聚合物混合，通过使用短的氨基酸链和肽序列如纤维蛋白使其表面功能化。种子细胞的粘附、增殖和分化通过改善它们的生物相容性而增强。

透明质酸(HA)是一种存在于人体许多部位的细胞外组织中的糖胺聚糖，是生物材料科学中越来越重要的材料，在组织培养支架和化妆品材料等各个领域都有广泛的应用。其在溶液或水凝胶形式中的物理和生物化学特性使其对与身体修复相关的技术极具吸引力。由于HA富含羧基和羟基，它可以在诸如化学修饰、交联或光交联的条件下形成水凝胶。材料的机械强度和物理化学特性取决于改性和交联的程度。交联HA的目的是在合适的条件下将其从固态转化为水凝胶状态，并延长其在人体内的停留时间。此外，与非交联的HA相比，交联的HA的机械强度显著提高，使其更适合于组织工程应用。与HA线性状态相比，交联的HA显示出相对更高的机械特性。因此，将其作为复合材料使用可以结合不同材料的优点。

用于生产PCL支架的技术取决于所需支架的类型。多孔支架采用了3D打印、相分离技术、冷冻干燥等方法。然而，例如静电纺丝等技术也用于生产纤维支架。孔隙结构、孔径、硬度和渗透性等特征需要精确的过程控制。因此，3D打印技术可以克服传统制造技术的许多局限性，可以轻松控制生产参数，多变的孔隙几何形状，100％的孔隙连通性和可重复性。

在编号为2018/11205、标题为“用于骨和软骨组织损伤修复的成骨性骨传导生物相容性复合纳米纤维支架”的专利文献中，声明其由聚己内酯(PCL)、牛明胶(ge)和牛羟基磷灰石(BHA)制成，用在骨和软骨组织损伤修复应用中，作为生物相容性、成骨性，采用静电纺丝法制备的骨导电性仿生复合纳米纤维支架，由于其高生物相容性、化学性能和与骨的相似性而被选择，具有这些材料的无毒溶剂体系，并且描述了静电纺丝法制备复合纳米纤维的工艺参数以及PCL/GE/BHA纳米纤维的物理、形态、化学、机械和生物性能。细胞增殖和活力测试结果均具有统计学意义，成骨细胞制备的复合纳米纤维支架与人体细胞具有生物相容性。

编号为2019/12510，标题为“一种适用于骨组织修复的复合生物材料”的专利，其中展示了目前的技术现状，包括适合用于骨组织修复的含硼和聚乳酸的复合生物材料及其生产的步骤，称量并熔化聚乳酸粉末，将硼粉末加入并混合到熔融的聚乳酸中，将聚乳酸和硼混合物冷却成颗粒，通过挤压颗粒来生产聚乳酸和含硼细丝，以及通过加工细丝来生产复合生物材料。

在编号为2016/18844、标题为“具有抗微生物特性的添加银离子的磷酸钙基生物陶瓷人造骨组织”的专利文件中，其显示了现有技术的水平，生产了一种人造骨组织材料，其可用于治疗人和动物的骨髓炎和与植入物相关的骨感染，其最重要的特征也是治疗导致龋洞的骨感染，作为通过应用纳米技术方法获得的具有抗微生物特性的生物相容性人造骨组织材料，其基本结构为磷酸钙加银离子，银离子是用生产添加银的抗微生物生物陶瓷的湿化学方法添加的，粉末是两相的(HAP+TCP)和三相的(HAP+TCP+生物玻璃)，银离子被添加到结构中，赋予其抗微生物特性，合成的纳米粉末和将形成多孔结构的材料以所需的量混合作为人造骨组织材料。

发明内容

本发明的目的是提高3D聚合物和在此形成的β-磷酸三钙(β-TCP)支架结构的生长因子的传输速率。

本发明的另一个目的是获得一种吸收机械振动的混合人工骨组织植入物，该植入物可以与支持自体再生的钛结构一起使用，使骨髓、血液和营养物质饱和，且具有模仿骨小梁的架构结构。

本发明的另一个目的是获得3D和多孔设计，以支持细胞粘附、渗透、增殖和细胞外基质(ECM(细胞外基质))沉积。

本发明的另一个目的是加强不能再次成形或不能再次体积增大的骨组织。

本发明的另一个目的是通过支架生成和3D打印技术提供具有HA涂层的细胞粘附来增加生长因子。

附图说明

在作为本发明主题的生物组织植入物的附图中；

图1：柱形组织支架的示意图。

图2：柱形组织支架的详细视图。

图3：柱形支架的正面示意图。

图4：软骨修复贴片的示意图。

图5：灯丝结构的示意图和详细视图。

图6：灯丝阵列(十字)的示意图。

图7：混合系统的透视示意图。

图中的部件逐一编号，如下所示：

1.组织支架

1.1.丝

1.2.室

2.混合植入物

2.1.聚合物层

2.2.钛网

具体实施方式

本发明基本上是通过使用添加的制造工艺创建3D聚合物和β-磷酸三钙(β-TCP)支架结构(组织支架)以及允许/支持细胞浸润的生物组织植入物，采用深层涂覆方法用生理缓冲的HA溶液涂覆植入物，以增加生长因子的递送速率并扩大其面积，从而允许使用钛网板或轮廓结构。

由于正常的透明质酸分子在注入人体皮肤12小时后被代谢和排泄，因此透明质酸(HA)分子中使用交联使其永久存在。透明质酸的交联使溶液更粘稠，通过延长其在植入物中的停留时间来增加其效果。

在本发明中，这些层以一定角度连接以支持细胞外基质(ECM)相互作用，并且交叠结构倾斜交叠。所得结构具有hfa 50-70微米的多孔结构，并支持具有骨传导效应的血管化组织形成。

挤压形成的3D组织支架通过低温冲击方法在身体上产生微裂纹，增加了透明质酸在体内的深度包封。HA溶液为每平方厘米支架体20-70μm-1mL。

一种生物组织植入物，其特征在于：

-使细丝层(1.1)交叠，细丝层(1.1)以一定角度连接以支持细胞外基质(ECM)通过以90°角彼此呈角度连接而相互作用，，

使第三细丝层的结构交叠，

-通过所获得结构的50-70微米孔隙结构的骨传导作用，支持血管化组织的形成，

-通过低温冲击法或挤压形成的3D组织支架(1)的真空干燥系统产生微裂缝，增加透明质酸在体内深处的包封，

-通过挤压将聚芳硫醚砜或热聚合物(2.1)附着和涂覆到钛网(2.2)的表面上。

如果不适已经获得了美学上的关注，用于修复严重创伤和退化组织的骨质增加(对于骨质缺乏的患者)不适于重塑，特别是在颌骨区域。对于不能重塑或不能增大体积的骨组织，这将是一个重要的解决方案。

该系统的另一个特点是具有混合结构的聚合物植入技术。作为所获得的支架的原料的仿生钛通过挤压或干燥的方法涂覆在网板上。血管化组织通过重塑体积缺损而重新生长并向内形成。由于这项技术，该组织在用钛网支架成型时可以免受环境负荷的影响。强化钛板通过最小化柔软度来提供屏障。钛网也提供了射线照相的可视性。由于其高度的仿骨能力，尤其是对于头部区域的缺陷具有至关重要的意义。

本发明描述了一种为关节内软骨损伤和/或缺损的原位治疗和修复提供手术治疗的装置和方法。

该装置是一种可植入、生物相容的、生理上可吸收的层压软骨修复贴片。软骨修复贴片适于放置在邻近于第一外部细胞封闭层，软骨下骨伤口部位。

混合结构(2)完全支持骨增强，起到屏障的作用，具有高密度聚合物组织，有助于再生，提供潜在的纤维血管生长，将聚合物结构(2.1)覆盖在钛网(2.2)上，并为失去体积完整性的组织提供形状和体积，并具有允许组织向内生长的特征。植入物上的薄聚合物层(2.1)通过增加下表面多孔结构以使支持血管组织生长的上表面组织粘附最小化。

第二外层细胞具有可渗透的HA层和在第一层和第二层之间的软骨基质(结构)。软骨基质和渗透层表面积具有用于自体干细胞扩散的接收点的特征，并且具有支持在存在自体干细胞的情况下产生透明质样软骨的成分。

将纳米增强剂与水凝胶聚合物精确结合，用透明质酸涂布法产生机械牢固、导电性、生物活性；

其包含以下过程步骤；

-用磁力搅拌器在室温下，用含有10mg/ml透明质酸钠(约100万Da，医用级)的生理缓冲液(PBS pH 7.4)制备溶液，

-用浸涂法将支架涂覆到溶液中，并在50℃的真空烘箱中干燥3天来完成工作，

生物组织植入物可以制造成柱形、正方形和自由形状的解剖形状，允许需要最少操作的快速植入。适合于特定形状的组织植入物可以针对解剖区域生产多种厚度和模型，以满足临床需要，并且加强层增加了强度和轮廓。固定孔/位置允许最佳的螺钉放置、解剖形状和径向钛网设计，最大限度地减少了切割选项，提供了许多固定选项，并通过获得微活动性促进细胞预膨胀。

如果需要，可以将治疗浓度、干细胞或生长因子整合到支架结构中。

制备的PCL颗粒中含有3-15％的β-磷酸三钙(β-TCP)。这样，通过降低聚合物粘度形成的支架体的韧性值增加。

β-磷酸三钙(β-TCP)是一种生物相容、不透射线、可吸收的骨传导材料，是支持缺损区新骨形成的重要因素。