ERK1/2杂环抑制剂的用途

交叉引用

本申请要求2021年4月16日提交的美国临时申请序列号63/176,131的权益，其据此通过引用以其整体并入本文。

背景技术

ERK1和ERK2(统称为“ERK1/2”)是相关的蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶，其尤其参与Ras-Raf-MEK-ERK信号转导途径，该信号转导途径有时被称为促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。这种途径被认为在调节许多基本细胞过程中起重要作用，该基本细胞过程包括细胞增殖、存活、黏附、周期进展、迁移、分化、代谢和转录中的一种或多种。在多种肿瘤类型中已经报道了MAPK途径的激活，该肿瘤类型包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和卵巢癌。因此，可以减少活化的物质可能对可能的治疗是感兴趣的。

ERK1/2似乎被MEK通过苏氨酸和酪氨酸残基(即在Tyr204/187和Thr202/185处)磷酸化而激活。一旦被激活，ERK1/2就催化超过100种底物的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，并且激活与细胞生长、增殖、存活、血管生成和分化相关的胞质蛋白和核蛋白，所有这些都是癌症表型的标志。因此，靶向ERK 1和ERK 2以开发和使用ERK1/2抑制剂作为抑制肿瘤生长的方式可能是有益的。

此外，ERK抑制剂可以与其他激酶(例如MAPK抑制剂)组合使用。最近，研究人员报告，小分子抑制剂对MEK和ERK的双重抑制是协同的，并且可以用来克服对MEK抑制剂的获得性耐药性。参见Hatzivassiliou等人，ERK Inhibition Overcomes Acquired Resistanceto MEK Inhibition,Mol.Cancer Ther.2012,11,1143-1154。

需要开发改善暴露、延长ERK1/2抑制并且增加抗肿瘤活性同时保持可接受的安全性概况的给药方案。

发明内容

在第一方面，本公开提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1的盐是扁桃酸盐。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天被一天施用两次。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症包含至少一个在MAPK途径中具有一个或多个激活突变的癌细胞。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、胆管癌、阑尾癌、胃癌、食道癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、卵巢癌、子宫癌或急性髓系白血病(AML)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰腺癌或结肠直肠癌(CRC)。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤、MAPKm/MAPKi-初始胰腺癌、MAPKm/MAPKi-初始NSCLC、经BRAFi治疗的V600 NSCLC、经BRAFi治疗的V600黑色素瘤或经KRAS治疗的G12C NSCLC。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指明通过引用并入。

附图说明

本公开的新颖特征在所附权利要求中详细地阐述。通过参考以下阐述其中利用了本公开的原理的说明性实施方案的详细描述以及附图，将获得对本公开的特征和优点的更好理解，在附图中：

图1示出了模拟的化合物1稳态PK概况的图。

具体实施方式

如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个/一种”和“该/所述”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“药剂”包括多个此类药剂，并且提及“细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)以及本领域技术人员已知的其等同物，等等。当范围在本文中用于物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)时，范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案都旨在包括在内。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包含”(以及诸如“具有”或“包括”的相关术语)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案，“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。

如说明书和所附权利要求中所用，除非有相反规定，否则以下术语具有以下指出的含义。

如本文所用，术语“治疗剂”意指用于治疗、对抗、改善、预防或改进患者的不良状况或疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂如化合物1旨在治疗和/或改善癌症。

当与治疗手段结合使用时，“施用”意指全身或局部施用治疗剂，如直接施用到靶组织内或靶组织上，或向患者施用治疗剂，由此治疗剂对其靶向的组织产生积极影响。因此，如本文所用，当与本文所述的组合物结合使用时，术语“施用”可以包括但不限于将组合物提供到靶组织内或靶组织上；通过例如口服施用向患者全身性提供组合物，由此治疗剂到达靶组织或细胞。“施用”组合物可以通过注射、局部施用和口服施用，或者通过单独的其他方法或与其他已知技术的组合来完成。

如本文所用的术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，如野生动物、家养动物和农场动物。如本文所用，术语“患者”、“对象”和“个体”旨在包括其中可能发生如本文所述的某些状况的活生物体。示例包括人、猴、奶牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在优选的实施方案中，患者是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物或对象是人。在某些情况下，人是成年人。在某些情况下，人是儿童。在另外的情况下，人的年龄低于12岁。在某些情况下，人是老年人。在其他情况下，人的年龄是60岁或更年长。对象的其他示例包括实验动物，如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和奶牛。实验动物可以是病症的动物模型，例如患有高血压病理的转基因小鼠。

“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。

术语“药物组合物”应当意指包含至少一种活性成分的组合物，其中该组合物适于在哺乳动物(例如，但不限于，人)中研究特定的有效结果。本领域的普通技术人员将理解和意识到适合于基于技术人员的需求来确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。

如本文所用的“治疗有效量”或“有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人中引发生物或药物响应的活性化合物或药物剂的量，其包括以下中的一种或多种：(1)预防疾病；例如，在可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或表现出疾病的病理学或症状学的个体中预防该疾病、病况或病症，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体中的疾病、病况或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，和(3)改善疾病；例如，改善正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。

如本文所用的术语“治疗”在一些实施方案中是指治疗性治疗并且在其他实施方案中是指预防性或防止性措施，其中目的是防止或减缓(减轻)不期望的生理状况、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。出于本文所述的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病况、病症或疾病程度的减轻；病况、病症或疾病的状态稳定(即不恶化)；病况、病症或疾病的发作延迟或进展减缓；病况、病症或疾病状态的改善；和病况、病症或疾病的缓解(部分或全部)，无论是可检测的还是不可检测的，或增强或改善。治疗包括在没有过度水平的副作用的情况下引发临床上显著的响应。治疗还包括与如果不接受治疗的预期生存期相比延长的生存期。治疗的预防性益处包括预防病况、延缓病况的进展、稳定病况或降低病况发生的可能性。如本文所用，“治疗”在一些实施方案中包括预防。

如本文所用的术语“基本上相同”是指与本文所述的粉末x射线衍射图或差示扫描量热图不相同，但落入本领域普通技术人员考虑的实验误差范围内的粉末x射线衍射图或差示扫描量热图。

化合物1

本文公开了(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物1的盐是扁桃酸盐。在一些实施方案中，化合物1的盐是苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，化合物1的盐是对甲苯磺酸盐。

在一些实施方案中，化合物1的盐是苯磺酸盐。

治疗方法

本文公开了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法；该方法包括施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中化合物1在每周的一天中施用两次(BID-QW)。本文还公开了一种在有需要的对象中治疗实体瘤的方法；该方法包括施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中化合物1在每周的一天中施用两次(BID-QW)。在一些实施方案中，化合物1被施用持续至少一个28天周期。在一些实施方案中，化合物1被施用持续至少一个35天周期。

在一些实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰腺癌(如胰腺癌为胰腺导管腺癌、PDAC)、唾液腺肿瘤、甲状腺癌、结肠直肠癌(CRC)或食道癌。

在一些实施方案中，该癌症是结肠直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、胆管癌、阑尾癌、胃癌、食道癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌、卵巢癌或子宫癌。

在一些实施方案中，该癌症是液体肿瘤、血液恶性肿瘤或血癌。在一些实施方案中，该癌症是白血病、淋巴瘤或黑色素瘤。在一些实施方案中，该癌症是急性髓系白血病(AML)。在一些实施方案中，AML是复发性和/或难治性AML。在一些实施方案中，AML是FLT3突变的AML。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤。

在一些实施方案中，实体瘤是晚期实体瘤或转移性实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤是非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰腺癌或结肠直肠癌(CRC)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，肿瘤是转移性BRAF突变黑色素瘤；转移性NRASmut或HRASmut晚期实体瘤；转移性KRASmut结肠直肠癌(CRC)；转移性KRASmut结肠直肠癌(CRC)；转移性KRASmut非小细胞肺癌(NSCLC)；转移性胰腺导管腺癌(PDAC)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，该实体瘤是NSCLC，其中NSCLC是MAPKm/MAPKi-初始NSCLC。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤是NSCLC，其中NSCLC是经BRAFi治疗的V600 NSCLC。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤是NSCLC，其中NSCLC是经KRAS治疗的G12C NSCLC。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤是胰腺癌，其中胰腺癌是MAPKm/MAPKi-初始胰腺癌。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤包含至少一个在MAPK途径中具有一个或多个激活突变的癌细胞。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，肿瘤是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，癌症是BRAF驱动的癌症。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，癌症是HRAS驱动的癌症。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，癌症是NRAS驱动的癌症。

给药

在一方面，本文所述的组合物用于治疗本文所述的疾病和病况。此外，用于在需要此类治疗的对象中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法涉及向所述对象施用治疗有效量的组合物。

本文所述的组合物的剂量可以通过任何合适的方法确定。化合物1或其药学上可接受的盐的最大耐受剂量(MTD)和最大响应剂量(MRD)可以经由已建立的动物和人实验方案以及本文所述的实施例来确定。例如，化合物1或其药学上可接受的盐的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于确定LD

在一些实施方案中，包含化合物1或其对应于此类量的药学上可接受的盐的给定制剂的量根据诸如特定盐或形式的分子量、疾病状况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的特征(例如年龄、体重、性别)等因素而变化，但是仍然可以根据围绕病例的特定情况，包括例如所施用的特定药剂、液体制剂类型、所治疗的病况以及所治疗的对象或宿主来确定。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐的量是相对于化合物1的游离碱当量。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约200的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约100mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约50mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg至约250的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg至约200mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg至约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg至约100mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约100mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约100mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约100mg至约200mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约100mg至约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约150mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约150mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约150mg至约200mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约175mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约175mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约175mg至约200mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约200mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约200mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约225mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约225mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、30mg、40mg、50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg或约300mg的量施用。

施用

所述的化合物1或其药学上可接受的盐以本文所述的剂量或以由执业医师确定和预期的其他剂量水平和组合物施用。在某些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将化合物1或其药学上可接受的盐以足以治愈疾病或至少部分地抑制或改善症状的量施用于已经患有疾病的患者。用于这种用途的有效量取决于患者的年龄、疾病的严重程度、以前的疗法、患者的健康状况、体重和对组合物的响应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法来确定。

在预防性应用中，将本文所述的组合物施用于易患特定疾病(例如，癌症)或以其他方式处于特定疾病的风险的患者。此类量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的年龄、健康状况、体重等。当用于患者时，用于这种用途的有效量将取决于发展特定疾病的风险或易感性、以前的疗法、患者的健康状况和对组合物的响应以及治疗医师的判断。

在患者的病况未改善的某些实施方案中，根据医生的判断，本文所述的组合物的施用为长期施用，即，持续延长的时间段，包括在患者一生的持续时间内，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病的症状。在其他实施方案中，组合物的施用持续直到疾病的完全或部分响应。

在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天施用三次。

在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于处于禁食状态的对象。禁食状态是指不进食或禁食持续某一时间段的对象。一般禁食期包括不进食的至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时和至少16小时。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于处于禁食状态持续至少8小时的对象。在其他实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于处于禁食状态持续至少10小时的对象。在又其他实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于处于禁食状态持续至少12小时的对象。在其他实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于禁食过夜的对象。

在其他实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于处于进食状态的对象。进食状态是指摄取食物或进餐的对象。在某些实施方案中，将组合物施用于处于餐后5分钟、餐后10分钟、餐后15分钟、餐后20分钟、餐后30分钟、餐后40分钟、餐后50分钟、餐后1小时或餐后2小时的进食状态的对象。在某些情况下，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于处于餐后30分钟的进食状态的对象。在其他情况下，将化合物1或其药学上可接受的盐施用于处于餐后1小时的进食状态的对象。在另外的实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与食物一起施用于对象。

治疗周期的长度取决于所给予的治疗。在一些实施方案中，治疗周期的长度在两到六周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度在三到六周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度在三到四周的范围内。在一些实施方案中，治疗周期的长度为三周(或21天)。在一些实施方案中，治疗周期的长度为四周(28天)。在一些实施方案中，治疗周期的长度为五周(35天)。在一些实施方案中，治疗周期的长度为56天。在一些实施方案中，治疗周期持续一周、两周、三周、四周或五周。在一些实施方案中，治疗周期持续三周。在一些实施方案中，治疗周期持续四周。在一些实施方案中，治疗周期持续五周。在每个周期内计划的治疗剂量的数量也根据所给予的药物而变化。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以28天周期施用。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续多个28天周期。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少两个28天周期。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少三个28天周期。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-7天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-14天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-21天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-28天施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第8天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第15天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第22天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第22天未被一天施用两次。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天和第15天被一天施用两次。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以35天周期施用。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续多个35天周期。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-7天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-14天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-21天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-28天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-35天施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第8天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第15天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第22天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第29天被一天施用两次。在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第29天未被一天施用两次。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以28天周期施用。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续多个28天周期。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少两个28天周期。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少三个28天周期。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-7天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-14天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-21天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个28天周期的第1-28天施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第8天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第15天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第22天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第22天未被一天施用两次。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天和第15天被一天施用两次。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以35天周期施用。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续多个35天周期。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-7天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-14天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-21天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-28天施用化合物1或其药学上可接受的盐。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在每个35天周期的第1-35天施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第8天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第15天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第22天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第29天被一天施用两次。在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第29天未被一天施用两次。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗实体瘤的方法，该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1的盐是扁桃酸盐。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天被一天施用两次。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、50mg、约100mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤包含至少一个在MAPK途径中具有一个或多个激活突变的癌细胞。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰腺癌或结肠直肠癌(CRC)。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，实体瘤为MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤、MAPKm/MAPKi-初始胰腺癌、MAPKm/MAPKi-初始NSCLC、经BRAFi治疗的V600 NSCLC、经BRAFi治疗的V600黑色素瘤或经KRAS治疗的G12C NSCLC。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗实体瘤的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤(-)CRC/NSCLC、MAPKm/MAPKi-初始NSCLC、经BRAFi治疗的V600 NSCLC或经KRAS治疗的G12CNSCLC。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗黑色素瘤的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，该癌症是经BRAFi治疗的V600黑色素瘤。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗黑色素瘤的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期中不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗胰腺癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，该胰腺癌是胰腺导管腺癌(PDAC)。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始胰腺癌。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗胰腺癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗结肠直肠癌(CRC)的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗结肠直肠癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗胆管癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗胆管癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗阑尾癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗阑尾癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗胃癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗胃癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗食道癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗食道癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗头颈癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗头颈癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗卵巢癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗卵巢癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗子宫癌的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗子宫癌的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

本文公开了一种在有需要的对象中治疗急性髓系白血病(AML)的方法；该方法包括向有需要的对象施用：

化合物1

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个28天周期。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天和第23-28天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐被施用持续至少一个35天周期。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在35天周期的第1天、第8天、第15天和第22天被一天施用两次。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，在28天周期的第2-7天、第9-14天、第16-21天、第23-28天和第30-35天不施用化合物1或其药学上可接受的盐。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至300mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg至150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg或约250mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约50mg、约100mg、约125mg或约150mg的量施用，在每周的一天中施用两次(BID-QW)。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，该癌症是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径驱动的癌症。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，该癌症是BRAF驱动的癌症、HRAS驱动的癌症或NRAS驱动的癌症。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，该癌症包含至少一个由去调节的ERK驱动的癌细胞。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，该癌症在RAS、RAF或MEK中具有至少一个突变。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，对象先前未接受MAPK途径抑制剂(例如，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂)。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，该癌症是MAPKm/MAPKi-初始泛肿瘤。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历严重的不良事件。

在治疗急性髓系白血病的方法的一些实施方案中，有需要的对象在28天周期期间不经历3、4或5级不良事件。

实施例

实施例1-化合物1在患有晚期或转移性实体瘤的患者中的开放标签1b/2期研究

研究设计

在开放标签的多中心临床研究中，将药物组合物形式的化合物1作为单一疗法施用于患有实体瘤的对象。在筛选期后，招募符合条件的对象，并且用包含化合物1的药物组合物作为单一疗法进行治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或满足停止治疗的另一标准。

该研究开始于BID-QW施用的作为单一疗法的化合物1的A部分剂量递增，以及同时开始的B部分，B部分进一步以250mg的QW RD施用的化合物1的活性为表征。一旦从A部分确定了单一疗法MTD或RD，则在C部分开始扩大化合物1单一疗法BID-QW的剂量，以等待可接受的安全性和PK/PD概况。

所有患者在第一次给药化合物1前30天内接受了筛选评估。每个治疗周期由4周(28天)的治疗期组成。

该研究分为3个部分，如下所概述。

A部分

A部分使用滚动的(rolling)6剂量递增设计将患者招募到研究中，在28天的治疗周期内评估了化合物1作为BID-QW施用的单一疗法。

在QW第1天，测试的剂量水平为50、100、125mg BID。起始剂量为50mg BID-QW，其相当于每周RD 250mg QW的大约一半。治疗周期为每4周(28天)。

滚动的6设计用于招募到A部分中。根据在当前剂量水平下招募的患者的数量、在当前剂量水平下经历剂量限制性毒性(DLT)的患者的数量以及在当前剂量水平下等待全面DLT评估的患者的数量，可以同时将二至六名患者招募到剂量水平中。当6人的群组已被招募或当研究终点被满足时，累积被暂停。剂量水平分配基于群组中当前招募的患者的数量、观察到的DLT的数量以及处于发展DLT的风险的患者(即，被招募但未完成DLT评估期的患者)的数量。例如，如果3名患者被招募到同一剂量群组中，并且每名患者均已通过DLT评估期，且未报告DLT，则剂量递增，并且随后的患者可以在下一个更高的剂量水平被招募。如果前3名患者中的任何一名未通过DLT评估期，或者如果观察到一个DLT，则随后的患者以相同的剂量水平进入。最后，如果观察到2个或更多DLT，则剂量水平递减。对患者5和6重复该过程。仅在6名患者的群组被填满时暂停累积，而不是在每3名患者后暂停累积。当无法评价患者的DLT时，如果在下一个可用的患者被招募到研究中时不符合递增或递减规则，则用下一个可用的患者替换他们。对滚动的6设计进行了临时安全性审查，以确保没有超过必要的对象可能暴露于不安全剂量。

连续剂量水平接受递增剂量的化合物1，直到满足以下标准中的至少一个：

a.超过了MTD

b.定义了RD

c.PK无效(定义为尽管施用增加的剂量，但暴露没有实质性增加)

d.主办方选择停止进一步剂量递增(例如，基于当前剂量水平下的稳健抗肿瘤活性)

在满足上述标准中的至少一项之前，剂量递增在A部分中独立进行。

B部分(剂量扩展，250mg QW时间表)

B部分评估化合物1的安全性、PK、PD和临床活性。

在约10名患者中在指定的地点进行试点食物影响子研究，以评估高脂肪膳食对化合物1的PK的影响。

C部分(剂量扩展，BID-QW时间表)

C部分评估了在以下组中化合物1的安全性、PK、PD和初步临床活性：

第1组：先前未接受MAPK抑制剂的在MAPK途径中具有任何记录的激活突变的患有实体瘤(不包括CRC和NSCLC)的患者(I期最多16名，II期最多15名)

第2组：先前未接受MAPK抑制剂的在MAPK途径中具有任何记录的激活突变的患有胰腺癌的患者(I期最多16名，II期最多15名)

第3组：先前未接受MAPK抑制剂的在MAPK途径中具有任何记录的激活突变的患有NSCLC的患者(I期最多16名，II期最多15名)

第4组：先前已经接受BRAF抑制剂的患有记录的BRAF V600黑色素瘤的患者(I期最多16名，II期最多15名)

第5组：先前已经接受BRAF抑制剂的患有记录的BRAF V600 NSCLC的患者(I期最多160名，II期最多15名)

第6组：先前已经接受G12C抑制剂的患有KRAS G12C NSCLC的患者(I期最多16名，II期最多15名)

对于上述定义的通过ORR≥10％的1期门控的每个组，然后招募II期患者。

研究治疗

在A部分中，化合物1作为单一疗法BID-QD在28天周期内施用。A部分由几个剂量递增群组组成。A部分的起始剂量为50mg BID-QW。

在B部分中，化合物1以250mg QW的剂量作为单一疗法QW在连续4周的周期中施用。

在C部分中，化合物1作为单一疗法BID-QW在28天周期内施用。在C部分中施用的剂量水平是如在A部分中确定的单一疗法RD。

在这些部分中，样本大小是基于招募在下表中概述的可评估患者的数量计算的。

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基于上述临床研究，确定了有利的BID-QW给药时间表。

药物产品

化合物1药物产品以用于口服施用的10mg或50mg片剂形式的速释口服剂型制剂提供。片剂含有10mg或50mg的化合物1和非活性赋形剂羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁和Opadry White美观包衣。

化合物1储存在室温(20 20-25C[68-77F])下，允许偏移至15至30C(59-86F)，并且定期测试和监控可接受的保质期。

实施例2：

在首次人体(FIH)1期研究中，对QW和QD方案进行了评估。数据表明QW比QD更优选，因为其具有更好的疗效和频率更低的皮肤毒性。观察到的数据表明，在高于IC

基于可用的化合物1人PK数据，开发了群体PK模型以表征PK特征。使用开发的PK模型，进行模拟以比较各种给药方案的PK性能(参见图1)。模拟表明，与QD给药相比，QW和BID-QW方案延长了高于IC