一种吡贝地尔缓释片及其制备方法
文献发布时间：2024-04-18 20:02:18
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吡贝地尔缓释片及其制备方法。
背景技术
帕金森(Parkinson)是临床上较为常见的难治疾病，常引起中老年人的运动障碍，帕金森病的运动功能障碍源于黑质多巴胺能神经元的缺失，临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常，极大地影响了患者的生存质量。
吡贝地尔是一种中枢性多巴胺受体激动剂，作用于突触后D2和D3受体。提高多巴胺受体的兴奋性，从而提高受体与多巴胺结合的水平，恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡而起效应作用。
目前上市的吡贝地尔缓释片是法国施维雅药厂研发上市的一种D2、D3多巴胺受体激动剂，最早于20世纪60年代在欧洲上市，具有较好的耐受性，能改善帕金森病症状，尤其是震颤的改善，而且吡贝地尔具有作用明显、副作用小、药物剂量容易控制等优点。吡贝地尔的化学名为2-(4-胡椒基-1-哌嗪基)嘧啶，其化学结构如下：
CN 110623931公开了一种吡贝地尔缓释片组合物及制备方法，采用两种不同粒径的吡贝地尔原料，丙烯树脂和羟丙甲基纤维素为缓释材料，物料成本较高，且工艺复杂，不利于商业化；
根据原研上市药品说明书记载，吡贝地尔缓释片包含的辅料为聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁及包衣材料；根据公布的处方的组成，聚维酮为K30、滑石粉、硬脂酸镁及糖衣材料；根据说明书公布的处方组成分析，聚维酮为粘合剂，滑石粉为缓释材料，硬脂酸镁为润滑剂。本发明人采用该处方组成制备样品进行体外溶出试验测试，易出现批内差异较大且与原研释放相差较大的问题，并考察了不同粒径的缓释材料以及不同用量的缓释材料，仍然存在溶出行为批内差异较大的问题。
本发明的发明人在研究过程中意外发现虽然硬脂酸镁在本品中作为润滑剂，防止压片过程中出现粘冲的行为，但是在特定的比表面积范围＞1.0m
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡贝地尔缓释片及其制备方法，该吡贝地尔缓释片与原研上市产品的溶出行为基本一致，且稳定可控，批内差异小，有利于工业化生产。
一方面，本发明的一种吡贝地尔缓释片，包含吡贝地尔或药学上可接受的盐、缓释材料、粘合剂和润滑剂，所述缓释材料为滑石粉，所述粘合剂为聚维酮，所述润滑剂为硬脂酸镁，润滑剂的比表面积＞1.0m
上述本发明的吡贝地尔缓释片，润滑剂的比表面积≥2.0m
优选的，上述本发明的吡贝地尔缓释片，包含重量百分比的吡贝地尔19-29％、缓释材料滑石粉40％-70％、粘合剂聚维酮6％-28％、硬脂酸镁0.5％-6.0％。
更优选的，上述本发明的吡贝地尔缓释片，包含吡贝地尔19-26％、缓释材料滑石粉50％-70％，粘合剂聚维酮8％-18％，硬脂酸镁1.5％-6.0％。
进一步的，包括对上述吡贝地尔缓释片进行包衣，所述包为糖衣或薄膜包衣。
上述本发明的缓释固体制剂(片剂)，所述片剂在0.1N HCl溶出介质中，2小时、4小时、8小时、16小时释放量应分别为20％-40％，40％-60％，65％-90％，90％-110％。
优选的，上述本发明的缓释片剂，含有吡贝地尔50mg，包衣组成为糖衣或薄膜衣，其中硬脂酸镁的比表面积为＞1.0m
另一方面，本发明提供了一种吡贝地尔缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将原料药吡贝地尔、粘合剂聚维酮，和缓释材料滑石粉混合均匀，制得均匀混合物；
(2)将润湿剂加入上步的均匀混合物中，制粒，在55℃-70℃干燥至水分符合要求；
(3)过筛、整粒、加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，采用适宜的冲模，压片；
(4)任选地，对片剂进行包衣。
本发明人通过研究不同比表面积的硬脂酸镁，将比表面积分别为≤1.0％m
本发明人研究发现，并不是所有的比表面积硬脂酸镁都能够有效的保证体外释药行为稳定可控，且与原研制剂一致，批内差异小，因此，非常有必要进行硬脂酸镁比表面积的优化和限定。
在一具体实施方案中，本发明的吡贝地尔缓释片，其硬脂酸镁的比表面积为1.0-5.0m
在另一具体实施方案中，本发明的吡贝地尔缓释片，其硬脂酸镁的比表面积为≥6.0m
在一优选实施方案中，本发明的吡贝地尔缓释片，硬脂酸镁的比表面积为3.0-6.0m
附图说明
图1实施例1-4的吡贝地尔缓释片与参照制剂溶出释放曲线比较；
图2实施例5-7的吡贝地尔缓释片与参照制剂溶出释放曲线比较；
图3实施例8-14的吡贝地尔缓释片与参照制剂溶出释放曲线比较；
图4本发明的吡贝地尔缓释片(受试制剂)与原研制剂时间—血药浓度对比图。
具体实施方式
以下实施例为对本发明进行更详细的描述。然而，提供以下实施例仅用于进一步说明和理解本发明的实质而不旨在对本发明的限制。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
药品溶出测定
溶出测定方法为中国药典第四部0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，将药品试样放在含0.1N HCl 1000ml介质中，采用桨法100rpm，分别在1、2、4、6、8、12、16和24小时取10ml介质，采用紫外方法测定各时间点药品释放量。
实施例1-4吡贝地尔缓释片
吡贝地尔缓释片的处方见表1。表1为表示含有吡贝地尔和各种赋形剂缓释片的实验室规模批次(1000片)，硬脂酸镁比表面积为≤1.0m
实施例1-4的吡贝地尔缓释片与参照制剂溶出释放曲线图见图1。
表1实施例1-4吡贝地尔缓释片处方
制备方法：
(1)物料处理及配料
将吡贝地尔粉碎后过60目，滑石粉过60目筛，除去团块；
(2)湿法制粒
按照上述处方分别称量各吡贝地尔及除硬脂酸镁外的赋形剂，加入到制粒机中设置转速250rpm，运行时间为5min，进行物料预混合；然后设置转速220rpm，切刀1800rpm，加入纯化水，制软材，过24目制粒；
(3)干燥及干整粒
采用流化床进行干燥，设置进风温度55-70℃，干燥至水分不超过3％，整粒；
(4)混合
取干整粒后的颗粒与处方量的硬脂酸镁依次加入到混合机中，混合均匀；
(5)压片
采用旋转压片机压片，冲模为φ8深凹，压片；
(6)包衣
将素片进行包衣，包衣增重60％-70％。
实施例5-7吡贝地尔缓释片
吡贝地尔缓释片的处方见表2。表2中表示含有吡贝地尔和各种赋形剂的吡贝地尔缓释片的实验室规模批次(1000片)，其中实施例5中硬脂酸镁比表面积为1.0-5.0m
表2实施例5-7的吡贝地尔缓释片处方
制备方法：
(1)物料处理及配料
将吡贝地尔粉碎后过60目，滑石粉过60目筛，除去团块；
(2)湿法制粒
按照上述处方分别称量各吡贝地尔及除硬脂酸镁外的赋形剂，加入到制粒机中设置转速250rpm，运行时间为5min，进行物料预混合；然后设置转速220rpm，切刀1800rpm，加入纯化水制软材，过24目制粒；
(3)干燥及干整粒
采用流化床进行干燥，设置进风温度55-70℃，干燥至水分不超过3％，整粒；
(4)混合
取干整粒后的颗粒与处方量的硬脂酸镁依次加入到混合机中，混合均匀；
(5)压片
采用旋转压片机压片，冲模为φ8深凹，压片；
(6)包衣
将素片进行包衣，包衣增重60％-70％。
实施例8-14吡贝地尔缓释片
吡贝地尔缓释片的处方见表3。表3中表示含有吡贝地尔和各种赋形剂的吡贝地尔缓释片的实验室规模批次(1000片)，实施例8～14中硬脂酸镁比表面积为3.0-6.0m
表3实施例8至14的吡贝地尔缓释片处方
制备方法：
(1)物料处理及配料
将吡贝地尔粉碎后过60目，滑石粉过60目筛，除去团块；
(2)湿法制粒
按照上述处方分别称量各吡贝地尔及除硬脂酸镁外的赋形剂，加入到制粒机中设置转速250rpm，运行时间为5min，进行物料预混合；然后设置转速220rpm，切刀1800rpm，加入纯化水制软材，过24目制粒；
(3)干燥及干整粒
采用流化床进行干燥，设置进风温度55-70℃，干燥至水分不超过3％，整粒；
(4)混合
取干整粒后的颗粒与处方量的硬脂酸镁依次加入到混合机中，混合均匀；
(5)压片
采用旋转压片机压片，冲模为φ8深凹，压片；
(6)包衣
将素片进行包衣，包衣增重60％-70％。
体外释放曲线测定
将上述实施例及原研制剂分别进行溶出试验，溶出测定方法为中国药典第四部0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，将药品试样放在含0.1N HCl 1000ml介质中，采用桨法100rpm，分别在1、2、4、6、8、12、16和24小时取10ml介质，采用紫外方法测定。
表4实施例1-4释放度结果及f2相似因子
上表数据表明，采用比表面积为≤1.0m
表5实施例5-7释放度结果及f2相似因子
实施例5-7样品溶出结果表明，比表面积＞1.0m
表6实施例8-14释放度结果及f2相似因子
表6中实施例8-14与原研制剂释放结果对比说明，当润滑剂硬脂酸镁比表面积＞1.0m
批内均匀性对比
实施例3与实施例13具有相同的处方占比，其中实施例3硬脂酸镁比表面积为≤1.0m
表7实施例3实施例13各时间点释放度均值RSD％
采用相同的制备工艺，实施例13较实施例3各时间点释放度RSD均低，说明硬脂酸镁比表面积对制剂批内释放均一性有较大影响，当比表面积≤1.0m
生物等效性研究
本发明旨在发明一种适合商业化生产，降低批内均匀性，可满足生物等效性的组合物，故本发明人进行了自制吡贝地尔缓释片与原研制剂在人体内药代动力学研究。
实验初始设计为两周期双交叉餐后给药，以采用比表面积＞1.0m
详细药代动力学参数、统计学结果及药时曲线请参见表8。
表8自制吡贝地尔缓释片与原研制剂药代动力学参数的统计学结果
试验结果显示，在高脂早餐条件下口服给予本发明的产品吡贝地尔缓释片(受试制剂)后Cmax及AUC与原研制剂在高脂餐条件下口服原研制剂的相比，90％置信区间均满足80％-125％，两种制剂生物利用度等效。