用作爱帕琳肽受体拮抗剂的化合物
文献发布时间：2023-06-19 09:23:00
技术领域
本发明涉及具有爱帕琳肽(apelin)受体拮抗剂活性的化合物和组合物，其可以用于治疗诸如癌症等病症。
背景技术
爱帕琳肽
爱帕琳肽受体，一种在1993[1]中首次鉴定的A类GPCR，一直保持孤儿状态，直到在1998[2]中鉴定出爱帕琳肽作为同源配体。内源性爱帕琳肽来源于77个氨基酸前体前-原爱帕琳肽的C末端。蛋白水解切割表明爱帕琳肽-17、爱帕琳肽-13和[pyr
爱帕琳肽响应与通过募集β-抑制蛋白(一种引发受体内化以及下游信号传导的蛋白质)经由Gai和经由G蛋白依赖方式的偶联一致[5]。
爱帕琳肽在许多体内平衡和信号传导过程中，例如在心血管系统中控制血压和血管生成中，作为HIV的共受体和对于调节全身代谢和体内平衡过程至关重要[6，7]。
值得注意的是，最近发现的另一种爱帕琳肽激动剂Elabela/Toddler[8，9](ELA)，也通过爱帕琳肽受体起作用，并且在心脏发育中是关键的[8]，尽管与已建立的配体爱帕琳肽具有很少的序列同源性。APELA基因表达包含32个氨基酸的成熟肽(ELA-32)的54个氨基酸的蛋白质。降解产物产生活性肽ELA-21(LRKHNCLQRRCMPLHSRVPFP)和ELA-11。
据报道，爱帕琳肽在许多疾病过程中是多因素的病因，包括例如糖尿病、心血管疾病、HIV感染、肾病、血管生成。[10-22]
爱帕琳肽涉及许多不同亚型癌症的病因学[refs.Cancer 23-53，US 20140005181A1]。最近的工作已经鉴定爱帕琳肽为胶质母细胞瘤的持续内分泌因子[60]。
爱帕琳肽受体拮抗剂
最近提交了许多关于爱帕琳肽受体拮抗剂的专利。要求保护爱帕琳肽受体拮抗剂作为癌症靶标的推定机制(US2017146518(A1))。已经要求保护爱帕琳受体拮抗剂和血管生成抑制剂的组合(WO2017/174758)以减少或克服针对抗血管生成疗法的抗性。已经报道了功能性拮抗剂(爱帕琳肽-13(F13A))和爱帕琳肽受体拮抗剂。[54-60]
对于体外的人爱帕琳肽受体，爱帕琳肽-13(F13A)表现出与(Pyr1)爱帕琳肽-13相似的结合、钙动员和内化响应，而在人心脏组织中，F13A在左心室竞争与[125I]-(Pyr1)爱帕琳肽-13的结合并有效地收缩内皮剥脱的隐静脉。因此，尽管已报道爱帕琳肽-13(F13A)作为功能拮抗剂起作用，但是它实际上可以作为体外爱帕琳肽受体激动剂起作用。[15]
MM54[环(1-6)CRPRLC-KH-环(9-14)CRPRLC是竞争性大环爱帕琳肽受体拮抗剂[57]。MM54在胶质母细胞瘤中显示抗肿瘤性质。此外，MM54与抗癌化合物替莫唑胺的组合在胶质母细胞瘤模型中显示协同性质[60]。MM54的药理学在表达爱帕琳肽的hCHO细胞中显示了82nM的结合亲和力，358nM的与人左心室结合(Kd)，并且在DRx β-抑制蛋白测定中MM54是拮抗剂，pA2＝6.63。然而，在DRx cAMP测定中，MM54显示弱的激动剂活性(pD2＝5.86，EC50＝1.40μM)。在人前臂研究中，MM54出乎意料地显示了由血管舒张指示的功能激动剂活性。为此，可能存在与该药理学性质相关的另外的作用，包括经由cAMP由爱帕琳肽信号传导介导的血压降低。此外，与大环类似物的合成相关的复杂性和成本增加。
出乎意料地，观察到MM54的线性肽类似物表现出爱帕琳受体拮抗作用。MM107，MM54的线性序列CRPRLCKHCRPRLC，在表达爱帕琳受体的hCHO细胞中显示180nM的结合亲和力，并且在DRx β-抑制蛋白测定中是拮抗剂(pA
发明内容
本发明人已经发现了许多能够作为竞争性爱帕琳肽受体拮抗剂的线性肽。这些包括与已知的大环爱帕琳肽受体拮抗剂MM54相比是更有效的拮抗剂并且具有改善的药理学特性的化合物。
在一个方面，本发明提供了化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一个方面，本发明提供化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一个方面，本发明提供化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一个方面，本发明提供化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一个方面，本发明提供了作为爱帕琳肽受体拮抗剂的化合物。
在一个方面，本发明提供了作为爱帕琳肽受体配体的化合物。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在一个方面，本发明提供了用于药物的化合物或组合物。
在一个方面，本发明提供了治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。
在一个方面，本发明提供了用于治疗病症或疾病的化合物或组合物，所述病症或疾病选自由以下组成的组：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染，
在一个方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。
在一个方面，本发明提供了用于制备用于治疗疾病或病症的药物中的物质或组合物，所述疾病或病症选自：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染。
在一个方面，本发明提供治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括施用本发明的化合物或组合物。
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的7个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的7个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的8个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的8个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的9个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的9个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的10个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的10个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的11个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的11个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的12个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的12个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的13个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的13个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6-13个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6-13个连续连接的(L
附图说明
图1a描述了1μM MM193对[pyr1]爱帕琳肽-13介导的β-抑制蛋白募集的拮抗。通过加入MM 193以竞争性方式拮抗爱帕琳肽-13作用。
图1b描绘了1μM MM193对[pyr1]爱帕琳肽-13抑制毛喉素刺激的cAMP积累的拮抗作用。通过加入MM 193以竞争性方式拮抗爱帕琳肽-13作用。
图2a描述MM54对毛喉素刺激的cAMP响应的影响。
图2b描述了MM54抑制β-抑制蛋白募集的影响。
图3a描述了1μM MM299对[Pyr1]爱帕琳肽-13介导的β-抑制蛋白募集的拮抗作用。
图3b描述了通过10μM MM299对[Pyr1]抑制毛喉素刺激的cAMP积累的拮抗作用。
图4a描述了1μM MM300对[Pyr1]爱帕琳肽-13介导的β-抑制蛋白募集的拮抗作用。
图4b描述了通过10μM MM300对[Pyrl]抑制毛喉素刺激的cAMP积累的拮抗作用。
这些图证明爱帕琳肽-13的拮抗作用，并显示与爱帕琳肽受体信号传导的拮抗作用一致的药理学特征。由于爱帕琳肽受体信号传导似乎改变了胶质母细胞瘤的疾病过程(60)，因此声称这些化合物通过该爱帕琳肽受体拮抗作用机制改变了胶质母细胞瘤的疾病过程。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了一种化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一个方面，本发明提供化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一个方面，本发明提供化合物，其包含式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，所述化合物可以是式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代类似物。
在一些实施方式中，所述化合物可以是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，(R
在一些实施方式中，(R
在一些实施方式中，对于X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，R
在一些实施方式中，脂肪酰基部分可以包含选自由丁酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十二酰基，十三酰基，十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十八烷二酰基、辛二酰基、癸二酰基、十二烷二酰基、己二酰基、丁二酰基、十四烷二酰基和十六烷二酰基组成的组中的脂肪酰基。
在一些实施方式中，R
在一些实施方式中，聚乙二醇聚合物部分可以包含5kDa、10kDa或20kDa的聚乙二醇聚合物。
在一些实施方式中，可以存在至少一个缀合接头L
在一些实施方式中，R
在一些实施方式中，可以存在至少一个缀合接头L
在一些实施方式中，可以存在至少一个缀合接头L
在一些实施方式中，非肽基缀合接头L
在一些实施方式中，可以存在至少一个缀合接头L
在一些实施方式中，X
在一些实施方式中，化合物可以选自下表：
在一些实施方式中，化合物可以选自下表：
在一些实施方式中，所述化合物是爱帕琳肽受体拮抗剂。
在一个方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在一个方面，本发明提供了一种组合物，其配制用于：
(a)全身递送，例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、直肠内、肺内、颅内或口服递送；
(b)局部递送，例如局部或离子电渗递送；或者
(c)透皮递送，例如通过贴剂。
(d)通过肺吸入
(e)眼内递送，包括局部、可注射、接触透镜-释放药物、可生物降解的微米颗粒和纳米颗粒和手术植入系统。
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的7个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的7个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的8个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的8个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的9个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的9个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的10个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的10个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的11个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的11个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的12个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的12个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的13个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的13个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6-13个连续连接的(L
在一个方面，本发明提供一种化合物，其包含由式I定义的6-13个连续连接的(L
定义
本发明的化合物可以包含连接在一起的两个以上氨基酸，并且可以称为肽或多肽。术语“多肽”和“肽”也可以互换使用，以指连接在一起的两个以上氨基酸。肽用左侧的N-末端表示，并且序列从N-末端到C-末端书写。
天然氨基酸是指在自然界中发现的那些。通常，大多数天然存在的肽包含L-氨基酸。然而，设想包含D-氨基酸的爱帕琳肽受体拮抗剂并不超出本发明的范围。L-和D-前缀是指氨基酸的手性。除非指定为D-氨基酸，否则用于本发明化合物的氨基酸是L-氨基酸。本发明的肽可以含有经修饰的氨基酸(即，在自然界中未发现的氨基酸或已经合成或生物合成转化的天然氨基酸)，其具有以下一般结构：
如何选择合适的R
除了阿尔法(α)氨基酸(例如与胺、羧酸和一个或两个R基团结合的碳)之外，修饰的氨基酸还可以指贝塔(β)和伽玛(γ)氨基酸。
当使用单字母代码表示天然氨基酸时，使用的代码如下：
当在本文中使用下列化合物名称(或简写代码)时，这些是指如下所示的相应化合物：
更全面的列表如下所示：
如本文所用，除非另有定义，K(GluPAL)是指用谷氨酸间隔基被棕榈酸取代的赖氨酸。如本文所用，除非另有定义，K(PAL)是指取代有棕榈酸的赖氨酸。如本文所用，并且除非另有定义，PAL是指棕榈酸。
对于本文所述的任何天然或经修饰的氨基酸，例如对应于X
对于本文所述的任何天然或经修饰的氨基酸，例如对应于式(I)化合物中X
例如，半胱氨酸可以缀合到：
a)马来酰亚胺、异双官能马来酰亚胺交联剂，与脂肪酸缀合的马来酰亚胺、聚乙二醇化马来酰亚胺接头；和/或
b)通过碘乙酰胺、2-硫代吡啶、3-芳基丙二腈、3-巯基丙酸部分或硫醚部分置换硫醇部分的氢原子而与另一部分连接。
在另一个实例中，合适官能化的氨基酸侧链(例如精氨酸或赖氨酸)可以通过例如肽基接头或非肽基接头(例如使用点击化学)、酰胺接头或包含聚乙二醇聚合物或脂肪酸的接头缀合。对于其它合适的氨基酸侧链如精氨酸或赖氨酸，合适的修饰是任选地烷基化(单-或二-或C
在另一个实例中，天冬氨酸侧链可以通过酰胺接头、氨基甲酸酯、硫代酰胺、酯或其它合适的接头缀合。
修饰氨基酸的实例包括但不限于羟脯氨酸、羧基谷氨酸、O-磷酸丝氨酸、氮杂环丁烷羧酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸(Abu)、4-氨基丁酸、6-氨基丁酸、2-氨基谷氨酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸(Aib)、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘氨酸、2，4-二氨基异丁酸、锁链素、2.2′-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基戊基甘氨酸、N-甲基缬氨酸、萘、正缬氨酸、正亮氨酸(Nle)、鸟氨酸、戊基甘氨酸、哌可酸、5-氧代吡咯烷-2-羧酸(Glp或Pyr或pE)和硫代脯氨酸。氨基酸还包括某些生物体中天然存在的氨基酸，例如鸟氨酸、D-鸟氨酸和D-精氨酸。
对本领域技术人员显而易见的是，在任何上述表格或列表中显示或列举的任何氨基酸也可以选择为相反的对映异构体，或任何非对映异构体(如果适用)，或选择为外消旋物，并用于本发明的化合物中。
如本文所用，“修饰”是指将化合物的至少一部分如氨基酸替换为替代部分。修饰的实例包括烷基化、酯化、N-烷基酰胺化，或用任何卤素基团或羟基取代氢。术语“修饰”还包括式I化合物中的X
通过一个或多个键形成本发明化合物的一部分的任何氨基酸可以进行修饰。例如，天然氨基酸可以进行修饰，经修饰的氨基酸可以进行修饰。
在一些实施方式中，每个R
PEG是指聚乙二醇。例如，PEG1-20可包含1-20个聚合的乙二醇单元。例如，PEG1-10可包含1-10个聚合的乙二醇单元。PEG-NHS酯可以包含N-羟基琥珀酰亚胺酯基，PEG-PFP酯可以包含五氟苯基酯基，PEG-叔丁酯可包含叔丁基酯基。醇、胺、酰氨基和酸是指在PEG分子的一端或两端的那些官能团。在一些实施方式中，PEG还可以是5kDa、10kDa或20kDa的聚乙二醇聚合物。例如，术语“20kDa”聚乙二醇聚合物是平均M
术语“修饰”还包括保守性取代，例如根据下表。第二列中相同区段中的氨基酸和优选第三列中相同行中的氨基酸可以彼此取代：
在本发明的一些实施方式中，天然氨基酸可以经修饰，其中所述修饰包括用所述氨基酸取代上表第二列中相同区段中的不同氨基酸，优选取代上表第三列中相同行中的不同氨基酸。
如本文所用，“连接”是指适于将两个氨基酸连接在一起的任何部分。合适的连接的实例包括酰胺键、N-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽、二氟酮或环氧化物。
如本文所用，“缀合接头”是指适于将X
如本文所用，“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触而没有严重的毒性、刺激性、过敏反应或其它并发症，与对于所治疗的医学病症合理的效益风险比相称。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实施包括但不限于诸如胺等碱性残基的无机或有机酸盐，诸如羧酸等酸性残基的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。这些生理学上可接受的盐通过本领域已知的方法制备，例如通过将游离胺碱与过量的酸溶解在含水醇中，或用碱金属碱如氢氧化物或用胺中和游离羧酸。因此，可由具有酸性、碱性或两种官能团的本发明化合物形成药学上可接受的盐。例如，具有羧酸基团的肽可以在药学上合适的碱的存在下形成与阳离子如钠或钾阳离子配对的羧酸根阴离子。类似地，具有胺官能团的肽可以在药学上合适的酸如HCl存在下，形成盐。化合物的药学上可接受的溶剂化物的一个实例是化合物与溶剂分子的组合，其产生与化合物结合的此类溶剂分子的复合物。特别合适的化合物的水合物是具有相当活性的水合物或在施用后转化回活性化合物的水合物。含有胺的化合物的药学上可接受的N-氧化物是其中胺的氮原子与氧原子键合的化合物。
本发明的化合物
本发明的化合物可以是前药。本发明化合物的前药包括药学上可接受的衍生物，其在施用后可通过代谢或其它过程转化为化合物的生物活性形式。当前药在生物利用度、稳定性或对特定制剂的适用性方面比活性化合物具有更有利性质时是特别理想的。
本发明化合物的药学上可接受的结晶、同构结晶或无定形形式可以是本发明化合物的药学上可接受的酸性、碱性、两性离子、盐、水合物的任何结晶或非结晶形式或任何其它合适的稳定、生理上相容的形式。
施用模式
本发明的药物组合物可以静脉内、经皮、经粘膜、鼻内、皮下、肌内、口服或局部地递送或施用(例如施用于眼睛)。可以施用所述组合物以用于患有疾病或病症或处于疾病或病症风险中的个体的预防性治疗。对于治疗应用，通常以足以抑制、预防或改善疾病或病症的量向患有疾病或病症的受试者施用药物组合物。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”
如本文所用，局部应用或施用是指将根据本发明的药物组合物施用至癌症或肿瘤的部位，或者可替代地例如其中肿瘤已经被切除的部位。应用可以是通过注射、导管或递送作为生物相容性装置或材料的一部分。因此，局部应用是指应用于身体的离散内部区域，例如软组织区域(例如肌肉、眼内、脑、肾、肺等或其它肉质内部区域)，或其中化合物可具有局部或全身有益作用的身体的其它内部区域。
本发明的化合物可以一次性全部施用，或者可以分成许多较小的剂量以一定的时间间隔施用，或者作为控释制剂施用
组合物
根据本发明的另一方面，提供了一种组合物，其包含本发明的化合物自身或其与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的组合。
本发明的化合物可以引入到药物组合物中。组合物可以包括在药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体中的有效量的化合物。用于药物组合物中的常规赋形剂、载体和/或稀释剂通常是惰性的，并且构成制剂的主体。在一个具体实施方式中，化合物是爱帕琳拮抗剂。
药物赋形剂或载体可以是适合作为递送本发明化合物的载剂的任何相容的、无毒的物质。合适的赋形剂或载体包括但不限于无菌水(优选无热原)、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、柠檬酸、酒石酸、油、脂肪物质、蜡或任何前述物质的合适混合物。
本发明的药物组合物可以配制成液体、半固体或固体剂型。例如，药物组合物可以是注射用溶液、滴剂、糖浆剂、喷雾剂、悬浮液、片剂、贴剂、胶囊、敷料、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、乳液、气雾剂的形式，或颗粒形式，例如丸剂或颗粒剂，其任选地压制成片剂或锭剂，包装在胶囊中或悬浮在液体中。片剂可以含有粘合剂、润滑剂、稀释剂、着色剂、调味剂、润湿剂，并且可以是肠溶衣的，以便在胃的酸性环境中存活，并在肠腔的更碱性条件下溶解。作为另选，片剂可以是糖衣的或用水溶性薄膜包衣的薄膜。药学上可接受的佐剂、缓冲剂、分散剂等也可以引入药物组合物中。
粘合剂包括例如淀粉、粘液、明胶和蔗糖。润滑剂包括滑石、石松子、硬脂酸镁和硬脂酸钙/硬脂酸。稀释剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、盐、淀粉和高岭土。润湿剂包括丙二醇和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。
对于口服施用，活性成分可以配制成固体剂型，例如胶囊、片剂和粉末，或配制成液体剂型，例如酏剂、糖浆剂和悬浮液。活性成分可以与非活性成分和粉末状载体一起包封在明胶胶囊中，所述载体例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等。可以加入以提供所需颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散或其它已知所需特征的其它非活性成分的实例是氧化铁红、硅胶、月桂基硫酸钠、二氧化钛、可食用白墨等。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊都可以被制成缓释产品，以在几小时或几天的时间内提供药物的连续释放。压制片剂可以被糖包衣或薄膜包衣，以掩盖任何不愉快的味道，并保护片剂免受大气影响，或者被肠溶衣包被，以在胃肠道中选择性地崩解。口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加患者的接受度。为了促进药物稳定性和吸收，本发明的肽可以在通过胃的苛刻的蛋白水解环境后从胶囊中释放。用于增强口服施用后的肽稳定性和吸收的方法是本领域公知的(例如MahatoRI.Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs.CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems.20：153-214，2003)。
与具有显著口腔吸收的本发明化合物的口服剂型相比，诸如锭剂、咀嚼片和口香糖等剂型允许更快速的治疗作用。口香糖制剂是固体单剂量制剂，其具有主要由口香糖组成的基质，其旨在被咀嚼而不是被吞咽，并且含有一种或多种本发明的化合物，所述化合物通过咀嚼释放并且旨在用于口腔疼痛和炎症的局部治疗或在通过颊粘膜吸收后的全身递送。例如，参见Athanickar和Gubler的美国专利6,322,828，题目为：一种药物口香糖的制造方法(Process for manufacturing a pharmaceutical chewing gum)。
对于经鼻施用，本发明的化合物可以配制成气雾剂。术语“气雾剂”包括能够被吸入细支气管或鼻腔通道的本发明化合物的任何气载悬浮相。具体地，气雾剂包括本发明化合物的液滴的气载悬浮液，其可以在计量剂量的吸入器或喷雾器中，或在喷雾机中产生。气雾剂还包括悬浮在空气或其它载体气体中的本发明化合物的干粉组合物，其可以例如通过从吸入器装置吹入来递送。参见Ganderton&Jones，Drug Delivery to the RespiratoryTract，Ellis Horwood(1987)；Gonda(1990)Critical Reviews in Therapeutic DrugCarrier Systems 6：273-313；and Raebum et al.(1992)J.Pharmacol.Toxicol.Methods27：143-159。
本发明的药物组合物可以制备在适于全身递送的制剂中，所述全身递送例如通过静脉内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、透皮、阴道内、直肠内、肺内或口服递送。作为另选，本发明的药物组合物可以适当地配制以用于局部递送，例如用于局部或离子电渗递送，或用于通过用涂覆、扩散或浸渍有制剂的贴剂进行透皮递送，和局部应用于关节，例如通过关节内注射。
用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液，准备在即将使用前与溶剂合并的无菌干燥可溶性产品(包括皮下注射片剂)，准备用于注射的无菌悬浮液，准备在即将使用前与载剂合并的无菌干燥不溶性产品和无菌乳剂。所述溶液可以是水性的或非水性的，因此配制成通过注射、输注或使用可植入泵递送。对于静脉内、皮下和肌内施用，本发明的有用制剂包括具有控释性质(R.Pwar et al.Protein and peptide parenteralcontrolled delivery.Expert Opin Biol Ther.4(8)：1203-12，2004)或包封在脂质体中的微胶囊制剂，示例性形式是聚乙烯包被的脂质体，在本领域中已知其在脉管系统中具有延长的循环时间(例如，Koppa1，T.”Drug delivery technologies are right ontarget″，Drug Discov.Dev.6，49-50，2003)。
将用于透皮递送的制剂引入适于所述递送的装置中，所述装置利用例如离子电渗疗法(Kalia YN et al.Iontophoretic Drug Delivery.Adv Drug Deliv Rev.56：619-58，2004)或真皮穿透表面(Prausnitz MR.Microneedles for Transdermal DrugDelivery.Adv Drug Deliv Rev.56：581-7，2004)，例如本领域已知的用于改善药物的透皮递送。美国专利6,718,201中公开了一种电迁移装置及其操作方法。美国专利6,313,092和美国专利6,743,432中公开了使用离子电渗来促进肽的透皮递送的方法。
其它有用的透皮施用装置采用在压力下的高速递送来实现皮肤渗透而不使用针。如本领域已知的，通过使用化学增强剂，有时在本领域中称为“渗透增强剂”，即与药物一起施用(或在某些情况下用于在施用前预处理皮肤)以增加角质层的渗透性并由此提供增强的药物通过皮肤的渗透的化合物，可以改善透皮递送。化学渗透增强剂是无害的化合物，其仅仅用于促进药物扩散通过角质层，无论是通过被动扩散还是能量驱动的过程如电迁移。参见例如Meidan VM et al.Enhanced iontophoretic delivery of buspironehydrochloride across human skin using chemical enhancers.Int.J.Pharm.264：73-83，2003。
用于直肠施用的药物剂型包括用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文所用的直肠栓剂是指用于插入直肠的固体，其在体温下熔化或软化，释放一种或多种物质药理学或治疗活性成分。用于直肠栓剂的药学上可接受的物质包括提高栓剂熔点的基质或载剂和试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)，甘油-明胶，碳蜡(carbowax)，(聚氧乙烯二醇)和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的合适混合物。也可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或通过模制来制备。直肠栓剂通常重约2gm至约3gm。用于直肠施用的片剂和胶囊使用与用于口服施用的制剂相同的药学上可接受的物质和相同的方法制备。
用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水性载剂、非水性载剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂和其它药学上可接受的物质。
水性载剂的实例包括注射用氯化钠、注射用林格氏溶液、注射用等渗葡萄糖、注射用无菌水、注射用葡萄糖和乳酸化林格氏溶液。非水性肠胃外载体包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑细菌或抑真菌浓度的抗微生物剂加入包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，所述制剂包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。
等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括亚硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。
悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(Tween80)。也可以引入金属离子的掩蔽剂或螯合剂如EDTA。
药物载体还包括用于水混溶性载剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，并且可以通过加入氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸将pH调节至生理学相容的pH。
术语“控释制剂”包括允许本发明化合物向受试者在一段时间内，例如几天至几周内连续递送的制剂。这些制剂可以皮下或肌内施用，并且可以允许预定量的化合物在受试者中随时间持续稳态释放。本发明化合物的控释制剂可以是，例如，含有聚合物微胶囊的药物制剂，如美国专利No.4,677,191和4,728,721中所述的那些，在此引入作为参考。调节药物活性化合物的浓度，以便施用提供产生所需效果的有效量。如本领域已知的，确切的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况。对于任何特定的受试者，可以根据个体需要和施用或监督制剂施用的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案。因此，本文所述的浓度范围仅是示例性的，并不旨在限制要求保护的本发明的范围或实践。单位剂量肠胃外制剂包括包装在安瓿中或预先包装在具有或不具有用于递送的针的注射器中。用于肠胃外施用的所有制剂通常是无菌的，如本领域所实践的。例如，静脉内输注含有活性化合物的无菌缓冲水溶液是有效的施用方式。在另一个实施方式中，可以根据需要注射含有活性物质的无菌水性或油性溶液或悬浮液以产生所需的药理学作用。
治疗应用
本发明还提供了治疗疾病或病症的方法，其包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或药物组合物。
在一个实施方式中，哺乳动物是人患者/受试者。
可使用本发明化合物治疗的疾病和病症的实例如下所述。
本发明的化合物是爱帕琳肽受体的拮抗剂，并且可以在具有爱帕琳肽受体活性作为组分的任何疾病中具有治疗应用。
例如，本发明的化合物可以在选自由以下组成的组中的病症或疾病中具有治疗应用：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染。
其中术语“乳癌”和“乳腺癌”可互换使用。患有恶性“乳腺肿瘤”的患者等同于患有乳腺癌的患者。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗胶质母细胞瘤，优选多形性胶质母细胞瘤。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经胶质瘤，优选星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗结直肠癌。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗肾癌。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗眼部变性。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗糖尿病性视网膜病。
在另一个实施方式中，提供了治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病的方法，其包括对患者施用治疗有效量的本文提供的化合物。
在另一个实施方式中，化合物的施用通过抑制爱帕琳肽作为维持内分泌因子的作用而改变患者中的肿瘤细胞生长或内皮细胞生长。
在一个实施方式中，化合物的施用改变患者体内的肿瘤细胞生长或内皮细胞生长，从而治疗肿瘤。
在某些实施方式中，由异常血管生成引起的肿瘤或疾病是癌症。
然而，异常血管生成不限于癌症。其它疾病，包括黄斑变性，与血管的异常发育有关。
治疗方法
另一方面，本发明提供了用于医药的本发明的化合物或组合物。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物或组合物，其用于治疗选自选自由以下组成的组中的病症或疾病：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗选自选自由以下组成的组中的病症或疾病：癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的癌症。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的胶质母细胞瘤，优选多形性胶质母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的胶质母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的肺癌。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的乳癌/乳腺癌。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的子宫内膜异位。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的结直肠癌。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的肾癌。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的眼部变性。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的糖尿病性视网膜病。
在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物可用于治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病，任选地其中施用所述化合物调节患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长。
在另一个方面，本发明提供治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗以下疾病的方法：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的以下疾病的方法：癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选多形性胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选乳癌/乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的子宫内膜异位的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的结直肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的肾癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的眼部变性的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗患者中的糖尿病性视网膜病的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病的方法，任选地其中施用所述化合物改变患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明的物质或组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染。
在另一个方面，本发明包括用于治疗人或动物受试者中的肿瘤的方法，该方法包括以下步骤：
a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者
b)确定哺乳动物对用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂治疗的敏感性
c)向受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂。
在本发明的一个实施方式中，肿瘤是胶质母细胞瘤。
在一个实施方式中，本发明提供了一种抑制受试者中肿瘤细胞生长、侵袭和/或增殖的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂。
共同治疗
当与一种或多种抗癌或治疗剂联合施用时，爱帕琳肽受体拮抗剂可以是有益的。实例包括选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱组成的组中的化疗剂。
当与抗血管生成抑制剂联合施用时，爱帕琳肽受体拮抗剂可以是有益的。[WO2017174758A1]
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或组合物，其可用于治疗受试者中的肿瘤，所述方法包括以下步骤：
a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者
b)确定哺乳动物对用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂治疗的敏感性
c)对受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂。
在一些实施方式中，肿瘤是胶质母细胞瘤。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物或组合物，其用于在受试者中抑制肿瘤细胞的生长、侵袭和/或增殖的治疗，其中所述方法包括向有需要的受试者施用所述化合物。
在一些实施方式中，所述治疗包括向患者静脉内施用所述化合物。
在一些实施方式中，所述治疗包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物，并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。
在一些实施方式中，所述治疗包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。
在一些实施方式中，所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于患者。
在一些实施方式中，所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼，BiCNU和卡莫司汀组成的组。
在一些实施方式中，抗癌剂是替莫唑胺。
在一些实施方式中，抗癌剂是化疗剂。
在一些实施方式中，化疗剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。
在一些实施方式中，所述治疗还包括使患者进行放射疗法。
在另一个方面，本发明提供治疗受试者中的肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：
a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者
b)确定哺乳动物对用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂治疗的敏感性
c)对受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂。
在一些实施方式中，肿瘤是胶质母细胞瘤。
在另一个方面，本发明提供了抑制受试者中的肿瘤细胞的生长、侵袭和/或增殖的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或组合物。
在一些实施方式中，所述方法包括向所述患者静脉内施用所述化合物或组合物。
在一些实施方式中，所述方法包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物，并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。
在一些实施方式中，所述方法包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。
在一些实施方式中，所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于患者。
在一些实施方式中，所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼，BiCNU和卡莫司汀组成的组。
在一些实施方式中，抗癌剂是替莫唑胺。
在一些实施方式中，抗癌剂是化疗剂。
在一些实施方式中，抗癌剂是激酶抑制剂。
在一些实施方式中，抗癌剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括使患者进行放射疗法。
爱帕琳肽受体拮抗剂活性的本发明人已经发现本发明的化合物具有充当爱帕琳肽受体拮抗剂的能力。
可以向人或除人以外的哺乳动物施用治疗有效量的爱帕琳肽受体拮抗剂。治疗有效量根据每个患者、疾病，症状，剂型和施用途径而变化。例如在患有癌症的成年患者的情况下(体重为约60kg)，使用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂或其药物活性盐作为活性成分，剂量可以为每天0.05mg至10g。这样的量可以每天一次或几次施用至患者。
受体拮抗剂(在这种情况下是爱帕琳肽受体拮抗剂)是指一种物质，其拮抗或阻断另一种配体在受体处的作用，而不是像激动剂那样激活它。竞争性拮抗剂是与可利用的激动剂竞争相同受体上的受体结合位点的物质。竞争性拮抗剂的存在将使激动剂剂量-响应曲线向右移动。竞争性拮抗剂的Schild图的斜率将接近1，X-截距和Y-截距各自等于拮抗剂的解离常数。[Pharmacology in Drug Discovery and Development：Understanding DrugResponse，Edition 2，Terry Kenakin，October 21，2016，Academic Press]
在两个测定中测量在爱帕琳肽受体处的拮抗剂活性。cAMP测定(实施例4A)测量通过G-蛋白的规范信号传导途径。pA2是拮抗剂摩尔浓度的以10为底的负对数，这使得必须使引起在不存在拮抗剂时获得的原始亚最大响应所需的激动剂浓度加倍[61]
β-抑制蛋白测定(实施例4B)测量替代的信号传导途径和受体内化。pA2是拮抗剂摩尔浓度的以10为底的负对数，这使得必须使引起在不存在拮抗剂时获得的原始亚最大响应所需的激动剂浓度加倍。
拮抗剂活性的实例取自表3。
MM193，CRPR-Nle-CKHCR-Aib-R-Nle-(3，4，5-三氟-)F，在爱帕琳肽受体(Cerep)处具有Ki＝19nM的结合亲和力，并且在DRx β-抑制蛋白测定中的pA2＝7.68并且在DRx cAMP测定中的pA2＝7.37。
MM300，肉豆蔻酰基-CRPR-Nle-CKHCR-Aib-R-Nle-(3，4，5-三氟-)F，在爱帕琳肽受体(Cerep)处具有Ki＝13nM的结合亲和力，在DRx β-抑制蛋白测定中的pA2＝8.96，在DRxcAMP测定中的pA2＝9.66。
MM301，Pyr-RPR-Nle-Abu-KH-Abu-R-Aib-R-Nle-(3，4，5-三氟-)F，在爱帕琳肽受体(Cerep)处具有Ki＝28nM的结合亲和力，在DRx β-抑制蛋白分析中的pA2＝7.28，在DRxcAMP分析中的pA2＝6.29。
爱帕琳受体拮抗剂的治疗作用是由于对β抑制蛋白或cAMP信号传导或两者的组合的作用导致的。化合物可以表现出与抑制β-抑制蛋白和/或cAMP信号传导一致的pA2值，pA2值为0-10，优选pA2值为4-10。
实施例1：化合物的合成
肽MM54、MM107、MM108、MM193、MM262。合成是通过使用PT Symphony和使用标准Fmoc化学利用Cambridge肽(Cambridge Peptides Limited，1PhilipVictorRoad，Birmingham，West Midland，B202 QB，UK)进行的，通过在C18柱上的RP-HPLC进行纯化。如果适用，肽利用碘氧化进行环化，并用RP-HPLC纯化。通过LCMS和质谱分析肽。
肽MM297、MM298、MM299、MM300、MM301、MM302、MM312、MM313、MM314、MM315、MM316、MM412、MM413、MM414、MM415、MM416、MM417、MM418、MM419、MM420、MM421、MM422、MM423、MM424、MM426、MM428。
合成通过Pepmic Co.，Ltd.NO.35XingXian Road，High-tech Development Zone，苏州，中国215151，采用标准fMOC合成。通过LCMS和质谱分析肽。
最终的肽使用COSMOSIL C18(30*250mm，15μm，
收集的主峰的纯度通过分析HPLC证实，使用20μL的注射体积，在60℃以1.5ml/min的流速在8分钟内注入Kinetix 100A 4，6×50mm柱，梯度为2％-80％乙腈。肽序列和环化作用通过电喷雾电离质谱以正扫描或负扫描模式确认。
本发明的化合物的表征
表1a
实施例2：结合和功能测定
通过Cerep(Celle L’Evescault，法国)对表达人爱帕琳肽受体的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞进行结合测定。进行初始实验以确定单一浓度的测试肽(1或10μmol/L)是否抑制[Glp
实施例3：确定对人爱帕琳肽受体的亲和力(pK
为了进行竞争结合实验，将人左心室的匀浆与在测定缓冲液(mmol/L：Tris 50，MgCl
实施例4：cAMP和β-抑制蛋白测定
cAMP(cAMP Hunter
实施例4A：cAMP测定
为了抑制毛喉素诱导的cAMP积累，将人工表达人爱帕琳肽受体的CHO-K1细胞接种在96孔板中的细胞平板培养基，并在5％CO
在GraphPad Prism 6(La Jolla，CA，USA)中使用4参数逻辑方程分析以相对光单位(RLU)测量的激动剂的浓度-响应数据，以确定表示为pD
实施例4B：β-抑制蛋白测定
为了募集β-抑制蛋白，将人工表达人爱帕琳肽受体的CHO-K1细胞接种在96孔板中的细胞平板培养基中，并在37℃下在5％CO
如表3中的数据所证明的，存在一类线性爱帕琳肽受体拮抗剂，其表现出一系列药理学性质，包括爱帕琳肽受体亲和力、C-AMP抑制和β-抑制蛋白抑制。
所公开的化合物亲和力(Cerep K
所公开的在人左心室测定(HLV pKi)的活性表明该化合物可以在切除的人组织中结合人爱帕琳肽受体。
在β-抑制蛋白测定中公开的活性(DRx β-抑制蛋白，pA2范围5.87-8.96)指示拮抗剂化合物抑制爱帕琳-13激活该途径的能力，这通常认为是在受体内化、信号传导和受体去激活(脱敏)之后。更大的拮抗剂活性对应于爱帕琳肽-13对β-抑制蛋白的激活更少。
在c-AMP测定中公开的活性(DRx cAMP，pA2范围5.86-9.7)指示抑制由c-AMP的释放所调节的受体信号级联。更大的拮抗活性对应于爱帕琳肽-13的更小的c-AMP活性。
在这类化合物中，有证据表明其偏向于C-AMP(MM300)或β-抑制蛋白(MM302)抑制。这是一个意想不到的新发现。例如，MM193在β-抑制蛋白和cAMP途径之间的抑制作用方面是相似的，而MM302显示了对抑制β-抑制蛋白途径的抑制偏移几乎一个对数单位。
对cAMP途径的抑制或对爱帕琳肽受体的β-抑制蛋白途径抑制的偏移是新的，并且鉴定了可以赋予更具有特异性的治疗效果的选择性爱帕琳肽受体抑制剂。
本发明的实施方式在以下编号条款中陈述。
1.一种化合物，其包括式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
2.根据条款1所述的化合物，其包括式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
2a.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2b.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2c.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2d.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2e.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2f.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2g.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2h.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2i.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2j.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2k.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
21.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2m.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
2n.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
3.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘化类似物。
4.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
6.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
7.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
8.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中(R
9.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中(R
10.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中对于X
11.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
12.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
12a.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
12b.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
12c.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
12d.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
13.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
14.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
15.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
16.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
17.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
18.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
19.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
20.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
21.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
22根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
23.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
24.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
25.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
26.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
27.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
28.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
29.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
30.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
31.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
32.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
33.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
34.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
35.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
36.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37a.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37b.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37c.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37d.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37e.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37f.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37g.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37h.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37i.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37j.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37k.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
371.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37m.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37n.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37o.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37p.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37q.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37r.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37s.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37t.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37u.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37v.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37w.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37x.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37y.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37z.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37aa.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
37ab.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
38.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
39.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中R
40.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中脂肪酰基部分包含选自由丁酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十二酰基，十三酰基，十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十八烷二酰基、辛二酰基、癸二酰基、十二烷二酰基、己二酰基、丁二酰基、十四烷二酰基和十六烷二酰基组成的组中的脂肪酰基。
41.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中R
42.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中聚乙二醇聚合物部分包含5kDa、10kDa或20kDa的聚乙二醇聚合物。
43.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中存在至少一个缀合接头L
44.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中R
45.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中存在至少一个缀合接头L
46.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中存在至少一个缀合接头L
47.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中非肽基缀合接头L
48.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中存在至少一个缀合接头L
49.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中X
50.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自下表：
51.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中所述化合物是爱帕琳肽受体拮抗剂。
52.一种药物组合物，其包含前述条款中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
53.根据条款52所述的药物组合物，其中所述组合物配制用于：
(a)全身递送，例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、直肠内、肺内、颅内或口服递送；
(b)局部递送，例如局部或离子电渗递送；或者
(c)透皮递送，例如通过贴剂；
(d)通过肺吸入；
(e)眼内递送，包括局部、可注射、接触透镜-释放药物、可生物降解的微米颗粒和纳米颗粒和手术植入系统。
54.根据前述条款中任一项所述的化合物或组合物，其用于药物。
55.根据前述条款中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗选自由以下组成的组中的病症或疾病：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染。
56.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗选自由以下组成的组中的病症或疾病：癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病。
56a.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的神经胶质瘤，优选星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤。。
57.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的癌症。
58.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的胶质母细胞瘤，优选多形性胶质母细胞瘤。
59.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的胶质母细胞瘤。
60.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的肺癌。
61.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的乳癌/乳腺癌。
62.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的子宫内膜异位。
63.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的结直肠癌。
64.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的肾癌。
65.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的眼部变性。
66.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗患者中的糖尿病性视网膜病。
67.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病，任选地其中施用所述化合物调节患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长。
68.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其应用于治疗患者中的肿瘤，所述方法包括以下步骤：
a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者；
b)确定哺乳动物对用如条款1-51中任一项所定义的爱帕琳肽受体拮抗剂化合物或如条款52或53所定义的组合物治疗的敏感性；
c)向受试者施用治疗有效量的所述化合物或组合物。
69.根据条款67-68中任一项所述应用的化合物或组合物，其中所述肿瘤是胶质母细胞瘤。
70.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物，其用于抑制受试者中肿瘤细胞生长、侵袭和/或增殖的治疗中，其中所述方法包括向有需要的受试者施用所述化合物。
71.根据条款67-70中任一项所述应用的化合物或组合物，其中所述治疗包括向患者静脉内施用所述化合物或组合物。
72.根据条款67-71中任一项所述应用的化合物或组合物，其中所述治疗包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物，并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。
73.根据条款67-72中任一项所述应用的化合物或组合物，其中所述治疗包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。
74.根据条款73所述应用的化合物或组合物，其中所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于患者。
75.根据条款74所述应用的化合物或组合物，其中所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼，BiCNU和卡莫司汀组成的组。
76.根据条款74所述应用的化合物或组合物，其中所述抗癌剂是替莫唑胺。
77.根据条款73所述应用的化合物或组合物，其中所述抗癌剂是化疗剂。
78.根据条款77所述应用的化合物或组合物，其中所述化疗剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。
79.根据条款67-78所述应用的化合物或组合物，其中所述治疗还包括使患者进行放射疗法。
80.一种治疗患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
81.一种治疗以下疾病或病症的方法：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
82.一种治疗患者中的以下疾病或病症的方法：癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
82a.一种治疗患者中的神经胶质瘤，优选星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
83.一种治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选多形性胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
84.一种治疗患者中的癌症、优选肺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
85.一种治疗患者中的癌症、优选乳癌/乳腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
86.一种治疗患者中的子宫内膜异位的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
87.一种治疗患者中的结直肠癌的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
88.一种治疗患者中的肾癌的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
89.一种治疗患者中的眼部变性的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
90.一种治疗患者中的糖尿病性视网膜病的方法，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
91.一种治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病的方法，任选地其中施用所述化合物改变患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长，所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
92.一种治疗受试者中的肿瘤的方法，所述方法包括以下步骤：
a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者；
b)确定哺乳动物对用条款1至51中任一项所述的爱帕琳肽受体拮抗剂化合物或条款52或53所述的组合物治疗的敏感性；和
c)向受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂或组合物。
93.根据条款91或92所述的方法，其中所述肿瘤是胶质母细胞瘤。
94.一种抑制受试者中肿瘤细胞生长、侵袭和/或增殖的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。
95.根据条款91-94中任一项所述的方法，其包括向患者静脉内施用所述化合物或组合物。
96.根据条款91-95中任一项所述的方法，其中所述方法包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物，并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。
97.根据条款91-96中任一项所述的方法，其中所述治疗包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。
98.根据条款97所述的方法，其中所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于所述患者。
99.根据条款98所述的方法，其中所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼，BiCNU和卡莫司汀组成的组。
100.根据条款98所述的方法，其中所述抗癌剂是替莫唑胺。
101.根据条款97所述应用的化合物或组合物，其中所述抗癌剂是化疗剂。
102.根据条款101所述的方法，其中所述化疗剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。
103.根据条款91-102中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使患者进行放射疗法。
104.条款1至53中任一项所述的物质或组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自：肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(AMD)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和HIV感染。
105.一种化合物，其包含由式I定义的6个连续连接的(L
106.一种化合物，其包含由式I定义的7个连续连接的(L
107.一种化合物，其包含由式I定义的8个连续连接的(L
108.一种化合物，其包含由式I定义的9个连续连接的(L
109.一种化合物，其包含由式I定义的10个连续连接的(L
110.一种化合物，其包含由式I定义的11个连续连接的(L
111.一种化合物，其包含由式I定义的12个连续连接的(L
112.一种化合物，其包含由式I定义的13个连续连接的(L
113.根据条款105-112所述的化合物，其用于条款53-104中。
114.一种化合物，其包括式I的序列：
(R
(式I)
其中
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
其中：
1)对于X
L
R
每个L
或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。
115.根据条款114所述的化合物，其进一步如条款2至53中任一项所定义。
116.根据条款115所述的化合物，其用于条款54-104中的任一项。
117.根据条款1至53、105-112或114-115中任一项所述的化合物或者根据条款54-104、113或116中任一项所述应用的化合物，其中X
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序列表
<110> 剑桥企业有限公司（Cambridge Enterprise Limited）
<120> 用作爱帕琳肽受体拮抗剂的化合物
<130> P072818GB
<160> SEQ ID NOs: 17的数量
<210> SEQ ID NO: 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 未知(UNKNOWN)
<220> Xaa
<221> 吡咯烷酮羧酸
<222> 1
<223> 已形成内部环状内酰胺的N-末端谷氨酸酯
<400> 1
Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Pro Phe
1 5 10
<210> SEQ ID NO:2
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Cys
<221> 二硫化物
<222> 1
<223> 1 至 6
<220> Cys
<221> 二硫化物
<222> 9
<223> 9 至14
<220> Cys
<221> 二硫化物
<222> 6
<223> 1至6
<220> Cys
<221> 二硫化物
<222> 14
<223> 9至14
<400> 2
Cys Arg Pro Arg Leu Cys Lys His Cys Arg Pro Arg Leu Cys
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<400> 3
Cys Arg Pro Arg Leu Cys His Lys Cys Arg Pro Arg Leu Cys
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 4
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<400> 4
Cys Arg Pro Arg Leu Cys Lys His Cys Arg Pro Arg Leu Cys
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 5
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 5
Cys Arg Pro Arg Xaa Cys Lys His Cys Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 6
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 6
Gln Arg Pro Arg Xaa Cys Lys His Cys Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 7
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> 吡咯烷酮羧酸
<222> 1
<223> 已形成内部环状内酰胺的N-末端谷氨酸酯
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 7
Xaa Arg Pro Arg Xaa Cys Lys His Cys Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 8
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 6
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> 3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 8
Cys Arg Pro Arg Xaa Xaa Lys His Cys Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 9
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 9
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 9
Cys Arg Pro Arg Xaa Cys Lys His Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 10
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Cys
<221> 脂质
<222> 1
<223> MYRISTATE
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 10
Cys Arg Pro Arg Xaa Cys Lys His Cys Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 11
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> 吡咯烷酮羧酸
<222> 1
<223>
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 6
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 9
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 11
Xaa Arg Pro Arg Xaa Xaa Lys His Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 12
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<400> 12
Cys Arg Pro Arg Xaa Cys His Lys Cys Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 13
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220>
<221> Aib
<222> 9
<223> 2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 13
Ala Arg Pro Arg Xaa Cys Lys His Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 14
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Ala
<221> 乙酰化
<222> 1
<223> N-末端
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 9
<223> 2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<400> 14
Ala Arg Pro Arg Xaa Cys Lys His Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 15
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 6
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 9
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<400> 15
Ala Arg Pro Arg Xaa Xaa Lys His Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 16
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Ala
<221> 脂质
<222> 1
<223> 肉豆蔻酸酯
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 6
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 9
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<400> 16
Ala Arg Pro Arg Xaa Xaa Lys His Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
<210> SEQ ID NO: 17
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人工序列
<220> Ala
<221> 脂质
<222> 1
<223> 肉豆蔻酸酯
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 5
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 6
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Abu
<222> 9
<223> (S)-2-氨基丁酸
<220> Xaa
<221> Aib
<222> 11
<223> 2-氨基异丁酸
<220> Xaa
<221> Nle
<222> 13
<223> 正亮氨酸
<220> Xaa
<221> (3,4,5-三氟-)F
<222> 14
<223> 3,4,5-三氟苯基-L-丙氨酸
<400> 17
Ala Arg Pro Arg Xaa Xaa His Lys Xaa Arg Xaa Arg Xaa Xaa
1 5 10
- 用作爱帕琳肽受体拮抗剂的化合物
- 抗爱帕琳肽抗体及其用途