人整合素α4β7拮抗剂

相关申请

本申请要求2018年4月12日提交的美国临时专利申请第62/656,742号的优先权。

背景技术

异二聚体整合素家族受体响应于外来和内在信号而调节细胞形状和细胞对细胞外基质的粘附。

整合素信号传导控制细胞存活、细胞周期进程、细胞分化和细胞迁移。

整合素受体可独特地双向地向细胞发信号，既可“由内向外(inside-out)”又可“由外向内(outside-in)”。因此，所述整合素受体通过将力从细胞外基质传输至细胞骨架来介导细胞迁移并且调节细胞骨架组织以实现细胞迁移期间所需的形状变化。

整合素表达于大部分人类细胞的表面上。其病变造成一组不同的人类疾病，包括血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松、纤维化、肾脏的糖尿病神经病变、黄斑变性以及各种自体免疫和慢性炎症疾病。

整合素形成两条不同链的异二聚体：α(阿尔法)和β(贝塔)亚基。α4β7整合素在淋巴细胞上表达并且负责T细胞通过与粘膜地址素细胞粘附分子(mucosal addressin celladhesion molecule，MAdCAM)结合而归巢到肠相关淋巴组织中，所述MAdCAM存在于粘膜淋巴器官的高内皮微静脉上。

特异性整合素配体相互作用的抑制剂作为用于治疗各种自体免疫疾病的抗炎剂已显示有效。例如，对α4β7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已表现出对胃肠自身炎症性/自体免疫性疾病(诸如克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)的治疗益处。

整合素作为药物靶标的作用已长期受到公认，并且美国食品和药物管理局(Foodand Drug Administration)已审批通过总共六种可注射整合素抑制剂，用以治疗各种治疗适应症：炎症性肠病

在二十四种已知的整合素异二聚体中，至少一半与炎症、纤维化、肿瘤学和血管疾病有关。因此，需要新类别的整合素抑制剂。

发明内容

在某些实施方案中，本发明涉及一种式I化合物：

其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗选自由炎症性肠病、回肠肛管吻合术、嗜酸性食道炎、胰腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周围炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘和移植物抗宿主疾病、慢性肺部炎症性疾病、HIV和血液肿瘤组成的组的疾病或病状的方法，所述方法包括以下步骤：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述化合物中的任一者。

附图说明

图1为概述示例性化合物对α4β7整合素的体外抑制的表格。

具体实施方式

在某些实施方案中，本发明涉及拮抗α4β7整合素的化合物。所述化合物将可用于治疗炎症性肠病、回肠肛管吻合术、嗜酸性食道炎、胰腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周围炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、慢性肺部炎症性疾病、HIV或血液肿瘤。

为方便起见，在本发明的进一步描述之前，此处收集本说明书、实施例和随附权利要求中所用的某些术语。这些定义应根据本公开的其余部分来阅读并且如本领域技术人员所理解。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。

为了使本发明更易于理解，在下文和在整个说明书中定义某些术语和短语。

冠词“一个(a)”和“一种(an)”在本文用于指一个/种或多于一个/种(即，指至少一个/种)所述冠词的语法对象。通过实例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。

如在本说明书和权利要求中所使用，短语“和/或”应理解为意指如此连接的要素中的“任一者或两者”，即，要素在一些情况下结合存在，而在其他情况下分离存在。应以相同方式解释通过“和/或”列出的多个要素，即，如此连接的要素中的“一个或多个”。除通过“和/或”句式特别指出的要素外，其他要素可任选存在，无论其与那些特别指出的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和/或B”的提法，当与诸如“包括”的开放式用语结合使用时，在一个实施方案中，可仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中，可仅指B(任选地包括除A以外的要素)；在又另一个实施方案中，可指A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。

如本文在说明书和权利要求中所使用，“或”应理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔一系列中的项目时，应将“或”或“和/或”解释为包括性的，即，包括多个或一系列要素中的至少一个，并且还包括超过一个，并且任选地包括另外的未列出项目。术语只有在明确指示相反含义时(诸如“只有一个”或“恰好一个”)，或当用于权利要求中时(“由……组成”)，将指包括多个或一系列要素中的恰好一个要素。一般而言，如本文中所使用的术语“或”仅在其之前有排他性术语(诸如“任一”、“一个”、“只有一个”或“恰好一个”)时应解释为指示排他性替代物(即，“一个或另一个而非两者”)。当用于权利要求中时，“基本上由……组成”将具有其如用于专利法律领域的一般含义。

如本文在说明书和权利要求中所使用，关于一系列一个或多个要素的短语“至少一个”应理解为意指选自一系列要素中的任何一个或多个要素中的至少一个要素，但不必包括一系列要素内特别列出的每一要素中的至少一者并且不排除一系列要素中的要素的任何组合。此定义还允许除短语“至少一个”所指的一系列要素内特别指出的要素之外的要素任选存在，无论其与那些特别指出的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地“A或B中的至少一个”或等效地“A和/或B中的至少一个”)可在一个实施方案中指至少一个(任选地包括多于一个)A并且不存在B(并且任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中指至少一个(任选地包括多于一个)B并且不存在A(并且任选地包括除A之外的要素)；在又另一个实施方案中指至少一个(任选地包括多于一个)A和至少一个(任选地包括多于一个)B(并且任选地包括其他要素)；等等。

还应理解，除非明确指示相反含义，否则在本文中所要求保护的包括多于一个步骤或操作的任何方法中，所述方法的步骤或操作的顺序不必受限于所述的所述方法的步骤或操作的顺序。

在权利要求中以及在以上说明书中，诸如“包含”、“包括”、“携有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……构成”等的所有过渡短语均应理解为开放式，即意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual ofPatent Examining Procedures)章节2111.03中所阐述，只有“由……组成”和“基本上由……组成”的过渡短语可各自为封闭或半封闭式过渡短语。

本发明的组合物中包含的某些化合物可以特定几何形式或立体异构形式存在。另外，本发明的聚合物也可为光学活性的。本发明涵盖在本发明范围内的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及其其他混合物。诸如烷基的取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有此类异构体以及其混合物旨在包括在本发明中。

例如，如果期望本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成或通过用手性助剂提取来制备，其中分离所得非对映异构混合物并且裂解助剂基团以提供纯的期望对映异构体。可选地，当分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，接着拆分由此通过本领域中熟知的分步结晶或层析手段形成的非对映异构体，并且随后回收纯对映异构体。

本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子时不同的化合物。例如，通过用氘或氚置换氢或用

如本文所使用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载剂”意指参与将目标化学物质从身体的一个器官或部分运载或运输至身体的另一器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载剂必须在与配制物的其他成分相容、对患者无害并且实质上为非致热的意义上是“可接受”的。可充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)其他在药物配制物中使用的无毒可相容物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物为非致热的，即，在施用给患者时不引起显著温度升高。

术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过单独地使呈游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应并且分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66:1-19。)

在其他情况下，可用于本发明方法的化合物可含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过单独地使呈游离酸形式的纯化化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性碱盐或碱土盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如，Berge等人，同上)。

关于治疗使用的化合物的“治疗有效量”(或“有效量”)是指制剂中化合物的量，其在作为期望剂量方案的一部分施用(至哺乳动物，优选人)时根据用于待治疗的病症或病状的临床上可接受的标准或美观性目的(例如，在适用于任何医学治疗的合理益处/风险比率下)缓解症状，改善病状，或减缓疾病病状的发作。

术语“预防性或治疗性”治疗是本领域中公认的并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果其在临床上表现出不期望的病状(例如，宿主动物的疾病或其他不期望的状态)之前施用，那么治疗是预防性的(即，其防止宿主罹患不期望的病状)，而如果其在表现出不期望的病状之后施用，那么治疗是治疗性的(即，其旨在减轻、改善或稳定现有不期望的病状或其副作用)。

术语“患者”是指需要特定治疗的哺乳动物。在某些实施方案中，患者为灵长类、犬科、猫科或马科动物。在某些实施方案中，患者为人。

脂族链包括以下定义的烷基、烯基和炔基的类别。直脂族链限于非支化碳链部分。如本文所用，术语“脂族基团”是指直链、支链或环状脂族烃基并且包括饱和和不饱和脂族基团，诸如烷基、烯基或炔基。

“烷基”是指具有指定碳原子数的完全饱和环状或非环状、支化或非支化碳链部分，或在无指定的情况下具有最多30个碳原子。例如，具有1至8个碳原子的烷基是指诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基的部分以及为这些部分的位置异构体的那些部分。具有10至30个碳原子的烷基包括癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链，C

如本文所用，术语“亚烷基”是指具有指定数目的碳(例如，2至12个碳原子)的烷基，其在其最长碳链上含有与化合物的其余部分连接的两个连接点。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基-(CH

“环烷基”意指各自具有3至12个碳原子的单环或双环或桥接或螺环或多环饱和碳环。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选地在环结构中具有3-6个碳。环烷基可以是取代或未取代的。

除非另外指定碳数目，否则如本文所用的“低级烷基”意指如上文所定义但在其主链结构中具有1至10个碳、更优选地1至6个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似链长。在整个申请案中，优选的烷基为低级烷基。在某些实施方案中，本文中指代为烷基的取代基是低级烷基。

“烯基”是指具有指定碳原子数的任何环状或非环状、支化或非支化不饱和碳链部分，或如果未指定对碳原子数的限制，则具有最多26个碳原子；并且在所述部分中具有一个或多个双键。具有6至26个碳原子的烯基通过以下例示：呈其各种异构形式的己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烷基、二十烯基、二十一烯基、二十二烯基、二十三烯基和二十四烯基，其中不饱和键可位于所述部分中的任何位置并且双键可具有(Z)或(E)构型。

“炔基”是指烯基范畴内的烃基部分，但在所述部分中具有一个或多个三键。

术语“烷硫基”是指具有与其连接的硫部分的如上文所定义的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由以下中的一个表示：-(S)-烷基、-(S)-烯基、-(S)-炔基和-(S)-(CH

术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未取代和取代的胺，例如可由下式表示的部分：

其中R

如本文所用，术语“酰胺”是指基团

其中各R

如本文所用，术语“芳基”包括3至12元取代或未取代的单环芳族基团，其中环的各原子为碳(即，碳环芳基)或其中一个或多个原子为杂原子(即，杂芳基)。优选地，芳基包括5至12元环，更优选地6至10元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环共用，其中至少一个环为芳族，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。碳环芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。杂芳基包括取代或未取代的芳族3至12元环结构，更优选地5至12元环，更优选地5至10元环，其环结构包括1至4个杂原子。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基和杂芳基可为单环、双环或多环。

如本文所用的术语“卤代基”、“卤化物”或“卤素”意指卤素并且包括例如并且不限于呈放射性和非放射性形式的氟、氯、溴、碘等。在一个优选实施方案中，卤代基选自由氟、氯和溴组成的组。

术语“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环基团(heterocyclic group)”是指3至12元环结构，更优选地5至12元环，更优选地5至10元环，其环结构包括1至4个杂原子。杂环可为单环、双环、螺环或多环。杂环基包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、哌喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、氧杂蒽、吩恶噻、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(诸如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置处被如上所述的以下取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺酰基、亚磺酰基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF

术语“羰基”是本领域公认的并且包括可由下式表示的部分：

其中X'为键或表示氧或硫，并且R

如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许取代基。在一个广泛方面中，可允许取代基包括有机化合物的非环状和环状、支化和非支化、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。例示性取代基包括例如上文所述的那些取代基。对于适当的有机化合物，可允许取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所描述的满足杂原子价数的有机化合物的任何可允许取代基。本发明并不旨在以任何方式受有机化合物的可允许取代基限制。应理解，“取代”或“被……取代”包括暗示的限制条件，即此类取代符合取代原子和取代基的允许价数，并且取代产生稳定化合物，例如其不自发进行转换(transformation)，诸如通过重排、环化、消除等。

如本文所用，术语“硝基”意指-NO

术语“氨磺酰基”是本领域公认的并且包括可由下式表示的部分：

其中R

术语“硫酸酯基”是本领域公认的并且包括可由下式表示的部分：

其中R

术语“磺酰胺”是本领域公认的并且包括可由下式表示的部分：

其中R

术语“磺酸酯基”是本领域公认的并且包括可由下式表示的部分：

其中R

如本文所用的术语“亚砜”或“亚磺酰基”是指可由下式表示的部分：

其中R

术语“尿素”是本领域公认的并且可由通式表示

其中各R

如本文所用，各表述(例如，烷基、m、n等)的定义在其在任何结构中出现超过一次时旨在独立于其在别处同一结构中的定义。

如本文所用的术语“前药”涵盖在生理学条件下转化为治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法将包括在生理学条件下水解以展现所需分子的所选部分。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。

出于本发明的目的，化学元素根据化学与物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)(CAS版本，第67版，1986-87)内封的元素周期表识别。

在某些实施方案中，本发明涉及一种式I化合物：

其中：

R

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在一些实施方案中，R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中R

在一些实施方案中，R

在某些实施方案中，本发明涉及前述化合物中的任一者，其中所述化合物为药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在一些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在一些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在一些实施方案中，本发明涉及选自由以下组成的组的化合物：

在某些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含前述化合物中的任一者和药学上可接受的载剂。

可通过在药学上可接受的载剂或稀释剂的存在下向患者施用有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐来治疗患者(包括但不限于人)。活性材料可以液体或固体形式通过任何适当的途径施用，例如经口、肠胃外、静脉内、皮内、皮下、经直肠或局部施用。

药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。应注意，剂量值还将随待缓解的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对任何特定受试者而言，特定剂量方案应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间调整，并且本文所阐述的浓度范围仅为示例性的，而不旨在限制所要求保护的组合物的范畴或实践。活性成分可一次性施用，或可分成多个较小剂量以不同时间间隔施用。

在某些实施方案中，活性化合物的施用模式为口服。口服组合物将通常包括惰性稀释剂或可食用载剂。其可封装于明胶胶囊中或压缩成片剂。出于口服治疗性施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并，并且以片剂、糖锭或胶囊的形式使用。可包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。

片剂、丸剂、胶囊、糖锭等可含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一者：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如褐藻酸、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助滑剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除以上类型的材料外，其还可含有液体载剂，诸如脂肪油。另外，单位剂型可含有修改剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如糖包衣、虫胶或其他肠溶剂。

化合物可作为酏剂、混悬剂、糖浆、薄片(wafer)、咀嚼胶等的组分施用。除活性化合物之外，糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖或甜味料以及某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。

化合物或其药学上可接受的盐还可与不损害期望作用的其他活性材料或与补充期望作用的材料混合，诸如抗生素、抗真菌剂、抗炎剂或其他抗病毒剂，包括但不限于核苷化合物。用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及张力调节剂，诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

如果静脉内施用，那么载剂包括生理盐水和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

在某些实施方案中，用将防止化合物从身体快速除去的载剂制备活性化合物，诸如控释配制物，包括但不限于植入物和微胶囊化递送系统。可使用可生物降解、生物相容聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。例如，可使用包覆肠溶衣的化合物以防止被胃酸裂解。用于制备此类配制物的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。合适的材料还可经过市售购得。

脂质体悬浮液(包括但不限于靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也是优选的药学上可接受的载剂。可根据本领域技术人员已知的方法制备这些脂质体悬浮液，例如，如美国专利第4,522,811号(以引用的方式并入)中所描述。例如，脂质体配制物可通过将适当脂质(诸如硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰基胆碱、花生酰(arachadoyl)磷脂酰基胆碱和胆固醇)溶解于随后蒸发的无机溶剂中来制备，留下容器表面上的干燥脂质薄膜。随后将活性化合物的水溶液引入容器中。随后用手旋动容器以使脂质材料从容器的侧面脱离并且使脂质聚集物分散，从而形成脂质体悬浮液。

在某些实施方案中，本发明涉及一种治疗选自由以下组成的组的疾病或病状的方法：炎症性肠病、回肠肛管吻合术、嗜酸性食道炎、胰腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管周围炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、慢性肺部炎症性疾病、HIV和血液肿瘤，所述方法包括以下步骤：向对其有需要的受试者施用治疗有效量的前述化合物中的任一者。

在某些实施方案中，疾病或病状为炎症性肠病。在某些实施方案中，炎症性肠病为结肠炎、克罗恩病、回肠炎、乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、与血清阴性关节病相关的肠病、胃肠炎或结肠袋炎。

在某些实施方案中，疾病或病状为结肠炎；并且结肠炎为溃疡性结肠炎、显微结肠炎(microscopic colitis)或胶原性结肠炎。

在某些实施方案中，疾病或病状为结肠袋炎；并且结肠袋炎为直肠结肠切除术的结果。

在某些实施方案中，疾病或病状为胃肠炎。在某些实施方案中，胃肠炎为嗜酸性胃肠炎。

在某些实施方案中，疾病或病状为嗜酸性食道炎。

在某些实施方案中，疾病或病状为慢性肺部炎症性疾病。在某些实施方案中，慢性肺部炎症性疾病为间质纤维化。在某些实施方案中，间质纤维化为过敏性肺炎、胶原蛋白疾病或结节病。

在某些实施方案中，疾病或病状为血液肿瘤。在某些实施方案中，血液肿瘤选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)和多发性骨髓瘤。

在某些实施方案中，本发明涉及前述方法中的任一者，其中受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，本发明涉及前述方法中的任一者，其中受试者为人。

范例

现已大体描述本发明，参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的被包括在内并且不旨在限制本发明。

实施例1.用于合成α4β7抑制剂的通用方案

通用程序

铃木偶联(Suzuki Coupling)

在90℃下在N

酰胺键形成

在室温下将酰胺(1当量)、酸(1当量)、EDCI(1.5当量)、HOBt(1.5当量)和DIEA(3.0当量)在DMF中的混合物搅拌过夜。在真空中移除溶剂并且通过硅胶柱纯化残余物以提供期望产物。

酯水解

在室温下用含LiOH-H

LCMS分析方法

使用LC/MS条件分析最终化合物，用UV检测器在214nm和254nm处监测，并且用质谱法在ESI+电离模式中扫描110-800amu。

LC/MS A：柱：XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm；流动相：A水(10mM碳酸氢铵)，BCH

LC/MS B：柱：SunFire C18，4.6×50mm，3.5μm；流动相：A水(0.01％TFA)，B CH

LC/MS C：柱：XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm；流动相：A水(10mM碳酸氢铵)，BCH3CN；梯度：在1.5min内B为5％-95％，随后保持1.5min；流动速率：1.8mL/min；烘箱温度50℃。

LC/MS D：柱：Poroshell 120 EC-C138，4.6×30mm，2.7μm；流动相：A水(0.01％TFA)，B CH

制备型HPLC方法

将粗样品溶解于MeOH中并且使用Gilson 215仪器通过制备型HPLC纯化，检测波长214nm：

制备型HPLC A：柱：XBridge C18，21.2*250mm，10μm；流动相：A水(10mM碳酸氢铵)，B CH

制备型HPLC B：柱：XBridge C18，21.2*250mm，10μm；流动相：A水(10mM甲酸)，BCH

制备型手性SFC方法

使用SFC-80(Thar，Waters)仪器通过手性制备型SFC将外消旋和/或非对映异构产物分离成个别对映异构体，检测波长214nm：

制备型手性SFC A：柱：(R,R)-Whelk-O1，20*250mm，5μm(Decial)，柱温：35℃，流动相：CO

制备型手性SFC B：柱：AD 20*250mm，10μm(Daicel)，柱温：35℃，流动相：CO

制备型手性SFC C：柱：AS 20*250mm，10μm(Daicel)，柱温：35℃，流动相：CO

制备型手性SFC D：柱：OD 20*250mm，5μm(Daicel)，柱温：35℃，流动相：CO

制备型手性SFC E：柱：(S,S)-Whelk-O1，20*250mm，5μm(Decial)，柱温：35℃，流动相：CO

制备型手性SFC F：柱：OZ 20*250mm，5μm(Daicel)，柱温：35℃，流动相：CO

分析制备型SFC方法

使用SFC-80(Thar，Waters)仪器通过手性SFC分析手性产物，检测波长214nm：

手性SFC A：柱：(R,R)-Whelk-O1，4.6*100mm，5μm(Decial)，柱温：40℃，流动相：CO

手性SFC B：柱：AD 4.6*100mm，5μm(Daicel)，柱温：40℃，流动相：CO

手性SFC C：柱：AS 4.6*100mm，5μm(Daicel)，柱温：40℃，流动相：CO

实施例2.制备中间体

(R)-2-溴-4-甲基戊酸

在0℃下将NaNO

(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)戊酸

在N

4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸

向KOtBu(24.8g，221mmol)和Mg(Ot-Bu)

(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸

在N

(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酸

向(R)-2-溴-4-甲基戊酸(238mg，1.2mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中添加(t-BuO)

步骤1：3-甲氧基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸甲酯

在室温下将4-甲基吡啶-2(1H)-酮(350mg，3.2mmol)、2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(690mg，3.5mmol)和K

步骤2：3-甲氧基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

合成2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酸

步骤1：2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯乙酸甲酯

在室温下将5-甲基-2-吡啶酮(1.463g，13.40mmol)、α-溴苯乙酸甲酯(2.291g，10.00mmol)和碳酸钾(1.852g，13.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)纯化残余物，得到呈淡褐色油状物的期望产物2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯乙酸甲酯(2.5g)。收率68％(97％纯度，UV＝214nm，ESI 258(M+H)

步骤2：2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酸

在室温下用含LiOH-H

合成(S)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸乙酯

(S,E)-N-((2-溴吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在N

(R,E)-N-((2-溴吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

以类似方式，使100g的2-溴异烟醛与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺反应以提供100克的(R,E)-N-((2-溴吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。

(R)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯

在N

(S)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯

以类似方式，将45g×3的(R,E)-N-((2-溴吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行反应以提供200克的(S)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-(((R)-异丙基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯。

(R)-3-氨基-3-(2-溴吡啶-4-基)丙酸乙酯

在20℃下向化合物(R)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(80.0g，212mmol)在EtOAc(150mL)中的混合物中一次性添加HCl/EtOAc(4.00M，212mL)。在20℃下搅拌混合物1小时。添加水(400mL)并且分离水层。用Na

(S)-3-氨基-3-(2-溴吡啶-4-基)丙酸乙酯

以类似方式，将150g的(S)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯进行反应以提供90克的(S)-3-氨基-3-(2-溴吡啶-4-基)丙酸乙酯。

(R)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸乙酯

在25℃下向(R)-3-氨基-3-(2-溴吡啶-4-基)丙酸乙酯(55.0g，201mmol)在THF(550mL)中的混合物中一次性添加Na

(S)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸乙酯

以类似方式，将90g的(S)-3-氨基-3-(2-溴吡啶-4-基)丙酸乙酯进行反应以提供40克的(S)-3-(2-溴吡啶-4-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸乙酯。

3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯

步骤1：3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸

在25℃下向在EtOH(414mL，2.30×按体积计)中的5-溴烟醛(180g)中添加丙二酸(100g)和NH

合成3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯

在0℃下向含3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(50.0g，1.00×按重量计)的MeOH(800mL，16.0×按体积计)中添加SOCl

合成3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯

在10-20℃下向在THF(234mL)中的3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯(23.4g)中添加Na

化合物A1

化合物A2

合成(S)-3-氨基-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

步骤1：(S)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯

在0℃下向(S)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸(150mg，0.62mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl

步骤2：(S)-3-氨基-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在微波中在100℃下在N

实施例3.制备本发明的代表性化合物

制备((3S)-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸(化合物1-D1和1-D2)

步骤1：(S)-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-3-基)硼酸

在95℃下将甲基(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(300mg，0.83mmol)、B

步骤2：(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)丙酸甲酯

在100℃下将(S)-(5-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-3-基)硼酸(200mg，0.62mmol)、4-溴-3,5-二甲基吡啶(230mg，1.23mmol)、PdCl

步骤3：(S)-3-氨基-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)丙酸甲酯

在室温下用4N HCl/二噁烷(3mL)将(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)丙酸酯(300mg，0.77mmol)处理2小时。在真空中移除溶剂以提供呈黄色油状物的期望产物(S)-3-氨基-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)丙酸甲酯(350mg，粗产物)。(64％纯度，UV＝254nm，ESI 286(M+H)

步骤4：(3S)-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)丙酸甲酯(250mg，0.87mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(196mg，0.87mmol)、EDCI(249mg，1.3mmol)、HOBt(176mg，1.3mmol)和DIEA(335mg，2.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中移除溶剂并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)纯化残余物以提供呈棕色油状物的期望产物(3S)-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(300mg)。收率70％(94％纯度，UV＝254nm，ESI 491(M+H)

步骤5：((3S)-3-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物B1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.40min，ESI 477(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,2H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,2H),6.25-6.23(m,2H),5.69(dd,J＝9.6,6.6Hz,1H),5.40(t,J＝7.0Hz,1H),2.83(d,J＝7.1Hz,2H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.94-1.92(m,5H),1.51-1.40(m,1H),0.98-0.95(m,6H)。

化合物B2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.43min，ESI 477(M+H)

制备(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

步骤1：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酸(150mg，0.54mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(169mg，0.59mmol)、HATU(246mg，0.65mmol)和DIEA(0.2mL)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的期望产物(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(200mg)。收率68％(100％纯度，UV＝214nm，ESI 544(M+H)

步骤2：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物C1 LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝2.01min，ESI 530(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(t,J＝1.9Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(s,1H),6.57(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),5.78-5.68(m,1H),5.39(t,J＝7.4Hz,1H),2.91-2.80(m,2H),2.02(s,6H),1.90-1.80(m,2H),1.38-1.33(m,1H),0.98-0.88(m,6H)。手性SFC A(15％MeOH)：ee 100％，Rt＝2.49min。

化合物C2 LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.98min，ESI 530(M+H)

制备化合物D1和D2

步骤1：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(100mg，0.27mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酸(97mg，0.35mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(77mg，0.40mmol)、1-羟基苯并三唑(40mg，0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.35mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌16小时。在真空中浓缩混合物并且通过制备型TLC(石油醚:EtOAc 1:2)纯化残余物，得到呈无色油状物的期望产物(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(54mg，收率23％)(R

步骤2：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2R)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在氢气气氛下在40℃下将(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(54mg，0.099mmol)和钯/活性炭(11mg，10％，0.0099mmol)在无水乙醇(15mL)中的混合物搅拌过夜。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状物的期望产物(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2R)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(63mg)。收率95％(92％纯度，UV＝254nm，ESI 548(M+H)

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2R)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物D1 LC/MS E：98％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.74min，ESI 534(M+H)

化合物D2 LC/MS E：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.76min，ESI 534(M+H)

制备化合物E

步骤1：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在氢气气氛下在40℃下将(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(31mg，0.057mmol)和钯/活性炭(10％，11mg，0.0099mmol)在无水乙醇(15mL)中的混合物搅拌过夜。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到呈无色油状物的期望产物(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(23mg)。收率74％(92％纯度，UV＝254nm，ESI 548(M+H)

步骤2：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物E LC/MS E：98％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.72min，ESI 534(M+H)

制备化合物F

步骤1：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酸(478mg，1.96mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(300mg，0.94mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(764mg，2.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.93mL，5.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物搅拌66小时。在真空中浓缩混合物并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的期望产物(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸甲酯(200mg)。收率42％(100％纯度，UV＝214nm，ESI 510(M+H)

步骤2：(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸和(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2R)-2-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸

在氢气气氛下在40℃下将(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸(76mg，0.15mmol)和钯/活性炭(10％，16mg，0.015mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物搅拌过夜。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，并且随后通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的期望产物化合物F(56mg)。

化合物F LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.60min，ESI 500(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.53(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),8.22(t,J＝2.3Hz,1H),7.56(dt,J＝11.0,2.0Hz,1H),7.29-7.23(m,3H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.14-7.11(m,4H),6.28(d,J＝30.0Hz,1H),5.50-5.46(m,1H),3.05(dd,J＝12.0,11.0Hz,1H),2.94-2.78(m,3H),2.54-2.41(m,2H),1.97(t,J＝2.8Hz,6H),1.82-1.70(m,2H),1.57-1.31(m,1H),0.85(dd,J＝21.3,6.8Hz,3H)。

制备化合物G

步骤1：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2S)-2-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸

在氢气气氛下在40℃下将(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙酰氨基)丙酸(81mg，0.16mmol)和钯/活性炭(17mg，10％，0.016mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物搅拌16小时。过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，并且随后通过制备型HPLC A(30-65％MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的期望化合物G(41mg)。

化合物G LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.57min，ESI 500(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(t,J＝2.3Hz,1H),7.42-7.36(m,3H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),6.32(d,J＝14.5Hz,1H),5.52(t,J＝7.3Hz,1H),3.02(t,J＝11.3Hz,1H),2.86-2.83(m,3H),2.41(q,J＝4.5Hz,2H),2.00(d,J＝4.5Hz,6H),1.78-1.69(m,2H),1.48-1.31(m,1H),0.83(dd,J＝16.8,6.8Hz,3H)。

制备化合物H1和H2

步骤1：3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(3-甲氧基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-甲氧基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(95mg，0.45mmol)、3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(130mg，0.45mmol)、HOBT(91mg，0.675mmol)、EDCI(130mg，0.675mmol)和DIEA(145mg，1.13mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌18小时。在真空中移除溶剂并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 3:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的产物3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(3-甲氧基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰氨基)丙酸甲酯(150mg)。收率70％(78％纯度，UV＝254nm，ESI 477(M+H)

步骤2：3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(3-甲氧基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物H1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.64min，ESI 463(M+H)

化合物H2 LC/MS A：98％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.66min，ESI 463(M+H)

制备化合物I

步骤1：(S)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸(100mg，0.38mmol)、(S)-3-氨基-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(104mg，0.38mmol)、EDCI(145mg，0.76mmol)、HOBt(103mg，0.76mmol)和DIEA(129mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌16小时。在真空中移除溶剂并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化残余物以提供呈棕色油状物的期望产物(S)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(75mg)。收率39％(85％纯度，UV＝254nm，ESI 512.1(M+H)

步骤2：(S)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物I LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.69min，ESI 498.1(M+H)

制备化合物J1

步骤1：(S)-3-((R)-2-羟基-4-甲基戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(250mg，0.93mmol)、(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(123mg，0.93mmol)、EDCI(382mg，2.0mmol)、HOBt(270mg，2.0mmol)和DIPEA(258mg，2.0mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌16小时。在真空中移除溶剂并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化残余物以提供呈无色油状物的期望产物(S)-3-((R)-2-羟基-4-甲基戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(160mg)。收率45％(97％纯度，UV＝254nm，ESI 384.1(M+H)

步骤2：(S)-3-((R)-4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

向(S)-3-((R)-2-羟基-4-甲基戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(130mg，0.34mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TEA(101mg，1.0mmol))和甲磺酰氯(46mg，0.4mmol)，并且在室温下搅拌3小时。添加水(10mL)，并且用DCM(10mL×3)萃取溶液。在减压下浓缩合并的有机相，得到呈无色油状物的粗产物(S)-3-((R)-4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(323mg)。收率62％(100％纯度，UV＝254nm，ESI 462.1(M+H)

步骤3：(3S)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯

向(S)-3-((R)-4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酰氨基)-3-(2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(130mg粗产物)在MeCN(10mL)中的溶液中添加K

化合物J1a：(100％纯度，UV＝254nm，ESI 461.1(M+H)

化合物J1b：(100％纯度，UV＝254nm，ESI 461.1(M+H)

步骤4：化合物J1

在室温下用含LiOH-H

化合物J1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.62min，ESI 447.1(M+H)

步骤5：化合物J2

在室温下用含LiOH-H

化合物J2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.66min，ESI 447.1(M+H)

制备化合物K

步骤1：(S)-3-(2',6'-二氟联苯-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在110℃下在微波中在N

步骤2：(S)-3-(2',6'-二氟联苯-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用LiOH-H

化合物K LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.87min，ESI 520(M+H)

制备化合物L

步骤1：(S)-3-(3-溴苯基)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸(860mg，3.3mmol)、(S)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯盐酸盐(980mg，3.3mmol)、EDCI(1.15g，6mmol)、HOBt(810mg，6mmol)和DIEA(1.29g，10mmol)在DCM(20mL)中的溶液搅拌12小时。将溶液用H

步骤2：(S)-3-(2'-氰基联苯-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在90℃下在N

步骤3：(S)-3-(2'-氰基联苯-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物L LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.81min，ESI 509.3(M+H)

制备化合物M

步骤1：(S)-3-(2'-氟-6'-甲氧基联苯-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在100℃下在微波中在N

步骤2：(S)-3-(2'-氟-6'-甲氧基联苯-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物M LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.86min，ESI 532(M+H)

制备化合物M1

步骤1：(S)-3-(3-溴苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯

在0℃下向(S)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯(6g，23mmol)和三乙胺(9.65mL，69mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5g，23mmol)并且在20℃下搅拌反应物16小时。添加水并且用DCM(70mL×2)萃取溶液。有机相用盐水洗涤，经Na

步骤2：(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯

在N

步骤3：(S)-3-氨基-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯

在室温下用含HCl(1mL)的二噁烷(5mL)将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯(200mg，0.55mmol)处理1小时。在真空中移除溶剂以提供呈黄色油状物的粗产物(S)-3-氨基-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯(145mg)。收率100％(98％纯度，UV＝254nm，ESI 263(M+H)

步骤4：(S)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯(145mg，0.55mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸(144mg，0.55mmol)、EDCI(159mg，0.83mmol)、HOBt(112mg，0.83mmol)和DIPEA(214mg，1.66mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌4小时。将混合物倒入10mL的水中并且用DCM(30mL×3)萃取溶液。有机层用盐水洗涤并且经Na

步骤5：(S)-3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)丙酸

在室温下用含LiOH(1M在H

化合物M1：LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.62min，ESI 491(M+H)

制备化合物M2和M2a

步骤41：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2-邻甲苯基吡啶-4-基)丙酸甲酯

在100℃下在微波中在N

步骤2：3-氨基-3-(2-邻甲苯基吡啶-4-基)丙酸甲酯

向3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2-邻甲苯基吡啶-4-基)丙酸甲酯(500mg，1.35mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加含HCl的1,4-二噁烷(4M，2mL)，并且在室温下搅拌溶液4小时。在真空中移除溶剂，得到呈黄色固体的粗产物3-氨基-3-(2-邻甲苯基吡啶-4-基)丙酸甲酯盐酸盐(400mg)。收率99％(83％纯度，UV＝214nm，ESI 271(M+H)

步骤3：3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(2-邻甲苯基吡啶-4-基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(110mg，0.53mmol)、3-氨基-3-(2-邻甲苯基吡啶-4-基)丙酸甲酯盐酸盐(173mg，0.64mmol)、HOBt(87mg，0.64mmol)、EDCI(123mg，0.64mmol)和DIEA(273mg，2.12mmol)在DCM(20mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液，合并的有机层经Na

步骤4：3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(2-邻甲苯基吡啶-4-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物M2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.53min，ESI 448(M+H)

步骤5：化合物M2a

化合物M2(50mg)通过制备型手性SFC E分离成呈白色固体的M2a(6mg)和M2b(12mg)。

M2a LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.49min，ESI 448(M+H)

制备化合物N1和N2

步骤1：3-环丁氧基苯甲醛

在微波中在120℃下在N

步骤2：3-氨基-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸

在95℃下在密封管中将3-环丁氧基苯甲醛(550mg，3.12mmol)、丙二酸(487mg，4.68mmol)、NH

步骤3：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸

在室温下向3-氨基-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸(257mg，1.09mmol)和TEA(165mg，1.63mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(250mg，1.15mmol)。在室温下搅拌溶液1小时。在真空中移除溶剂并且通过硅胶柱(5％～10％EtOAc/石油醚)纯化残余物以提供呈无色油状物的期望产物3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸(361mg)。收率98％(91％纯度，UV＝214nm，ESI280(MH-Bu)

步骤4：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸苄酯

在室温下将3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸(360mg，1.07mmol)、BnBr(183mg，1.07mmol)和K

步骤5：3-氨基-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸苄酯

在室温下用含TFA(1mL)的DCM(3mL)将3-氨基-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸苄酯(340mg，0.8mmol)处理0.5小时。在真空中移除溶剂以提供呈黄色油状物的粗产物3-氨基-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸苄酯(218mg)。收率84％(97％纯度，UV＝254nm，ESI 326(M+H)

步骤6：3-(3-环丁氧基苯基)-3-((S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸苄酯

在室温下将3-氨基-3-(3-环丁氧基苯基)丙酸苄酯(109mg，0.33mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(77mg，0.36mmol)、EDCI(96mg，0.50mmol)、HOBt(68mg，0.50mmol)和DIEA(86mg，0.67mmol)在DCM(6mL)中的混合物搅拌4小时。混合物用DCM(10mL)和5mL的水稀释。分离有机相并且经Na

步骤7：化合物N1和N2

在室温下在H

化合物N1 LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝9.01min，ESI 45127(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ7.74(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝6.0Hz,1H),6.74(m,1H),6.68(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),6.55(dd,J＝9.5,0.5Hz,1H),6.41-6.39(m,1H),5.78(t,J＝8.0Hz,1H),5.30(t,J＝7.0Hz,1H),4.62(t,J＝7.5Hz,1H),2.79(d,J＝7.5Hz,2H),2.44-2.40(m,2H),2.09-2.04(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.82(m,1H),1.70(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.03-0.96(m,6H)。

化合物N1 LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝9.26min，ESI 45127(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ7.74(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(s,1H),6.74(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),6.41-6.39(m,1H),5.76(m,1H),5.28(t,J＝8.0Hz,1H),4.69(t,J＝7.0Hz,1H),2.78(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.15-2.11(m,2H),1.88-1.84(m,3H),1.76-1.74(m,H),1.36-1.34(m,1H),1.03-0.96(m,6H)。

制备化合物O2和O4

步骤1：(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)(dioxaborolan-2-yl)苯基)丙酸甲酯

将(S)-3-(3-溴苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(537mg，1.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(765mg，3.0mmol)和KOAc(442mg，4.5mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液用鼓泡氮气脱气，添加PdCl

步骤2：(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯

在N

步骤3：(S)-3-氨基-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯(112mg，0.3mmol)用含TFA(0.5mL)的DCM(2mL)处理1小时。在真空中移除溶剂以提供呈黄色油状物的粗产物(S)-3-氨基-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯(79mg)。收率96％(98％纯度，UV＝254nm，ESI 274(M+H)

步骤4：(S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-((S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

将(S)-3-氨基-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙酸甲酯(78mg，0.28mmol)、4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(63mg，0.30mmol)、EDCI(82mg，0.43mmol)、HOBt(58mg，0.43mmol)和DIEA(110mg，0.85mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温搅拌4小时。用DCM(10mL)和5mL水稀释混合物。有机相经Na

步骤5：化合物O2

在室温用含LiOH(1M在H

化合物O2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝7.27min，ESI 451(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ7.75(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.31-7.30(m,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),6.44-6.41(m,1H),5.75(dd,J＝7.0,9.5Hz,1H),5.35(t,J＝7.0Hz,1H),2.87-2.77(m,2H),2.27(s,6H),1.88-1.84(m,2H),1.37-1.32(m,1H),0.92-0.89(m,6H)。

步骤6：化合物O4

在室温下用含LiOH(1M在H

化合物O4 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝7.26min，ESI 451(M+H)

1H-NMR(500MHz,MeOD)δ7.75(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.31-7.30(m,2H),7.21(d,J＝6.5Hz,1H),6.56(d,J＝9.0Hz,1H),6.44-6.41(m,1H),5.75(dd,J＝7.0,9.5Hz,1H),5.35(t,J＝7.0Hz,1H),2.88-2.78(m,2H),2.27(s,6H),1.88-1.84(m,2H),1.37-1.32(m,1H),0.92-0.89(m,6H)。

制备化合物P2

步骤1：6-羟基-2'-甲基联苯-3-甲醛

在N

步骤2：三氟甲磺酸5-甲酰基-2'-甲基联苯-2-基酯

在0℃下向6-羟基-2'-甲基联苯-3-甲醛(600mg，2.83mmol)在20mL吡啶中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(957mg，3.39mmol)。使溶液升温至室温并且在室温下搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝5:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的期望产物三氟甲磺酸5-甲酰基-2'-甲基联苯-2-基酯(650mg)，收率67％(89％纯度，UV＝214nm，ESI 345(M+H)

步骤3：6-环丙基-2'-甲基联苯-3-甲醛

在100℃下将三氟甲磺酸5-甲酰基-2'-甲基联苯-2-基酯(650mg，1.89mmol)、环丙基硼酸(811mg，9.44)、Pd(PPh

步骤4：3-氨基-3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸

在85℃下将6-环丙基-2'-甲基联苯-3-甲醛(350mg，1.48mmol)、丙二酸(185mg，1.78mmol)和乙酸铵(571mg，7.41mmol)在EtOH(5mL)中的混合物搅拌16小时。过滤混合物并且在减压下浓缩滤液，得到粗产物3-氨基-3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸(400mg)。收率91％(46％纯度，UV＝214nm，ESI 296(M+H)

步骤5：3-氨基-3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在0℃下向3-氨基-3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸(400mg，1.74mmol)在20mL无水甲醇中的溶液中逐滴添加二氯化硫(sulfurous dichloride)(25mL)。将溶液加热至75℃，并且在75℃下搅拌2小时。在真空中移除溶剂，得到粗产物3-氨基-3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(400mg)。收率85％(42％纯度，UV＝214nm，ESI 310(M+H)

步骤6：3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)-3-((S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(400mg，1.15mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(290mg，1.38mmol)、EDCI(483mg，2.31mmol)、HOBt(234mg，1.73mmol)和DIEA(598mg，4.62mmol)在25mL DCM中的溶液搅拌16小时。在真空中移除溶剂并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的期望化合物P1(180mg)和P2(140mg)。(ESI 501(M+H)

步骤7：3-(6-环丙基-2'-甲基联苯-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物P2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.69min，ESI 487.2(M+H)

制备化合物Q2

步骤1：3-氨基-3-(3-溴-4-甲基苯基)丙酸

向3-溴-4-甲基苯甲醛(6.0g，30.1mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中添加丙二酸(3.1g，30.1mmol)和NH

步骤2：3-氨基-3-(3-溴-4-甲基苯基)丙酸甲酯

在0℃下向3-氨基-3-(3-溴-4-甲基苯基)丙酸(7.4g，28.8mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加SOCl

步骤3：3-氨基-3-(2',6-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯

在N

步骤4：3-(2',6-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(2',6-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(130mg，0.46mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(96mg，0.46mmol)、HOBt(74mg，0.55mmol)、EDCI(105mg，0.55mmol)和DIEA(178mg，1.38mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物，其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，获得呈无色油状物的期望产物3-(2',6-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(150mg)。收率63％(86.83％纯度，UV＝214nm，ESI 475(M+H)

步骤5：3-(2',6-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下将3-(2',6-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(150mg，0.32mmol)用含LiOH-H

化合物Q2 LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.91min，ESI 461(M+H)

制备化合物R1和R2

步骤1：3-氨基-3-(3-叔丁基苯基)丙酸

在80℃下将3-叔丁基苯甲醛(500mg，3.08mmol)、丙二酸(285mg，3.7mmol)和乙酸铵(962mg，9.25mmol)在EtOH(15mL)中的混合物搅拌16小时。过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC B(20～50％MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的期望产物3-氨基-3-(3-叔丁基苯基)丙酸(65mg)。收率9％(90％纯度，UV＝214nm，ESI 222(M+H)

步骤2：3-(3-叔丁基苯基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下将3-氨基-3-(3-叔丁基苯基)丙酸(59mg，0.27mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(70mg，0.33mmol)、EDCI(128mg，0.67mmol)、HOBt(46mg，0.34mmol)和DIEA(103mg，0.8mmol)在DCM(15mL)中的溶液搅拌1小时。将混合物倒入30mL水中，并且溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na

化合物R1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 413(M+H)

化合物R2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.63min，ESI 413(M+H)

制备化合物S1和S2

步骤1：3-氨基-3-(3-苯氧基苯基)丙酸

在80℃下将3-苯氧基苯甲醛(1g，5mmol)、丙二酸(467mg，6.1mmol)和乙酸铵(1.6g，15.1mmol)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌16小时。过滤混合物并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC B(20～50％MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的期望产物3-氨基-3-(3-苯氧基苯基)丙酸(300mg)。收率23％(90％纯度,UV＝214nm,ESI 258(M+H)

步骤2：3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸

在室温下将3-氨基-3-(3-苯氧基苯基)丙酸(49mg，0.19mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(50mg，0.24mmol)、EDCI(92mg，0.48mmol)、HOBt(48mg，0.36mmol)和DIEA(93mg，0.72mmol)在DCM(10mL)中的溶液搅拌1小时。将混合物倒入30mL水中，并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na

化合物S1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 449(M+H)

化合物S2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.84min，ESI 449(M+H)

制备化合物T2

步骤1：33-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸

在80℃下将5-溴烟醛(3g，16.1mmol)、丙二酸(1.7g，16.1mmol)和乙酸铵(2.6g，33.9mmol)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌3小时。过滤混合物并且在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体的粗产物3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(1.7g)。收率43％(UV＝214nm，ESI245(M+H)

步骤2：3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯

在0℃下向3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(1.7g，6.9mmol)在20mL甲醇中的溶液中添加SOCl

步骤3：3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在N

步骤4：3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(100mg，0.35mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(88mg，0.42mmol)、EDCI(135mg，0.7mmol)、HOBt(71mg，0.53mmol)和DIEA(136mg，1.06mmol)在DCM(15mL)中的混合物搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到期望产物3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(100mg)。收率60％(97％纯度，UV＝214nm，ESI 476(M+H)

步骤5：3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下将3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(100mg，0.21mmol)用含LiOH-H

化合物T1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.57min，ESI 462(M+H)

化合物T2 LC/MS A：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.59min，ESI 462(M+H)

制备化合物T2a和T2b

T2混合物通过制备型手性SFC D进一步分离，得到呈白色固体的非对映异构化合物T2a(8mg)和T2b(7.5mg)。

化合物T2a LC/MS A：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.56min，ESI 462(M+H)

化合物T2b LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.49min，ESI 462(M+H)

制备化合物U2

步骤1：2-溴-4,4,4-三氟丁酸

在0℃下向2-氨基-4,4,4-三氟丁酸(1.0g，6.4mmol)在HBr(40％水溶液，6mL)中的溶液中逐滴添加NaNO

步骤2：4,4,4-三氟-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸

在30℃下在N

步骤3：3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4,4,4-三氟-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(4,4,4-三氟-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸(130mg，0.55mmol)、3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(140mg，0.5mmol)、HOBt(81mg，0.6mmol)、EDCI(115mg，0.6mmol)和DIEA(258mg，2mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物倒入水中并且用DCM(30mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤4：3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4,4,4-三氟-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰氨基)丙酸

在室温下将3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4,4,4-三氟-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰氨基)丙酸甲酯(160mg，0.32mmol)用含LiOH-H

化合物U2 LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.50min，ESI 488(M+H)

制备化合物V2

步骤1：2-溴-3-环丙基丙酸

在0℃下向(2-氨基-3-环丙基丙酸(300mg，2.32mmol)在HBr(40％水溶液，4mL)中的溶液中逐滴添加NaNO

步骤2：3-环丙基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸

向(2-溴-3-环丙基丙酸(740mg，3.85mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加(t-BuO)

步骤3：3-(3-环丙基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将3-环丙基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸(83mg，0.40mmol)、3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(114mg，0.40mmol)、HATU(228mg，0.60mmol)和DIEA(155mg，1.20mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入10mL水中并且用DCM(30mL×3)萃取溶液。有机相经Na

步骤4：3-((S)-3-环丙基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下将3-(3-环丙基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(200mg，0.42mmol)用含LiOH(1M在H

化合物V2 LC/MS A：98％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.52min，ESI 460(M+H)

制备化合物W1和W2

步骤1：3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(100mg，0.35mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(94mg，0.42mmol)、EDCI(135mg，0.7mmol)、HOBt(71mg，0.53mmol)和DIEA(136mg，1.06mmol)在DCM(15mL)中的混合物搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到期望产物3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(100mg)。收率58％(96％纯度，UV＝214nm，ESI 490(M+H)

步骤2：3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下将3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(100mg，0.20mmol)用含LiOH-H

化合物W1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 475.8(M+H)

化合物W2 LC/MS A：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.61min，ESI 475.8(M+H)

制备化合物W1a和W1b

步骤1：(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在N

步骤2：(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(2.7g，7.03mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，5mL)。在室温下搅拌溶液2小时。添加NaHCO

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(1.5g，5.28mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(1.4g，6.34mmol)、HOBt(1.06g，7.92mmol)、EDCI(1.5g，7.92mmol)和DIEA(2.04g，15.85mmol)在DCM(30mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入水中，并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。合并的有机相经Na

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下将(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(3.95g，8.08mmol)用含LiOH-H

化合物W1a LC/MS B：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.59min，ESI 476.2(M+H)

化合物W1b LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.62min，ESI 476.3(M+H)

制备化合物W2a和W2b

步骤1：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在N

步骤2：(R)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

向(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(2.7g，7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL)，并且在室温下搅拌溶液2小时。将混合物倒入NaHCO

步骤3：(3R)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(R)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(100mg，0.31mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(84mg，0.37mmol)、EDCI(120mg，0.62mmol)、HOBt(63mg，0.47mmol)和DIEA(121mg，0.94mmol)在DCM(15mL)中的混合物搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝1:2)纯化残余物，得到呈无色油状物的期望产物(3R)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(100mg)。收率66％(76％纯度，UV＝214nm，ESI 490(M+H)

步骤4：(3R)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下将(3R)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(100mg，0.20mmol)用含LiOH-H

化合物W2a LC/MS A：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.57min，ESI 476(M+H)

化合物W2b LC/MS A：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.60min，ESI 476(M+H)

制备化合物X1和X2

步骤1：3-(5-溴吡啶-3-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯

在室温下向3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯(300mg，1.16mmol)和Et

步骤2：3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在N

步骤3：3-氨基-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐

向3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯(162mg，0.43mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，2mL)，并且在室温下搅拌溶液16小时。在真空中移除溶剂以提供呈黄色固体的粗产物3-氨基-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(119mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。收率99％(92.24％纯度，UV＝214nm，ESI 280(M+H)

步骤4：(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸甲酯

在35℃下将喹唑啉-4(3H)-酮(1.0g，6.85mmol)、(S)-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐(1.49g，8.22mmol)、DBU(1.57g，10.3mmol)和HATU(3.38g，8.9mmol)在THF(20mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤5：(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸

在室温下将(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸甲酯(612mg，2.23mmol)用含LiOH-H

步骤6：3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(119mg，0.43mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸(168mg，0.645mmol)、HOBt(87mg，0.645mmol)、EDCI(123mg，0.645mmol)和DIEA(166mg，1.29mmol)在DMF(6mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液，合并的有机层经Na

步骤7：3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸

在室温下将3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯(40mg，0.077mmol)用含LiOH-H

化合物X1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.40min，ESI 508(M+H)

化合物X2 LC/MS B：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.36min，ESI 508(M+H)

制备化合物Y1、Y2和Y4

步骤1：4,5-二甲基吡啶-2-醇

在0℃下向4,5-二甲基吡啶-2-胺(1.0g，8.2mmol)在HCl(4N，12mL)中的溶液中添加NaNO

步骤2：(S)-2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

向(R)-2-溴-4-甲基戊酸(500mg，2.56mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加(t-BuO)

步骤3：(3R)-3-(2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(89mg，0.375mmol)、(R)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(70mg，0.25mmol)、HOBt(51mg，0.37mmol)、EDCI(72mg，0.37mmol)和DIEA(97mg，0.75mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤4：(3R)-3-(2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下将(3R)-3-(2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(92mg，0.18mmol)用含LiOH-H

化合物Y1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 490(M+H)

化合物Y2 LC/MS A：97％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.60min，ESI 490(M+H)

步骤5：(3S)-3-(2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(89mg，0.375mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(70mg，0.25mmol)、HOBt(51mg，0.375mmol)、EDCI(72mg，0.375mmol)和DIEA(97mg，0.75mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤6：(3S)-3-(2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下将(3S)-3-(2-(4,5-二甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(92mg，0.18mmol)用含LiOH-H

化合物Y4 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.60min，ESI 490(M+H)

制备化合物Z

步骤1：甲基(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在N

步骤2：(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐

向(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(410mg，1.07mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)，并且在室温下搅拌溶液2小时。在减压下浓缩混合物以提供呈白色固体的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(303mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。收率99％(90.38％纯度，UV＝214nm，ESI 285(M+H)

步骤3：(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-2-羟基-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(303mg，1.07mmol)、(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(169mg，1.28mmol)、HOBt(217mg，1.61mmol)、EDCI(308mg，1.61mmol)和DIEA(690mg，5.35mmol)在DMF(6mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤4：(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在0℃下向(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-2-羟基-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(340mg，0.85mmol)和Et

步骤5：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-碘-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在85℃下将(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酰氨基)丙酸甲酯(337mg，0.71mmol)、NaI(319mg，2.13mmol)和K

步骤6：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)戊酰氨基)丙酸

向3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(135mg，0.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中，37mg，0.92mmol)，并且在室温下在N

化合物Z LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.67min，ESI 514(M+H)

制备化合物AA1和AA2

步骤1：4-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酸乙酯

向异吲哚啉-1-酮(120mg，0.90mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加Cs

步骤2：4-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酸

在室温下将4-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酸乙酯(120mg，0.44mmol)用含LiOH-H

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将4-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酸(95mg，0.38mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(114mg，0.4mmol)、EDCI(153mg，0.8mmol)、HOBt(108mg，0.8mmol)和DIEA(129mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并且残余物通过硅胶柱(石油:EtOAc＝2:1)纯化以提供呈无色油状物的期望产物(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(65mg)。收率35％(97％纯度，UV＝254nm，ESI 514.1(M+H)

步骤4：化合物AA1和AA2

在室温下将(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(65mg，0.13mmol)用含LiOH-H

化合物AA1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.61min，ESI 500.3(M+H)

化合物AA2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.63min，ESI 500.3(M+H)

制备化合物AB2

步骤1：2-溴-4-甲酰基苯甲腈

在-78℃向3-溴-4-腈基苯甲酸甲酯(500mg，1.97mmol)在25mL中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M在甲苯中，2.56mL，2.56mmol)。在-78℃下搅拌混合物4小时。用MeOH(10mL)淬灭溶液。在室温下搅拌混合物10分钟，并且用酒石酸钾钠饱和水溶液处理。用DCM(30mL×2)萃取混合物。有机层经Na

步骤2：5-甲酰基-2'-甲基联苯-2-腈

在N

步骤3：3-氨基-3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸

在85℃下将5-甲酰基-2'-甲基联苯-2-腈(250mg，1.1mmol)、丙二酸(141mg，1.4mmol)和乙酸铵(435mg，5.6mmol)在EtOH(5mL)中的混合物搅拌16小时。过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液，得到呈棕色油状物的粗产物3-氨基-3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸(120mg)。收率38％(19％纯度，UV＝214nm，ESI 281(M+H)

步骤4：3-氨基-3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在0℃下向3-氨基-3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸(120mg，0.43mmol)在15mL甲醇中的溶液中逐滴添加SOCl

步骤5：3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(100mg，0.3mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(76mg，0.36mmol)、EDCI(116mg，0.6mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)和DIEA(156mg，1.21mmol)在15mL DCM中的混合物搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并且通过硅胶柱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈棕色油状物的期望产物3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(70mg)。收率48％(50％纯度，UV＝214nm，ESI 486(M+H)

步骤6：3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下将3-(6-氰基-2'-甲基联苯-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(70mg，0.14mmol)用含LiOH-H

化合物AB2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.59min，ESI 472(M+H)

制备化合物AC2

步骤1：6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-甲醛

在微波中在110℃下将3-溴-4-甲氧基苯甲醛(200mg，0.93mmol)、邻甲苯基硼酸(190mg，1.4mmol)、PdCl

步骤2：3-氨基-3-(6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸

在85℃下将6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-甲醛(245mg，1.08mmol)、丙二酸(100mg，1.3mmol)和乙酸铵(563mg，5.41mmol)在EtOH(10mL)中的混合物搅拌20小时。过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液，得到呈棕色油状物的粗产物3-氨基-3-(6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸(70mg)。收率23％(22％纯度，UV＝214nm，ESI 269(M+H)

步骤3：3-氨基-3-(6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在0℃下向3-氨基-3-(6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸(70mg，0.25mmol)在10mL甲醇中的溶液中逐滴添加SOCl

步骤4：3-(6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(6-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(80mg，0.27mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(67mg，0.32mmol)、EDCI(102mg，0.53mmol)、HOBt(54mg，0.4mmol)和DIEA(104mg，0.8mmol)在10mL DCM中的混合物搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到呈无色油状物(70mg)的期望化合物AC1(40mg)和AC2(30mg)。收率60％(90％纯度，UV＝214nm，ESI491(M+H)

步骤5：化合物AC2

在室温下将AC1(30mg，0.06mmol)用含LiOH-H

化合物AC2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.60min，ESI 477(M+H)

制备化合物AD1和AD2

步骤1：3-(3-溴-4-甲基苯基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯

向3-氨基-3-(3-溴-4-甲基苯基)丙酸甲酯(1.8g，6.6mmol)和Et

步骤2：3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸甲酯

在N

步骤3：3-氨基-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸甲酯盐酸盐

向3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸甲酯(130mg，0.34mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M)(1mL)并且在室温下搅拌溶液1小时。在减压下浓缩混合物以提供呈白色固体的粗产物3-氨基-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸甲酯盐酸盐(95mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。收率99％(80％纯度，UV＝254nm，ESI 279(M+H)

步骤4：4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸酯

在室温下将3-氨基-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸甲酯盐酸盐(95mg，0.30mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酸(79mg，0.30mmol)、HOBt(53mg，0.39mmol)、EDCI(69mg，0.39mmol)和DIEA(116mg，0.90mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下浓缩混合物得到残余物，其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，获得呈无色油状物的期望产物3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸甲酯(100mg)。收率73％(98％纯度，UV＝254nm，ESI 521(M+H)

步骤5：3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸

在室温下将3-((S)-4-甲基-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)戊酰氨基)-3-(4-甲基-3-吗啉代苯基)丙酸甲酯(100mg，0.19mmol)用含LiOH-H

化合物AD1 LC/MS C：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.54min，ESI 507(M+H)

化合物AD2 LC/MS B 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.76min，ESI 507(M+H)

制备化合物AE1和AE2

步骤1：6-甲基-5-邻甲苯基烟酸甲酯

将5-溴-6-甲基烟酸甲酯(460mg，2.0mmol)、邻甲苯基硼酸(544mg，4.0mmol)和K

步骤2：(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)甲醇

在-78℃下向6-甲基-5-邻甲苯基烟酸甲酯(591mg，2.45mmol)在甲苯(16mL)中的溶液中逐滴添加DIBL-H(1M在甲苯中，7.35ml，7.35mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时。在-10℃下用Na

步骤3：6-甲基-5-邻甲苯基烟醛

向(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)甲醇(490mg，2.32mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加PCC(750mg，3.48mmol)，并且在室温下搅拌溶液1小时。用EtOAc(12mL)和水(6mL)稀释混合物。有机层经Na

步骤4：3-氨基-3-(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酸

将6-甲基-5-邻甲苯基烟醛(254mg，1.2mmol)、丙二酸(187mg，1.8mmol)、NH

步骤5：3-氨基-3-(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下向3-氨基-3-(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酸(128mg.0.31mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加SOCl

步骤6：3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酸甲酯(41mg，0.14mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(34mg，0.15mmol)、EDCI(41mg，0.21mmol)、HOBt(29mg，0.21mmol)和DIEA(56mg，0.43mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌0.5小时。用DCM(10mL)和5mL水稀释混合物。有机相经Na

步骤5：化合物AE1和AE2

在室温下将3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(6-甲基-5-邻甲苯基吡啶-3-基)丙酸酯(53mg，0.108mmol)用含LiOH(1M在H

化合物AE1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝8.25min，ESI 476(M+H)

化合物AE2-P2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝8.44min，ESI 476(M+H)

制备化合物AF1和AF2

步骤1：5-溴-6-碘烟酸甲酯

在室温下将5-溴-6-氯烟酸甲酯(3.2g，0.013mol)、碘三甲基硅烷(2.57g，0.013mol)和NaI(5.8g，0.039mol)在MeCN(50mL)中的混合物搅拌16小时。用2N NaOH溶液将混合物调节至pH＝8并且用EtOAc(50mL×2)萃取溶液。在减压下浓缩合并的有机层，得到呈白色固体的粗产物5-溴-6-碘烟酸甲酯(290mg)。收率100％(43％纯度，UV＝254nm，ESI341.9(M+H)

步骤2：5-溴-6-甲基烟酸甲酯

在75℃下将5-溴-6-碘烟酸甲酯(5.2g，0.015mol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(trioxatriborinane)(50％在THF中，6.4mL，0.045mol)、PdCl

步骤3：(S)-6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)烟酸甲酯

在N

步骤4：(S)-(6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)甲醇

在-78℃下向(S)-6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)烟酸甲酯(290mg，1.16mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1M在己烷中，3.5mL，3.5mmol)，并且在室温下搅拌反应溶液16小时。缓慢添加水(5mL)并且搅拌混合物10分钟。通过硅藻土垫过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液以提供呈无色油状物的粗产物(S)-(6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)甲醇(220mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。收率86％(60％纯度，UV＝254nm，ESI 223(M+H)

步骤5：(S)-6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)烟醛

向(S)-(6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)甲醇(220mg，0.99mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加PCC(320mg，1.49mmol)并且在室温下搅拌溶液2小时。通过硅藻土垫过滤混合物并且在减压下浓缩滤液以提供粗产物，其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc 1:1)纯化以提供呈无色油状物的期望产物(S)-6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)烟醛(150mg)。收率69％(44％纯度，UV＝254nm，ESI 221(M+H)

步骤6：3-氨基-3-(6-甲基-5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸

向(S)-6-甲基-5-(3-甲基吗啉代)烟醛(130mg，0.59mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加丙二酸(92mg，0.89mmol)和NH

步骤7：3-氨基-3-(6-甲基-5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在0℃下向3-氨基-3-(6-甲基-5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸(164mg，0.59mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl

步骤8：3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(6-甲基-5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将3-氨基-3-(6-甲基-5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯(50mg，0.17mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(49mg，0.22mmol)、HOBt(34mg，0.26mmol)、EDCI(49mg，0.26mmol)和DIEA(66mg，0.51mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下浓缩混合物得到残余物，其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，获得呈无色油状物的期望产物3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(6-甲基-5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯(60mg)。收率71％(58％纯度，UV＝254nm，ESI 499(M+H)

步骤9：化合物AF1、AF2和AF3

在室温下将甲基3-((S)-3-((S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(6-甲基-5-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯(60mg，0.12mmol)用含LiOH-H

化合物AF1 LC/MS A 97％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.26min，ESI 485(M+H)

化合物AF2 LC/MS A 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.27min，ESI 485(M+H)

化合物AF3 LC/MS A：96％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.28min，ESI 485(M+H)

制备化合物AG1b

步骤1：(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯

在N

步骤2：(S)-3-氨基-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下用含HCl(1mL)的二噁烷(5mL)将(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(50mg，0.13mmol)处理1小时。在真空中移除溶剂以提供呈黄色油状物的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(37mg)。收率100％(98％纯度，UV＝214nm，ESI 278(M+H)

步骤3：(3S)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(37mg，0.13mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(29mg，0.13mmol)、HOBt(27mg，0.20mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)和DIEA(52mg，0.40mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入10mL水中并且用DCM(30mL×3)萃取溶液。有机相经Na

步骤4：(S)-3-((S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH(1M在H

化合物AG1b LC/MS A：98％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.57min，ESI 469(M+H)

制备化合物AG2b

步骤1：(R)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯

在N

步骤2：(R)-3-氨基-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下用含HCl(1mL)的二噁烷(5mL)将(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(50mg，0.13mmol)处理1小时。在真空中移除溶剂以提供呈黄色油状物的粗产物(R)-3-氨基-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(37mg)。收率100％(98％纯度，UV＝214nm，ESI 278(M+H)

步骤3：(3R)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(R)-3-氨基-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(37mg，0.13mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(29mg，0.13mmol)、HOBt(27mg，0.20mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)和DIEA(52mg，0.40mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入10mL水中并且用DCM(30×3)萃取溶液。有机相经Na

步骤4：(3R)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)-3-(5-((S)-2-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH(1M在H

化合物AG2b LC/MS A：98％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 469(M+H)

制备化合物AH1

步骤1：(R)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯盐酸盐

向(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯(150mg，0.33mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)并且在室温下搅拌溶液1小时。在减压下浓缩混合物以提供呈淡黄色油状物的粗产物(R)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯盐酸盐(117mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。收率99％(97％纯度，UV＝214nm，ESI 361(M+H)

步骤2：(3R)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸苄酯

在室温下将(R)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯盐酸盐(117mg，0.325mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(71mg，0.34mmol)、HOBt(66mg，0.49mmol)、EDCI(94mg，0.49mmol)和DIEA(126mg，0.98mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌3小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤3：(3R)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸

向(3R)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸苄酯(80mg，0.145mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，40mg)，并且在H

化合物AH1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 466(M+H)

制备化合物AH2

步骤1：3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸

向5-溴烟醛(20.0g，107.5mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中添加丙二酸(11.2g，107.5mmol)和NH

步骤2：3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯

在0℃下向3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(26.3g，107.3mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中逐滴添加SOCl

步骤3：3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯

向3-氨基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯(5.0g,19.3mmol)和Et

步骤4：3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸

向3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(5.1g，14.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加含LiOH-H

步骤5：3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸苄酯

向3-(5-溴吡啶-3-基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(4.2g，12.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K

步骤6：3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯

在微波中在N

步骤7：(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯盐酸盐

向(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯(150mg，0.33mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)并且在室温下搅拌溶液1小时。在减压下浓缩混合物以提供呈淡黄色油状物的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯盐酸盐(117mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。预期收率99％(97.70％纯度，UV＝214nm，ESI 361(M+H)

步骤8：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸苄酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸苄酯盐酸盐(117mg，0.325mmol)、(S)-4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(71mg，0.34mmol)、HOBt(66mg，0.49mmol)、EDCI(94mg，0.49mmol)和DIEA(126mg，0.98mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌3小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤9：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸

向(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸苄酯(103mg，0.19mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50mg)并且在H

化合物AH2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 466(M+H)

制备化合物AI

步骤1：(R)-2-溴戊酸

在N

步骤2：(S)-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸

向(R)-2-溴戊酸(1.45g，8.02mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中添加(t-BuO)

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(65mg，0.31mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(83mg，0.26mmol)、HOBt(42mg，0.31mmol)、EDCI(59mg，0.31mmol)和DIEA(101mg，0.78mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物，其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，获得呈无色油状物的期望产物(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(70mg)。收率57％(100％纯度，UV＝214nm，ESI 476(M+H)

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AI1 LC/MS A 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.54min，ESI 462(M+H)

化合物AI2 LC/MS A 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.57min，ESI 462(M+H)

制备化合物AJ1a和AJ1b

步骤1：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸

向W1a(60mg，0.13mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50mg)并且在H

化合物AJ1a LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.64min，ESI 480(M+H)

步骤2：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((2S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代哌啶-1-基)戊酰氨基)丙酸

向W1b(30mg，0.06mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，50mg)并且在40℃下在H

化合物AJ1b LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.62min，ESI 480(M+H)

制备化合物AK1和AK2

步骤1：(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在N

步骤2：(S)-3-氨基-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐

向甲基(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯(88mg，0.22mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，10mL)，并且在室温下搅拌溶液3小时。在减压下浓缩混合物以提供呈淡黄色固体的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(80mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。收率100％(79％纯度，UV＝214nm，ESI 294(M+H)

步骤3：(3S)-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(80mg，0.24mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(65mg，0.29mmol)、HOBt(49mg，0.36mmol)、EDCI(93mg，0.49mmol)和DIEA(125mg，0.97mmol)在DCM(15mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，得到粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到呈无色油状物的期望产物(3S)-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯(68mg)。收率56％(69％纯度，UV＝214nm，ESI 499(M+H)

步骤4：(3S)-3-(5-(2,2-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AK1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.49min，ESI 485(M+H)

化合物AK2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.52min，ESI 485(M+H)

制备化合物AL1和AL2

步骤1：2-(5,5-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基戊酸

向5,5-二甲基哌啶-2-酮(100mg，0.79mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中，158mg，3.95mmol)并且在120℃下搅拌2小时。随后，添加2-碘-4-甲基戊酸乙酯(320mg，1.19mmol)并且在室温下搅拌溶液2小时。用MeOH淬灭反应并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC B(20～50％MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体的期望产物2-(5,5-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基戊酸(38mg)。收率20％(100％纯度，UV＝254nm，ESI 242(M+H)

步骤2：(3S)-3-(2-(5,5-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5,5-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基戊酸(38mg，0.16mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(56mg，0.18mmol)、HOBt(26mg，0.19mmol)、EDCI(36mg，0.19mmol)和DIEA(62mg，0.48mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物，其通过制备型TLC(石油醚:EtOAc 1:1)纯化，获得呈无色油状物的期望产物(3S)-3-(2-(5,5-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(50mg)。收率63％(94％纯度，UV＝254nm，ESI 508(M+H)

步骤3：(3S)-3-(2-(5,5-二甲基-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AL1 LC/MS B 99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.66min，ESI 494(M+H)

化合物AL2 LC/MS B 99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.66min，ESI 494(M+H)

制备化合物AM

步骤1：4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸酯

在0℃下向2-羟基-4-甲基戊酸乙酯(5.0g，31.2mmol)和Et

步骤2：2-碘-4-甲基戊酸乙酯

向4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(2.0g,8.4mmol)在MeCN(80mL)中的溶液中添加K

步骤3：4-甲基-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)戊酸乙酯

向3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(500mg，3.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加60％NaH(163mg，6.8mmol)并且在120℃下搅拌1小时，随后冷却至室温并且添加2-碘-4-甲基戊酸乙酯(1.0g，3.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤4：4-甲基-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤5：(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

向甲基(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(70mg，0.18mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)，并且在室温下搅拌溶液2小时。在真空中移除溶剂以提供呈白色固体的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(50mg)。收率99％(88％纯度，UV＝214nm，ESI 285(M+H)

步骤6：3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(50mg，0.18mmol)、4-甲基-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)戊酸(56mg，0.22mmol)、HOBt(30mg，0.22mmol)、EDCI(60mg，0.22mmol)和DIEA(93mg，0.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌3小时。将混合物倒入水中并且用DCM(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤7：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AM LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.67min，ESI 514(M+H)

制备化合物AN1和AN2

步骤1：(S)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-3-基硼酸

在N

步骤2：(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2-氯-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在80℃下在微波中在N

步骤3：(S)-3-氨基-3-(5-(2-氯-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

向(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2-氯-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(120mg，0.30mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，2mL)并且在室温下搅拌2小时。在真空中移除溶剂以提供呈白色固体的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-(2-氯-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(110mg)。(82％纯度，UV＝214nm，ESI 305.1(M+H)

步骤4：(3S)-3-(5-(2-氯-6-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2-氯-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(110mg，0.36mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(81mg，0.36mmol)、HOBt(81mg，0.6mmol)、EDCI(115mg，0.6mmol)和DIEA(93mg，0.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌5小时。添加水，并且用DCM(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤5：(3S)-3-(5-(2-氯-6-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AN1 LC/MS 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.77min，ESI 496.3(M+H)

化合物AN2 LC/MS 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.82min，ESI 496.3(M+H)

制备化合物AO1和AO2

步骤1：(4-氟-2,6-二甲基苯基)硼酸

在-78℃下在N

步骤2：(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在微波下在110℃下在N

步骤3：(S)-3-氨基-3-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(150mg，0.37mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，1mL)。在室温下搅拌溶液1小时。添加NaHCO

步骤4：(3S)-3-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(110mg，0.36mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(81mg，0.36mmol)、HOBt(59mg，0.43mmol)、EDCI(83mg，0.43mmol)和DIEA(94mg，0.72mmol)在DMF(6mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。合并的有机相经Na

步骤5：(S)-3-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((R)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AO1 LC/MS C：99％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.58min，ESI 494.0(M+H)

化合物AO2 LC/MS C：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.61min，ESI 494.0(M+H)

制备化合物AP1和AP2

步骤1：2-溴-1-甲氧基-3-甲基苯

在0℃向2-溴-3-甲基酚(500mg，2.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％在油中，82mg，3.4mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟。随后添加碘甲烷(761mg，5.4mmol)。将反应混合物升温至室温并且搅拌12小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤2：(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

将2-溴-1-甲氧基-3-甲基苯(85mg)、(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(199mg，0.49mmol)、PdCl

步骤3：(S)-3-氨基-3-(5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

向(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(110mg，0.27mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(4M，2mL)，并且在室温下搅拌溶液2小时。在真空中移除溶剂以提供呈白色固体的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(90mg)。(74％纯度，UV＝214nm，ESI 301.1(M+H)

步骤4：(3S)-3-(5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(90mg，0.36mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(81mg，0.36mmol)、HOBt(81mg，0.6mmol)、EDCI(115mg，0.6mmol)和DIEA(93mg，0.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌5小时。将混合物倒入水中，并且用DCM(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤5：(3S)-3-(5-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AP1：LC/MS 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.73min ESI492.3(M+H)

化合物AP2：LC/MS 100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.59min，ESI 492.3(M+H)

制备化合物AQ1b

步骤1：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯

在微波下在110℃下在N

步骤2：(R)-3-氨基-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯盐酸盐

向(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯(270mg，0.346mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，2mL)并且在室温下搅拌溶液1小时。在真空中浓缩混合物以提供呈黄色油状物的粗产物(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(200mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。预期收率99％(31％纯度，UV＝214nm，ESI 299(M+H)

步骤3：(3R)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸乙酯

在室温下将(R)-3-氨基-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(200mg，0.67mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(181mg，0.81mmol)、HOBt(135mg，1.0mmol)、EDCI(191mg，1.0mmol)和DIEA(258mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入水中并且用EtOAc(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤4：(3R)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AQ1b LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.56min，ESI 476(M+H)

制备化合物AQ2b

步骤1：(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯

在微波下在110℃、N

步骤2：(S)-3-氨基-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯

向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯(265mg，0.67mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL)。在室温下搅拌溶液1小时。添加NaHCO

步骤3：(3S)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸乙酯

在室温下将(S)-3-氨基-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)丙酸乙酯(240mg，0.81mmol)、(S)-4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(180mg，0.81mmol)、HOBt(130mg，0.96mmol)、EDCI(185mg，0.96mmol)和DIEA(208mg，1.61mmol)在DMF(8mL)中的混合物搅拌2小时。添加水(20mL)并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。在减压下浓缩合并的有机相并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 2:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的期望产物(3S)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸乙酯(233mg)。收率57％(11％纯度，UV＝214nm，ESI 504.1(M+H)

步骤4：(3S)-3-(2-(2,6-二甲基苯基)吡啶-4-基)-3-(4-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AQ2b LC/MS A：98％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.55min，ESI 476.2(M+H)

制备化合物AR1和化合物AR2

步骤1：2-(4-溴-5-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在85℃下将4-溴-5-氟吡啶-2-醇(442mg，2.31mmol)、2-碘-4-甲基戊酸乙酯(937mg，3.47mmol)和K

步骤2：2-(5-氟-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在75℃、N

步骤3：2-(5-氟-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-氟-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-氟-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(100mg，0.41mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(118mg，0.41mmol)、HATU(189mg，0.5mmol)和DIEA(107mg，0.83mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌1小时。将混合物倒入30mL水中，并且用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na

步骤5：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-氟-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AR1 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.65min，ESI 494.2(M+H)

化合物AR2 LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.68min，ESI 494.2(M+H)

制备化合物AS2

步骤1：3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸乙酯

向2-溴-3-甲基丁酸乙酯(200mg，0.96mmol)和4-甲基吡啶-2-醇(105mg，0.96mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中添加Cs

步骤2：3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸

在室温下用含LiOH(1M在H

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酸(100mg，0.48mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(136mg，0.48mmol)、HOBT(97mg，0.72mmol)、EDCI(138mg，0.72mmol)和DIEA(186mg，1.44mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入10mL水中并且用DCM(30mL×3)萃取溶液。有机相经Na

步骤4：(S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((S)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丁酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH(1M在H

化合物AS2 LC/MS A:98％纯度,UV＝214nm,Rt＝1.55min,ESI 462(M+H)

制备化合物AT1b

步骤1：(2R,3S)-2-溴-3-甲基戊酸

在0℃下向((2R,3S)-2-氨基-3-甲基戊酸(1.0g，7.6mmol)在HBr(40％在水中，8mL)中的溶液中逐滴添加含NaNO

步骤2：(2S,3S)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸

在N

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(2S,3S)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(100mg，0.45mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(140mg，0.5mmol)、HOBt(73mg，0.54mmol)、EDCI(100mg，0.54mmol)和DIEA(230mg，1.8mmol)在DCM(10mL)中的混合物搅拌3小时。将混合物倒入水中并且用DCM(30mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AT1b LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.69min，ESI 476(M+H)

制备化合物AT2b

步骤1：(2R,3R)-2-溴-3-甲基戊酸

在0℃下向(2R,3R)-2-氨基-3-甲基戊酸(1.0g，7.6mmol)在HBr(40％在水中，8mL)中的溶液中逐滴添加含NaNO

步骤2：(2S,3R)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸

向(2R,3R)-2-溴-3-甲基戊酸(1.37g，5.81mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加(t-BuO)

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((3R)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将(2S,3R)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(68mg，0.30mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(102mg，0.36mmol)、HOBt(61mg，0.45mmol)、EDCI(86mg，0.45mmol)和DIEA(116mg，0.9mmol)在DCM(8mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入水中，并且用DCM(20mL×2)萃取溶液。合并的有机层经Na

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-((3R)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

AT2b LC/MS A：100％纯度，UV＝214nm，Rt＝1.72min，ESI 476(M+H)

制备化合物AU1和AU2

步骤1：5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下将6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(2g，16.2mmol)、二甲胺(2M在THF中，4mL)在DCM(10mL)中的混合物搅拌30分钟。接着逐份添加NaBH(OAc)

步骤2：2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在70℃下将5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(500mg，3.28mmol)、K

步骤3：2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤4：(3S)-3-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(100mg，0.375mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(117mg，0.413mmol)、HATU(142.5mg，0.375mmol)和DIEA(0.5mL)在DMF(3mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中移除溶剂并且通过combiflash(洗脱剂A：水10mM NH

步骤5：(S)-3-((S)-2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AU1 ESI 519(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.57(t,J＝13.2Hz,1H),8.21(t,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.88-7.86(m,1H),7.65(t,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(d,J＝9.3Hz,1H),5.76(t,J＝8.0Hz,1H),5.34(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),4.01(d,J＝13.2Hz,1H),3.86(d,J＝13.3Hz,1H),2.87(dd,J＝14.9,8.6Hz,1H),2.77(dd,J＝14.9,5.8Hz,1H),2.70(s,6H),2.05-1.88(m,8H),1.48-1.38(m,1H),0.99-0.91(m,6H)。

化合物AU2 ESI 519(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(dd,J＝14.9,1.9Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(t,J＝1.9Hz,1H),7.57(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),6.60(d,J＝9.3Hz,1H),5.57(ddd,J＝18.8,9.4,5.5Hz,2H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),3.84(d,J＝13.3Hz,1H),2.81(s,6H),2.73(dd,J＝15.3,4.4Hz,1H),2.60(dd,J＝15.3,11.0Hz,1H),2.07-2.00(m,7H),1.58(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.48(td,J＝13.3,6.6Hz,1H),0.93-0.84(m,6H)。

制备化合物AV1和化合物AV2

步骤1：2-氧代-2,3-二氢吡啶-4-甲醛

在N

步骤2：4-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下将2-氧代-2,3-二氢吡啶-4-甲醛(300mg，2.4mmol)、二甲胺(2M在THF中，6mL)在DCM(5ml)中的混合物搅拌30分钟。随后逐滴添加NaBH(OAc)

步骤3：2-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在70℃下将4-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.98mmol)、K

步骤4：2-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤5：(S)-3-((S)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将(2-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(80mg，0.30mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(85mg，0.3mmol)、HATU(125.4mg，0.33mmol)和DIEA(0.3mL)在DMF(3mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中移除溶剂并且通过combiflash(洗脱剂A：水10mM NH

步骤6：(S)-3-((S)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AV1 ESI 519(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(dd,J＝7.2,3.8Hz,2H),6.60(s,1H),6.53-6.38(m,1H),5.70(dd,J＝10.1,6.0Hz,1H),5.46(t,J＝7.2Hz,1H),4.24-4.12(m,2H),3.02(t,J＝15.9Hz,2H),2.92(s,6H),2.10-1.81(m,8H),1.56-1.43(m,1H),0.99(dd,J＝14.8,6.6Hz,6H)。

化合物AV2 ESI 519(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.72(s,1H),8.46(s,1H),7.97(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),6.68(d,J＝1.6Hz,1H),6.49(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),5.39(t,J＝7.3Hz,1H),4.26-4.10(m,2H),3.10-2.88(m,8H),2.04(s,6H),1.97-1.80(m,2H),1.39-1.30(m,1H),0.97-0.80(m,6H)。

制备化合物AW1和AW2

步骤1：5-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(12.5g，36.6mmol)、t-BuOK(6.83g，61mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物搅拌15分钟。随后添加含6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(3g，24.4mmol)的20mL THF。在室温下将混合物搅拌16小时。向反应混合物中添加80mL水。用EtOAc(80mL×2)萃取混合物并且在真空中浓缩水相。通过combiflash(洗脱剂A：水10mM NH

步骤2：2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙醛

在70℃下用HCOOH(20mL)将5-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2(1H)-酮(1.2g，7.95mmol)处理2小时。在真空中移除溶剂以提供呈红色油状物的粗产物2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙醛(0.8g，粗产物)。(ESI138.3(M+H)

步骤3：5-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下将甲基2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙醛(750mg，5.47mmol)、AcOH(394mg，6.56mmol)和二甲胺(40％在水中)(1.23g，10.94mmol)在DCM(10mL)和MeOH(2.5mL)中的混合物搅拌30分钟并且添加NaBH(OAc)

步骤4：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在70℃下将甲基5-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(500mg，3mmol)、4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(1.07g,4.5mmol)和K

步骤5：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤6：(S)-3-((S)-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(70mg，0.25mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(107mg，0.375mmol)、HATU(143mg，0.375mmol)和DIEA(129mg，1mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中移除溶剂并且通过combiflash(洗脱剂A：水10mM NH

步骤7：(S)-3-((S)-2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物AW1 ESI 533.3(M+H)

化合物AW2 ESI 533.3(M+H)

制备化合物BA1和BA2((3S)-3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸))

步骤1：2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在80℃下将4-溴吡啶-2(1H)-酮(1.2g，6.94mmol)、K

步骤2：2-(4-(2-(苄氧羰基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在N

步骤3：2-(4-(2-氨基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在50℃下用TFA(10mL)将2-(4-(2-(苄氧羰基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(0.7g，1.7mmol)处理4小时。在真空中移除溶剂，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤4：2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

向2-(4-(2-氨基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(400mg，1.43mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中添加HCHO(37％在H

步骤5：2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤6：(3S)-3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(230mg，0.82mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(284mg，1mmol)、HATU(467mg，1.23mmol)和DIEA(423mg，3.28mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌1小时。混合物通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤7：(3S)-3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH单水合物(62mg，1.48mmol)的MeOH(4mL)和H

化合物BA1 ESI 533.3(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.17-7.11(m,2H),6.59(s,1H),6.50-6.45(m,1H),5.71-5.60(m,1H),5.19(t,J＝5.2Hz,1H),3.38-3.27(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.03-2.87(m,2H),2.78(s,6H),2.64-2.58(m,2H),2.07-2.00(m,2H),2.00(d,J＝7.0Hz,6H),1.48-1.42(m,1H),0.97-0.87(m,6H)。

化合物BA2 ESI 533.3(M+H)+。

1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.24-7.18(m,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(s,1H),6.52(d,J＝7.1Hz,1H),5.65-5.59(m,1H),5.19(s,1H),3.44(d,J＝7.4Hz,1H),3.34(s,1H),2.96(s,2H),2.80(s,6H),2.67-2.62(m,2H),2.03-1.97(m,8H),1.53-1.39(m,1H),0.95-0.91(m,6H)。

制备化合物BB1和BB2((3S)-3-(2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸)

步骤1：5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下将6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(153mg，1.24mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(193mg，1.49mmol)在MeOH(3mL)中的混合物搅拌30分钟。添加NaBH

步骤2：2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在80℃下将5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(248mg，1.24mmol)、4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(443mg，1.86mmol)和K

步骤3：2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤4：(3S)-3-(2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(138mg，0.44mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(125mg，0.44mmol)、HATU(200mg，0.53mmol)和DIEA(171mg，1.32mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌30分钟。将混合物倒入水(10mL)中并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na

步骤5：(3S)-3-(2-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH单水合物(9mg 0.22mmol)的THF(3mL)和H

化合物BB1 ESI 567.3(M+H)

化合物BB22 ESI 567.3(M+H)

制备化合物BC1和BC2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：(3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(100mg，0.38mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(99mg，0.35mmol)、EDCI(81mg，0.42mmol)、HOBt(57mg，0.42mmol)和DIEA(136mg，1.05mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌4小时。将混合物倒入水(10mL)中并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na

步骤2a：(3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(BC1)

在室温下用含LiOH-H

化合物BC1 ESI 518.2(M+H)

步骤2b：(3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸(BC22)

在室温下用含LiOH-H

化合物BC2 ESI 518.2(M+H)

制备BD1和BD2((3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：2-(5-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在80℃下将6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(400mg，3.2mmol)、4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(1g，4.2mmol)和K

步骤2：2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在室温下将2-(5-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(300mg，1.13mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(251mg，2.26mmol)在DCE(4mL)中的混合物搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(959mg，4.52mmol)并且在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，得到呈无色油状物的2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(264mg)。收率72％(ESI 325.2(M+H)

步骤3：2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

向2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(217mg，0.73mmol)和(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(208mg，0.73mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加EDCI(154mg，0.81mmol)、HOBT(109mg，0.81mmol)和DIEA(282mg，2.19mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，并且通过反相HPLC在C18/80g柱(A：水10mM NH

步骤5：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BD1 ESI 549.3(M+H)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.59(t,J＝1.9Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.17-7.09(m,2H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.74-5.65(m,1H),5.47-5.35(m,1H),5.19-5.02(m,1H),3.79-3.66(m,2H),3.65-3.58(m,2H),3.54-3.41(m,2H),2.95-2.81(m,2H),2.05-1.81(m,8H),1.55-1.33(m,1H),0.97-0.88(m,6H)。

化合物BD2 ESI 549.3(M+H)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,2H),7.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.30-7.09(m,3H),6.57(d,J＝9.3Hz,1H),5.62(t,J＝7.5Hz,1H),5.52-5.35(m,1H),5.29-5.15(m,1H),4.22-4.06(m,2H),4.01-3.79(m,4H),2.90-2.67(m,2H),2.09-1.87(m,7H),1.68-1.62(m,1H),1.55-1.33(m,1H),0.91(d,J＝6.5Hz,6H)。

制备化合物BE1和BE2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：2-(3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在80℃下将3-溴吡啶-2(1H)-酮(1g，5.78mmol)、K

步骤2：2-(3-(2-(苄氧羰基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在110℃下将2-(3-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(1g，3.17mmol)、N-[2-(三氟硼氢基)乙基]氨基甲酸苄酯钾(1.08g，3.8mmol)、Pd(dppf)Cl

步骤3：2-(3-(2-氨基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在50℃下用TFA(20mL)将2-(3-(2-(苄氧羰基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(1.07g，2.58mmol)处理4小时。在真空中移除溶剂，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤4：2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

向2-(3-(2-氨基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(600mg，2.14mmol)在MeOH(10mL)中的混合物添加HCHO(37％在H

步骤5：2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH单水合物(328mg，7.8mmol)的EtOH(4mL)和H

步骤6：(3S)-3-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在室温下将2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(150mg，0.54mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(229mg，0.81mmol)、EDCI(206mg，1.08mmol)、HOBt(146mg，1.08mmol)和DIEA(279mg，2.16mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌1小时。通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤7：(3S)-3-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH单水合物(40mg，0.96mmol)的MeOH(4mL)和H

化合物BE1 ESI 532.3(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.52-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.23(t,J＝6.9Hz,1H),5.66(s,1H),5.07(t,J＝5.2Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.17-3.08(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.83-2.75(m,7H),2.67-2.63(m,1H),2.53-2.50(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.97(s,3H),1.92(s,3H),1.42-1.39(m,1H),0.95(t,J＝7.0Hz,6H)。

化合物BE2 ESI 532.3(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65-7.62(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.17-7.05(m,4H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(t,J＝6.9Hz,1H),5.77-5.73(m,1H),5.02(t,J＝4.8Hz,1H),3.52(t,J＝8.9Hz,1H),3.11-3.07(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.66(s,6H),2.52-2.46(m,2H),2.11-2.07(m,1H),2.06-2.01(m,4H),1.99(s,3H),1.49-1.36(m,1H),0.93-0.87(m,6H)。

制备化合物BF1和BF2((3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸)

步骤1：4-甲基-2-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸乙酯

在室温下将2-(5-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(300mg，1.13mmol)和吗啉(147mg，1.70mmol)在DCE(5mL)中的混合物搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)

步骤2：4-甲基-2-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将4-甲基-2-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酸(90mg，0.29mmol)、(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(100mg，0.35mmol)、EDCI(83mg，0.44mmol)、HOBt(59mg，0.44mmol)和DIEA(113mg，0.88mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌1小时。将混合物倒入水(10mL)中并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲基-2-(5-(吗啉代甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BF1 ESI 561.0(M+H)

化合物BF2 ESI 561.1(M+H)

制备化合物BG1和BG2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在室温下将2-(5-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(300mg，1.13mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(284mg，2.26mmol)和三乙胺(0.31mL，2.26mmol)在DCE(10mL)中的混合物搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(959mg，4.52mmol)并且在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，并且通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化，得到呈无色油状物的2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(237mg)。收率62％(ESI 339.2(M+H)

步骤2：2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤3：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在环境温度下向2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(200mg，0.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(247mg，1.29mmol)、1-羟基苯并三唑(174mg，1.29mmol)和三乙胺(0.36mL，2.58mmol)。在环境温度下将混合物搅拌30分钟。添加(S)-3-氨基-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(183mg，0.64mmol)，并且在环境温度下搅拌15分钟，随后加热至50℃维持3小时。完成后，浓缩混合物，并且通过反相在C18/80g柱(A：水10mM NH

步骤4：(3S)-3-(5-(2,6-二甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BG1 ESI 563.0(M+H)

化合物BG2 ESI 563.1(M+H)

制备化合物BH1和BH2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在56℃下将2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(950mg，3.06mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(979mg，3.06mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.17g，6.12mmol)、1-羟基苯并三唑(827mg，6.12mmol)和三乙胺(3.40mL，24.49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中移除溶剂，并且通过硅胶柱(石油醚:EtOAc 1:1)纯化残余物，得到呈褐色固体的(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯(1.6g)。收率83％(ESI 576.2(M+H)

步骤2：(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BH1 ESI 562.3(M+H)

化合物BH2 ESI 562.2(M+H)

制备化合物BI1和BI2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：(3S)-3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸乙酯

在40℃下将2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(182mg，0.65mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸乙酯(150mg，0.5mmol)、EDCI(191mg，1mmol)、HOBt(135mg，1mmol)和DIEA(258mg，7mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌4小时。通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤2：(3S)-3-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BI1 ESI 532.3(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),7.04(s,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.44(d,J＝7.1Hz,1H),5.69-5.64(m,1H),5.13(s,1H),3.31-3.21(m,2H),3.01-2.85(m,2H),2.73(s,6H),2.60-2.57(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.98(s,6H),1.48-1.42(m,1H),0.97-0.94(m,6H)。

化合物BI2 ESI 532.2(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.03(m,4H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.58(s,1H),6.50(d,J＝6.7Hz,1H),5.65(s,1H),5.15(s,1H),3.39(s,1H),3.29(s,1H),2.94(s,2H),2.77(s,6H),2.58-2.53(m,2H),2.01(d,J＝11.7Hz,8H),1.46(s,1H),0.94-0.90(m,6H)。

制备化合物BJ1和BJ2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：乙基(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸乙酯

向2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(100mg，0.33mmol)和(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸乙酯(99mg，0.33mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI(95mg，0.5mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)和DIEA(129mg，1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，并且通过反相HPLC在C18/80g柱(A：水10mM NH

步骤2：(3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在环境温度下用含LiOH-H

化合物BJ1 ESI 548.3(M+H)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(s,1H),7.45-7.26(m,3H),7.15-6.94(m,5H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.76(t,J＝8.0Hz,1H),5.38(t,J＝7.3Hz,1H),5.16(d,J＝57.3Hz,1H),3.82-3.66(m,2H),3.57-3.53(m,2H),3.47-3.37(m,2H),2.84-2.81(m,2H),1.94(m,8H),1.50-1.37(m,1H),0.97(t,J＝6.7Hz,6H)。

化合物BJ2 ESI 548.3(M+H)

1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.00(m,5H),6.56(d,J＝9.3Hz,1H),5.59(t,J＝7.6Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.09-4.05(m,2H),3.96-3.75(m,4H),2.71-2.67(m,2H),2.04-1.88(m,7H),1.66-1.58(m,1H),1.44-1.38(m,1H),0.91-0.88(m,6H)。

制备化合物BK1和BK2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：(3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(80mg，0.29mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(96mg，0.34mmol)、EDCI(109mg，0.57mmol)、HOBt(77mg，0.57mmol)和DIEA(185mg，1.43mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌4小时。浓缩混合物，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mMNH

步骤2：(3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BK1 ESI 532.2(M+H)

化合物BK2 ESI 532.3(M+H)

制备化合物BL1和BL2((3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸)

步骤1：5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下将甲基2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙醛(1.0g，7.29mmol)和氮杂环丁烷(416mg，7.30mmol)在MeOH(10mL)中的混合物搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)

步骤2：2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在80℃下将5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(800mg，4.49mmol)、4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(2.2g，6.74mmol)和K

步骤3：2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤4：(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯

向(S)-3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸乙酯(200mg，0.54mmol)、(4-氟-2,6-二甲基苯基)硼酸(110mg，0.65mmol)和K

步骤5：(S)-3-氨基-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯

向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(90mg，0.29mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加HCl-二噁烷(4M，1mL)。在室温下搅拌混合物2小时并且在真空中浓缩，得到呈白色固体的(S)-3-氨基-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(68mg)，其不经进一步纯化即使用。收率99％(ESI 316.1[M+H]

步骤6：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯

在室温下将2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(53mg，0.18mmol)、(S)-3-氨基-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(68mg，0.22mmol)、EDCI(52mg，0.27mmol)、HOBt(36mg，0.27mmol)和DIEA(70mg，0.54mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌6小时。在真空中浓缩混合物，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤8：(3S)-3-(2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BL1 ESI 562.2(M+H)

化合物BL2 ESI 562.2(M+H)

制备化合物BM1和BM2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：(E)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基吡啶

在室温下将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(8.5g，24.8mmol)和t-BuOK(4.6g，41.3mmol)在THF(40mL)中的混合物搅拌20分钟。添加在10mL THF中的6-甲氧基-4-甲基烟醛(2.5g，16.5mmol)，并且在室温下将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入40mL水中，并且用EtOAc(50mL×2)萃取。在真空中浓缩有机相，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mMNH

步骤2：2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙醛

在室温下用TFA(20mL)将(E)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基吡啶(1.8g，10mmol)处理4小时。在真空中移除溶剂以提供呈红色油状物的2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙醛(1.5g，粗产物)，其不经进一步纯化即使用。(ESI 166.1(M+H)

步骤3：2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙胺

在室温下将2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙醛(1.45g，8.78mmol)、二甲胺(在THF中，17.5mL，35.72mmol)和Achoo(0.8g，13.2mmol)在DCE(30mL)中的混合物搅拌15分钟。添加NaBH(OAc)

步骤4：5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基吡啶-2-醇

在75℃下将2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙胺(850mg，4.38mmol)在HBr/AcOH(20mL)中的混合物加热16小时。在真空中移除溶剂，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤5：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在80℃下将5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基吡啶-2-醇(650g，3.6mmol)、4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(1.71g，7.2mmol)和K

步骤6：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤7：(3S)-3-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代环己-2,4-二烯基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在40℃下将2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(100mg，0.34mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(101mg，0.34mmol)、EDCI(130mg，0.68mmol)、HOBt(92mg，0.68mmol)和DIEA(175mg，1.36mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌2小时。浓缩混合物，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mMNH

步骤8：(3S)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BM1 ESI 546.2(M+H)

化合物BM2 ESI 546.2(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(m,J＝18.3,11.4,6.5Hz,4H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.46(s,1H),5.62(t,J＝7.7Hz,1H),5.41-5.37(m,1H),3.32-3.26(m,1H),3.24-3.12(m,1H),3.00-2.87(m,2H),2.84(s,6H),2.63-2.58(m,1H),2.58-2.45(m,1H),2.28(s,3H),2.05-1.90(m,7H),1.83-1.70(m,1H),1.49-1.29(m,1H),0.91-0.86(m,6H)。

制备化合物BN1和BN2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下将2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙醛(1.5g，11mmol)、AcOH(0.8g，13.2mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.47g，13.2mmol)在MeOH(30mL)中的混合物搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)

步骤4：2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在110℃下将5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(1.9g，9.7mmol)、4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(3.45g，14.5mmol)和Cs

步骤5：2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤6：(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在45℃下将2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(120mg，0.39mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(133mg，0.47mmol)、EDCI(150mg，0.78mmol)、HOBt(105mg，0.78mmol)和DIEA(201mg，1.56mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌2小时。通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤7：(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BN1 ESI 562.0(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.11-7.06(m,2H),7.04(s,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝9.3Hz,1H),5.68(t,J＝8.1Hz,1H),5.28(t,J＝6.2Hz,1H),5.16-5.11(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.78-3.61(m,2H),3.22-3.06(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.65-2.59(m,2H),1.97-1.93(m,8H),1.45-1.39(m,1H),0.95-0.92(m,6H)。

化合物BN2 ESI 562.0(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.12-7.08(m,4H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝9.3Hz,1H),5.66-5.61(m,1H),5.40-5.36(m,1H),5.37-5.19(m,1H),4.31(d,J＝42.0Hz,2H),3.95(d,J＝10.3Hz,2H),3.32(s,2H),2.79-2.63(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.04-1.91(m,7H),1.86-1.72(m,1H),1.41-1.38(m,1H),0.92-0.88(m,6H)。

制备化合物BO1和BO2((3S)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸)

步骤1：(E)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-(三氟甲基)吡啶

在0℃下向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.0g，2.95mmol)在THF(13.406mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(376mg，3.35mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加6-甲氧基-4-(三氟甲基)烟醛(550mg，2.68mmol)在THF(6.5mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜并且用NH

步骤2：2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛

向(E)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-(三氟甲基)吡啶(450mg，1.930mmol)在DCM(29.689mL)中的溶液中添加TFA(0.595mL，7.72mmol)和水(0.591mL，32.8mmol)。将反应物在45℃下搅拌18小时。将反应物用DCM稀释并且用NaHCO3淬灭。将混合物用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以提供2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛(343mg)，其不经进一步纯化即使用。收率81％(ESI 220.18(M+H)

步骤3：2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺

向2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醛(0.34g，1.6mmol)在DCE(7.8mL)中的溶液中添加二甲胺(3.9mL，7.8mmol)和乙酸(0.05mL，0.78mmol)并且搅拌1小时。向溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g，3.1mmol)。将反应物搅拌12小时，随后浓缩并且通过硅胶层析法(0-35％DCM(1％TEA):MeOH 0-30％)纯化以提供2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(305mg)。收率79％(ESI 249.27(M+H)

步骤4：5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮

将HBr(33％在乙酸中)(4.04mL，24.57mmol)添加至2-(6-甲氧基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(0.305g，1.229mmol)并且在压力容器中加热至75℃。4小时后，移除溶剂，并且通过硅胶层析法(0-25％DCM:MeOH，1％TEA作为改性剂)纯化残余物以提供5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(219mg)。收率76％(ESI 235.15(M+H)

步骤5：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在85℃下将5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(685mg，2.92mmol)、K

步骤6：2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH单水合物(435mg，10.36mmol)的EtOH(10mL)和H

步骤7：(3S)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(167mg，0.25mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯盐酸盐(167mg，0.52mmol)、EDCI(196mg，1.01mmol)、HOBt(135mg，1.00mmol)和DIEA(0.83mL，5.00mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌9小时。浓缩混合物，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤8：(3S)-3-(2-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH单水合物(68mg，1.62mmol)的MeOH(10mL)和H

化合物BO1 ESI 600.2(M+H)

化合物BO2 ESI 600.2(M+H)+。

制备化合物BP1和BP2((3S)-3-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸)

步骤1：6-羟基-4-甲基烟醛

在100℃下将6-甲氧基-4-甲基烟醛(5g，33mmol)在HBr/AcOH(50mL)中的混合物加热4小时。在真空中移除溶剂，并且通过硅胶柱(EtOAc:MeOH 4:1)纯化残余物以提供呈红色固体的6-羟基-4-甲基烟醛(6g，粗产物)。(ESI 138.1(M+H)

步骤2：(E)-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基吡啶-2-醇

在0℃下在N

步骤3：2-(6-羟基-4-甲基吡啶-3-基)乙醛

在室温下用TFA(15mL)将(E)-5-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基吡啶-2-醇(1.5g，9.1mmol)处理3小时。在真空中移除溶剂以提供呈红色油状物的2-(6-羟基-4-甲基吡啶-3-基)乙醛(2.2g，粗产物)，其不经进一步纯化即使用。(ESI 152.2(M+H)

步骤4：5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基吡啶-2-醇

在室温下将2-(6-羟基-4-甲基吡啶-3-基)乙醛(2g，13.2mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.2g，19.8mmol)在MeOH(20mL)中的混合物搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)

步骤5：2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在85℃下将甲基5-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(1g，4.76mmol)、4-甲基-2-(甲基磺酰氧基)戊酸乙酯(1.36g，5.71mmol)和K

步骤6：2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤7：(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸甲酯

在室温下将2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(150mg，0.46mmol)、(S)-3-氨基-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)丙酸甲酯(130mg，0.46mmol)、EDCI(177mg，0.92mmol)、HOBt(124mg，0.92mmol)和DIEA(237mg，1.84mmol)在DMF(4mL)中的混合物搅拌2小时。浓缩混合物，并且通过反相HPLC在C18/40g柱(A：水10mM NH

步骤8：(3S)-3-(2',6'-二甲基联苯-3-基)-3-(2-(5-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BP1 ESI 576.2(M+H)

化合物BP2 ESI 576.2(M+H)

1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),7.10(d,J＝6.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.46(s,1H),5.62(t,J＝7.8Hz,1H),5.45-5.41(m,1H),5.31(d,J＝57.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.93(s,2H),3.30-3.17(m,2H),2.84(d,J＝15.8Hz,1H),2.73-2.61(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.26(s,3H),2.01(d,J＝2.0Hz,6H),1.93-1.89(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.39-1.35(m,1H),0.91-0.88(m,6H)。

制备化合物BQ1和BQ2((3S)-3-(2-(3-(二氟甲基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸)

步骤1：5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶

在0℃下在N

步骤2：5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-醇

在室温下将5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶(11.0g，46.2mmol)在HBr(33％在乙酸中，100mL)中的混合物搅拌5小时并且随后在40℃下搅拌75分钟。将混合物浓缩并倒入100mL饱和NaHCO

步骤3：2-(5-溴-3-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在80℃下将5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-醇(7.0g，31.2mmol)、4-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)戊酸乙酯(14.0g，37.4mmol)和K

步骤4：2-(5-烯丙基-3-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在100℃下将2-(5-溴-3-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(6.0g，16.2mmol)、烯丙基三丁基锡烷(7.0g，19.2mmol)、CsF(5.0g，32.4mmol)、Pd(dba)

步骤5：2-(3-(二氟甲基)-2-氧代-5-(2-氧代乙基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

向乙基2-(5-烯丙基-3-(二氟甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4(3.0g，9.1mmol)在THF/H

步骤6：2-(3-(二氟甲基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯

在室温下将2-(3-(二氟甲基)-2-氧代-5-(2-氧代乙基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸乙酯(3.0g，9.1mmol)、二甲胺(2M在THF中，14mL，28mmol)在DCE(50ml)中的混合物搅拌30分钟。逐份添加NaBH(OAc)

步骤7：2-(3-(二氟甲基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸

在室温下用含LiOH-H

步骤8：(3S)-3-(2-(3-(二氟甲基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯

在室温下将2-(3-(二氟甲基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(120mg，0.36mmol)、(S)-3-氨基-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(137mg，0.43mmol)、TCFH(151.2mg，0.54mmol)和NMI(149mg，1.8mmol)在MeCN(5mL)中的混合物搅拌1小时。在真空中移除溶剂，并且通过硅胶柱(DCM:MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的(3S)-3-(2-(3-(二氟甲基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(140mg)。收率61％(ESI 628(M+H)

步骤12：(3S)-3-(2-(3-(二氟甲基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰氨基)-3-(4'-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸

在室温下用含LiOH-H

化合物BQ1 ESI 600.2(M+H)

化合物BQ2 ESI 600.3(M+H)+。

实施例4：用于α4β7结合的化合物的荧光偏振测定

使用荧光偏振(Fluorescence Polarization，FP)测定通过与荧光素标记肽CRSDTLCGE{Lys(FITC)}的结合竞争测量化合物活性。在测定中，将6.5nM整合素a4b7与测试化合物一起在2mM氯化锰、0.1mM氯化钙、20mM HEPES缓冲液(pH 7.3)、150mM氯化钠、0.01％Triton X-100、2％DMSO和3nM荧光素标记肽中孵育。在384孔板中进行测定，在添加荧光素标记肽之前，在22℃下将整合素蛋白质与测试化合物一起预孵育15分钟。在添加荧光素标记肽之后，测定在22℃下孵育1小时并且测量荧光偏振。通过非线性回归、四参数曲线拟合确定IC

以引用方式并入

本文引用的所有美国专利以及美国和PCT专利申请公布均据此以引用方式并入。

等效物

本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等效物。此类等效物旨在由以下权利要求所涵盖。