Cas蛋白抑制剂的组合物及应用

本申请要求2018年8月29日提交的PCT/CN2018/102908的优先权，其全文通过引用并入本文。

背景技术

基因组编辑可用于修正隐藏在遗传疾病后的驱动突变，从而能够完全治愈在活生物体中的这些疾病；基因组编辑还可用于工程化作物的基因组，从而提高作物的产量并赋予作物对环境污染或病原体感染的抗性；同样，通过精确的基因组编辑进行微生物基因组转化对可再生生物能源的发展具有重要意义。

因其无与伦比的编辑效率、便利性以及在活生物体中的潜在应用，CRISPR/Cas(规律间隔成簇短回文重复序列/CRISPR相关蛋白)系统已成为最强大的基因组编辑工具。在向导RNA(guideRNA,gRNA)的引导下，Cas核酸酶可以在各种细胞(细胞系和活生物体的细胞)的靶基因组位点产生DNA双链断裂(DoubleStrandBreak,DSB)。然后通过内源性DNA修复系统修复这些DSB，可用于执行所需的基因组编辑。

最近开发了将CRISPR/Cas系统与APOBEC(载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化多肽样)胞嘧啶脱氨酶家族整合的碱基编辑器(BaseEditor,BE)，其大大提高了CRISPR/Cas9介导的基因修正的效率。通过与Cas9切口酶(nCas9)或无催化活性的Cas9(dCas9)融合，可以将大鼠APOBEC1(rA1)的胞嘧啶(C)脱氨基活性定向到基因组中的靶碱基，并在这些碱基处催化C替换为胸腺嘧啶(T)。

在使用基因组编辑方法的过程中，会产生非特异性和非预期的(“脱靶”)遗传修饰。例如，在CRISPR/Cas系统中，如果复合物不结合靶序列(通常是同源序列和/或错配耐受的结果)，它们将切割脱靶的DSB并引起非特异性的遗传修饰。脱靶效应包括不需要的点突变、缺失、插入、倒位和易位。需要开发减少此类脱靶基因修饰的方法。

发明内容

本公开提供了用于Cas蛋白的肽抑制剂的组合物及其在基因组编辑中的用途。本公开的一个实施方案提供了一种改善基于Cas蛋白的基因组编辑过程的特异性的方法，所述方法包括将经过基于Cas蛋白的基因组编辑过程的样品与多肽或编码所述多肽的多核苷酸接触，其中，所述多肽包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在一些实施方案中，所述Cas蛋白选自SpCas9、SaCas9、NmeCas9、StCas9、CjCas9、AsCpf1、FnCpf1、SsCpf1、PcCpf1、BpCpf1、CmtCpf1、LiCpf1、PmCpf1、Pb3310Cpf1、Pb4417Cpf1、BsCpf1、EeCpf1、RfCas13d、LwaCas13a、PspCas13b、PguCas13b、RanCas13b、其变体、以及其化学修饰形式组成的组，所述Cas蛋白可与所述多肽抑制剂或其化学修饰的形式相互作用。在一些实施方案中，向样品同时提供所述Cas蛋白和所述多肽或多核苷酸。

在一些实施方案中，所述多核苷酸还包含诱导型启动子。在一些实施方案中，在样品已经与所述Cas蛋白接触之后提供所述多肽或多核苷酸。在一些实施方案中，所述多肽是化学修饰的。

在一些实施方案中，所述基于Cas蛋白的基因组编辑过程是体外进行的。在一些实施方案中，所述基于Cas蛋白的基因组编辑过程是在活体受试者中进行的。在一些实施方案中，所述活体受试者是但不限于人类受试者、动物受试者、植物受试者、酵母受试者、细菌受试者或病毒受试者。

在一个实施方案中，还提供了一种在受试者中进行基因组编辑的方法，所述方法包括：向受试者施用基于Cas蛋白的基因组编辑系统；并且之后向受试者施用多肽或编码所述多肽的多核苷酸，其中，所述多肽包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在一些实施方案中，在基于Cas蛋白的基因组编辑系统的基因组编辑启动后施用所述多肽或多核苷酸。在一些实施方案中，在基于Cas蛋白的基因组编辑系统施用后至少12小时后施用所述多肽或多核苷酸。在一些实施方案中，所述施用是静脉注射、肌肉注射、鼻腔喷雾或局部施用。

另一个实施方案提供了一种在受试者中进行基因组编辑的方法，所述方法包括向所述受试者施用基于Cas蛋白的基因组编辑系统和编码可操作地连接诱导型启动子的多肽的多核苷酸，其中，所述多肽包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在一些实施方案中，所述方法进一步包括在基于Cas蛋白的基因组编辑系统的基因组编辑启动之后，通过激活所述诱导型启动子来诱导所述多肽的表达。在一些实施方案中，所述Cas蛋白和所述多肽由同一核酸构建体编码。

在一个实施方案中，进一步提供了一种重组表达载体，所述重组表达载体包含第一多核苷酸片段和第二多核苷酸片段，所述第一多核苷酸片段编码Cas蛋白；所述第二多核苷酸片段编码包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在一些实施方案中，所述第二多核苷酸片段可操作地连接诱导型启动子，以在细胞中表达所述多肽。在一些实施方案中，所述Cas蛋白选自SpCas9、SaCas9、NmeCas9、StCas9、CjCas9、AsCpf1、FnCpf1、SsCpf1、PcCpf1、BpCpf1、CmtCpf1、LiCpf1、PmCpf1、Pb3310Cpf1、Pb4417Cpf1、BsCpf1、EeCpf1、RfCas13d、LwaCas13a、PspCas13b、PguCas13b、RanCas13b及其变体组成的组。

在一些实施方案中，所述载体还包含一种或多种蛋白质的编码序列，所述蛋白质选自胞苷脱氨酶和尿嘧啶糖基化酶抑制剂(uracilglycosylaseinhibitor,UGI)组成的组。

另一个实施方案提供了一种重组表达载体，所述重组表达载体包含编码多肽的核苷酸片段和用于在真核细胞中表达氨基酸序列的可操作连接的启动子，其中，所述多肽包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在一些实施方案中，所述启动子在哺乳动物细胞中启动所述核苷酸片段的转录。在一些实施方案中，所述启动子是诱导型。

还提供了一种组合物、组合或试剂盒，其包含Cas蛋白和多肽，所述多肽包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在一些实施方案中，本公开的所述多肽作为病毒颗粒(例如一个完整的M13噬菌体)或纳米颗粒的一部分提供。

在另一个实施方案中，本公开还提供了一种分子，所述分子包含Cas蛋白、多肽和连接所述Cas蛋白和所述多肽的可剪切的接头，所述多肽包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在一些实施方案中，所述可剪切的接头是包含蛋白酶剪切位点的肽。在一些实施方案中，所述蛋白酶剪切位点是自剪切位点。在一些实施方案中，所述可剪切的接头是光激活或药物激活的。在一些实施方案中，所述Cas蛋白与胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶融合。

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和多肽，所述多肽包含能够结合所述Cas蛋白的主要外壳蛋白(G8P)、所述G8P的胞外区(G8P

在任何实施方案中，所述G8P可以选自SEQ ID NO:11-20组成的组。在任何实施方案中，所述G8P

本发明还提供了包含氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列衍生自选自SEQ ID NO:1-22和37-436组成的组的序列中包括一个、两个、三个、四个或五个氨基酸的添加、缺失、替换或其组合，其中所述多肽能够结合Cas蛋白。还提供了一种在受试者中进行基因组编辑的方法，所述方法包括：向受试者施用基于Cas蛋白的基因组编辑系统；和向所述受试者施用所述多肽或编码所述多肽的多核苷酸。

附图说明

图1为来自噬菌体M13的主要外壳蛋白G8P抑制SpCas9的体外活性。a-b，在Cas9/sgRNA核糖核蛋白(Cas9RNP)组装之前(a)或之后(b)，完整的M13噬菌体对SpCas9的体外活性的抑制。c-d，在Cas9RNP装配之前(a)或之后(b)，通过G8P

图2为确定G8P

图3为G8P

图4为哺乳动物细胞中G8P

图5为SpCas9和噬菌体M13G8P

图6为SpCas9的KS和EK突变体的构建和纯化。a，S.pyogenesCas9的结构域组织的示意图。BH为桥接螺旋。PI为PAM相互作用结构域(KGKSKKLKSVKELLGITIMERSSFEKNPIDLEAK；SEQ ID NO:26)。丙氨酸突变位于KS(KGKSKKLAAAAAALGITIMERSSFEKNPIDLEAK；SEQ ID NO:35)和EK(KGKSKKLKSVKELLGITIMERSSFAAAAAALEAK；SEQ ID NO:36)突变体中。b，纯化的SpCas9蛋白的WT、KS突变体和EK突变体。

图7为研究选定的G8P

图8为G8P

图9为G8P

定义

应注意，术语“一种(个)”物体是指该物体中的一种(个)或多种(个)；例如，“一种多肽”解释为代表一种或多种多肽。因此，术语“一种(个)”、“一种(个)或多种(个)”和“至少一种(个)”可以在本文中互换使用。

主要外壳蛋白和片段、以及使用方法

本文中意见发现，来自噬菌体病毒的主要外壳蛋白(即G8P)可以结合并阻止Cas蛋白结合向导核苷酸。如实验实施例所示，所述结合可以发生在G8P的胞外区(也称为“G8P

最初的发现来自Inoviridae inovirus噬菌体(M13)的G8P(包括噬菌体本身)，但进一步的实验表明其他G8P

所述G8P蛋白和片段可以为基因组编辑中的脱靶编辑问题提供现成的解决方案。基于Cas蛋白的基因组编辑复合物成功编辑了靶基因组位点后，G8P蛋白和片段可以防止对基因组其他部分的不需要的损害。

因此，根据本公开的一个实施方案，提供了一种改善细胞中基于Cas蛋白的基因组编辑过程的特异性的方法。该方法需要使细胞与主要外壳蛋白(G8P)、其细胞外部分或各自的生物衍生物接触。所述接触可以在体外或体内(例如在哺乳动物受试者中)。

下表1中提供了G8P蛋白及其胞外部分(G8P

表1示例性G8P和G8P

如实施例2中所示，G8P

如实施例1所示，G8P

参考氨基酸序列的术语“生物等效物”是指具有与参考氨基酸序列一定程度的序列同一性，同时保留了参考氨基酸序列的所需的结构、功能或活性的氨基酸序列。在一些方面，序列同一性至少为约70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。在一些方面，与参考多肽相比，生物等效物具有1、2、3、4或5个氨基酸的添加、缺失、替换及其组合。G8P或G8P

在一些实施方案中，所述氨基酸替换、添加和/或缺失不在G8P或G8P

在一些实施方案中，一个或多个氨基酸替换是保守氨基酸替换。“保守氨基酸替换”是氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换。本领域已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸)，β-支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，免疫球蛋白多肽中的非必需氨基酸残基优选地由来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基替换。在另一个实施方案中，一条氨基酸可以用结构相似的另一条代替，二者在侧链家族成员的顺序和/或组成上不同。

下表提供了保守性氨基酸替换的非限制性示例，其中相似性得分为0或更高表示两个氨基酸之间发生了保守性替换。

表A氨基酸相似性矩阵

表B保守氨基酸替换

在一些实施方案中，G8P或G8P

本公开的多肽包含G8P或G8P

术语“Cas蛋白”或“成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)相关(Cas)蛋白”是指RNA引导的DNA核酸内切酶，其与酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、以及其他细菌中的CRISPR(成簇规律间隔短回文重复序列)适应性免疫系统相关。Cas蛋白的非限制性实例包括酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)Cas9(SpCas9)、金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)Cas9(SaCas9)、氨基酸球菌(Acidaminococcus sp.)Cas12a(AsCpf1)、毛螺科菌(Lachnospiraceae bacterium)Cas12a(LbCpf1)和新凶手弗朗西丝氏菌(Francisella novicida)Cas12a(FnCpf1)。在Komor et al.,“CRISPR-BasedTechnologies for the Manipulation of Eukaryotic Genomes,”Cell.2017Jan 12；168(1-2):20-36中提供了其他示例。

非限制性实例包括SpCas9、FnCas9、St1Cas9、St3Cas9、NmCas9、SaCas9、AsCpf1、LbCpf1、FnCpf1、VQR SpCas9、EQR SpCas9、VRER SpCas9、RHA FnCas9和KKH SaCas9。在一些实施方案中，Cas蛋白是选自以下蛋白的突变体：SpCas9、FnCas9、St1Cas9、St3Cas9、NmCas9、SaCas9、AsCpf1、LbCpf1、FnCpf1、VQR SpCas9、EQR SpCas9、VRER SpCas9、RHAFnCas9和KKH SaCas9，其中，所述突变体保留了DNA结合能力，但不引入双链DNA断裂。Cas蛋白还包括可以与Cas蛋白抑制剂或其化学修饰形式相互作用的化学修饰形式。

例如，已知在SpCas9中，残基Asp10和His840对于Cas9的催化(核酸酶)活性很重要。当两个残基都突变为Ala时，突变体失去了核酸酶活性。在另一个实施方案中，仅产生Asp10Ala突变，并且这种突变蛋白不能产生双链断裂，而是在其中一条链上产生切口。这种突变体也称为Cas9切口酶。

此类和更多实例如下表C所示。

表C示例性Cas蛋白

如本文所用，“基于Cas蛋白的基因组编辑过程”是指一种可以在体外或体内、在原核或真核细胞、组织、器官或体内使用Cas蛋白，优选与其他蛋白质和核酸一起使用，以实现在基因组中进行遗传改造的目的的方法。此类方法的实例包括但不限于CRISPR-Cas基因编辑，以及使用无催化活性的Cas(dCas)蛋白、胞苷脱氨酶和腺苷脱氨酶进行碱基编辑。

如本文所用，“基于Cas蛋白的基因组编辑系统”是指所需的生物分子的组合物或组合，以执行基于Cas蛋白的基因组编辑过程。此类生物分子包括如本文所述的Cas蛋白，以及任选地向导核酸、胞苷脱氨酶和/或尿嘧啶糖基化酶抑制剂(UGI)。

在一个实施方案中，提供本公开的“Cas蛋白抑制剂”(例如，G8P、G8P

如在实施例中观察到的，G8P、G8P

例如，当将基于Cas蛋白的基因组编辑系统引入细胞时，初始的基因组编辑更有可能是正确的(所需的)。在初始编辑阶段之后，更可能发生脱靶(不需要的)编辑。因此，为了减少由基于Cas蛋白的系统引起的不希望的基因组变化，可以在启动所需的编辑后加入(或诱导表达)G8P、G8P

因此，在一些实施方案中，提供了一种基因组编辑方法，其中将基于Cas蛋白的基因组编辑系统和Cas蛋白抑制剂(例如G8P、G8P

诱导型启动子是本领域已知的。化学试剂、温度和光都是可以导致启动子诱导的因素示例。化学试剂的常见示例是酒精、四环素、类固醇、异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)、阿拉伯糖、金属和病原体相关的病原体(例如病原体感染。水杨酸、乙烯和苯并噻二唑(BTH))。

在一些实施方案中，在Cas蛋白之后提供/施用Cas蛋白抑制剂。可以针对具体情况确定这种提供/施用的时间。例如，对于哺乳动物而言，在施用基于Cas蛋白质的基因组编辑系统后，系统最多可能需要2、4、6、8、12、18、24小时或1、2、3或4天启动适当的基因组编辑。因此，可以在该时间段之后将Cas蛋白抑制剂施用于哺乳动物受试者。该时间段可以进一步调节，这取决于Cas蛋白抑制剂是以蛋白质还是需要转录和翻译的多核苷酸的形式施用。

不受限制并且如以下进一步详细描述，本公开的Cas蛋白抑制剂可以以凝胶、乳膏、溶液或雾化颗粒的形式提供。可以不限于通过静脉注射、肌肉注射或局部施用递送至受试者。

复合分子

设想在某些情况下，基于Cas蛋白的基因组编辑系统仅应在某些指定的时间或位置发挥作用。例如，当将该系统施用于受试者(人、动物、植物等)时，可能希望该系统仅在靶组织(例如，肝、皮肤)中起作用。换句话说，不需要系统在其他组织中发挥作用。本公开利用新发现的Cas蛋白抑制剂提供一种现成的解决方案。

在一个实施方案中，提供了一种复合分子，其包括Cas蛋白，包含主要外壳蛋白(G8P)、G8P的胞外区(G8P

可选择或设计可剪切的接头，使得其仅在靶组织中或在靶时间被剪切。例如，可剪切的接头可以是光活化的，使得仅当将复合分子递送至皮肤时才剪切该接头，其中皮肤上的光激活了接头的剪切。在没有光照的组织中，鉴于Cas蛋白抑制剂结合复合分子中的Cas蛋白，从而阻止其与向导核酸结合，复合分子可能处于休眠状态。一旦Cas蛋白抑制剂被剪切(例如，在皮肤细胞中)，Cas蛋白就有机会结合到向导核酸上并开始发挥其基因组编辑功能(剪切的Cas蛋白抑制剂可能不具有足够的浓度来抑制Cas蛋白)。

可剪切的接头可以是包含蛋白酶剪切位点的肽。当可剪切的接头是肽时，复合分子可以是融合蛋白。在一些实施方案中，蛋白酶剪切位点包含自剪切肽，例如2A肽。“2A肽”是18-22个氨基酸长的病毒寡肽，在真核细胞的翻译过程中介导多肽的“剪切”。命名“2A”是指病毒基因组的特定区域，通常根据其病毒来源命名不同的病毒2A。最早发现的2A是F2A(口蹄疫病毒)，其后还鉴定了E2A(马鼻炎病毒)、P2A(猪破伤风病毒-1 2A)和T2A(胸腺病毒2A)。

如上所述，可剪切的接头可以是光活化的，或者是药物活化的、或者是pH依赖性的，不限于此。在一些实施方案中，将Cas蛋白与胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶融合。

变体、融合蛋白、载体和组合

SEQ ID NO:1-20是经检验具有Cas蛋白结合和抑制活性的野生型序列。预期它们的变体和同源物也具有这类活性。例如，通过生物信息学检索鉴定出SEQ ID NO:37-436。注意，这些序列中每一条的生物等效物也在本公开的范围内。

在任何实施方案中，本公开的Cas蛋白可以进一步与第二蛋白融合。第二蛋白可以选自FokI核酸酶结构域、转录激活因子样效应物(TALE)、锌指蛋白、转座酶、Krüppel氏关联盒(KRAB)转录抑制因子或转录激活因子。

在一些实施方案中，还提供了多核苷酸序列和载体，所述多核苷酸序列和载体编码本文所述的一条或多条氨基酸序列。除了Cas蛋白抑制剂的编码序列之外，载体还可以包括Cas蛋白的编码序列。另外或可选地，可以在相同的组合物、制剂、试剂盒或药盒中分开提供Cas蛋白或编码序列，以促使同时递送。在一些实施方案中，将Cas蛋白与胞苷脱氨酶融合，例如A3B(APOBEC3B)、A3C(APOBEC3C)、A3D(APOBEC3D)、A3F(APOBEC3F)、A3G(APOBEC3G)、A3H(APOBEC3H)、A1(APOBEC1)、A3(APOBEC3)和AID(AICDA)。在一些实施方案中，将Cas蛋白与腺苷脱氨酶融合，例如腺苷脱氨酶1(Ada1)和腺苷脱氨酶2(Ada2)(参见例如Gaudelli etal.,Nature,551,464-71(2017))。

在一些实施方案中，将Cas蛋白进一步与一种、两种、三种或更多种尿嘧啶糖基化酶抑制剂(UGI)融合。

组合物与施用

施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。Cas蛋白抑制剂或组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或大剂量注射、通过上皮或皮肤粘膜衬里(例如，口腔粘膜、直肠和胃肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。因此，包含本公开的多肽的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、鞘内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂、滴剂或透皮贴剂)、经颊或以口服或鼻喷雾剂的形式给药。

如本文所用，术语“肠胃外”是指施用形式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

施用可以是全身的或局部的。另外，可期望通过任何合适的途径将本公开的Cas蛋白抑制剂引入中枢神经系统，包括脑室内和鞘内注射；可以通过脑室内导管来促进脑室内注射，例如附接到诸如Ommaya容器的容器。也可以进行肺部给药，例如使用吸入器或喷雾器，并与雾化剂一起配制。

可以优选将Cas蛋白抑制剂或本公开的组合物局部施用于需要治疗的区域；这可以通过例如但不限于手术期间的局部输注、局部施用实现，例如与手术后的伤口敷料一起施用，通过导管、栓剂注射、或通过植入物施用，所述植入物为多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜，例如唾液弹性膜或纤维。优选地，当施用本公开的蛋白时，必须注意使用不吸收蛋白的材料。

本公开的Cas蛋白抑制剂的量在治疗中是有效的。另外，可任选地采用体外分析以帮助确定最佳剂量范围。制剂中要使用的精确剂量还取决于给药途径以及疾病、病症或症状的严重性，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。有效剂量可以从体外或动物模型检测系统的剂量反应曲线中推断出来。

本公开的Cas蛋白抑制剂可以以微粒或纳米颗粒的形式提供。因此，还提供了微粒或纳米颗粒的制备。可以通过形成水包油乳液，然后蒸发溶剂来制备微粒或纳米颗粒。油相可以选自那些具有低沸点的与水不混溶的溶剂，例如酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)，卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷)，醚(例如乙醚、异丙醚)，芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯)，碳酸盐(例如碳酸二乙酯)等或其混合物。油相还可包含各种比例的水混溶性溶剂(例如丙酮)和与水不混溶性溶剂(例如二氯甲烷)的混合物。合适的乳化剂可用于制备微粒或纳米颗粒，以增强油滴的抗聚结性，其中乳化剂选自但不限于包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯例如单月桂酸酯和三月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯；山梨糖醇脂肪酸酯

本公开还提供了药物组合物。这样的组合物包含有效量的蛋白和/或核苷酸，以及可接受的载体。在一个具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他公认的药典中列出的适用于动物，尤其是人类的药物。此外，“药学上可接受的载体”通常是任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或制剂助剂。

术语“载体”是指施用于治疗的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内给药时，水是优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如有需要，组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、螯合剂如乙二胺四乙酸、以及调节张力的试剂如氯化钠或右旋葡萄糖在本发明中也是可以预见的。这些组合物可以采取溶液剂、悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等形式。该组合物可以用传统的粘合剂和载体如甘油三酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例在E.W.Martin的Remington's PharmaceuticalSciences中有所描述，在此通过引用并入本发明。此类组合物将含有临床有效剂量的抗原结合多肽，优选以纯化后的形式，连同合适数量的载体，以提供适合于患者的给药形式。该制剂应该适用于给药方式。肠外制剂可以封装在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。

在一个实施方案中，根据常规步骤将组合物配制成适合静脉内注射于人体的药物组合物。通常，用于静脉内给药的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因，从而缓解注射部位的疼痛。一般而言，有效成分单独供给或以单位剂量形式混合在一起供给，如以干燥的冻干粉末或无水浓缩物的形式装在可指示活性成分剂量的密封容器(如安瓿瓶或小袋)中。在通过输注施用组合物的情况下，可以用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶来分装组合物。在通过注射施用组合物的情况下，可以使用注射用的无菌水或盐水的安瓿瓶，使得可以在施用之前混合有效成分。

实施例

实施例1：噬菌体主要外壳蛋白衍生肽对CRISPR/Cas9的抑制

本实施例描述了以下发现：来自Inoviridae inovirus噬菌体(M13)的主要外壳蛋白G8P，或甚至完整的M13噬菌体，可以抑制酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)Cas9核酸酶(SpCas9)的活性。突变分析和高分辨率质谱确定了G8P肽和Cas9蛋白之间的候选交界面。发现G8P与SpCas9的结合位置在sgRNA或DNA结合口袋的远端。此外，体外DNA剪切和Cas9/sgRNA凝胶迁移率变动分析表明，G8P通过阻止形成Cas9/sgRNA核糖核蛋白(RNP)复合物来抑制Cas9的活性。这些结果表明G8P在机理上不同于先前鉴定的抗CRISPR蛋白(Acrs)。G8P变构抑制SpCas9的功能。本实施例还显示，来自其他Inoviridae噬菌体和李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)血清型4a(M7菌株)噬菌体的G8P直系同源物可以抑制CRISPR/Cas9的活性，表明主要外壳蛋白是噬菌体入侵细菌免疫系统的通用机制。本实施例进一步表明G8P肽可以抑制人细胞中SpCas9的基因组编辑活性。

系统发生学分析表明噬菌体中广泛存在Acrs。但是到目前为止，只有一小部分的Acrs得到实验验证。在此，发现实验室广泛使用的噬菌体菌株M13可以抑制SpCas9的体外活性。在与sgRNA组装之前，对完整的M13噬菌体颗粒进行SpCas9处理可阻止底物DNA的剪切。抑制作用取决于M13噬菌体的浓度(图1a)。有趣的是，对噬菌体M13进行预先形成的Cas9/sgRNA RNP复合物处理并没有抑制剪切反应(图1b)。

这些发现促进了对噬菌体M13的表面蛋白的考察。本实施例发现主要外壳蛋白G8P(SEQ ID NO:11)的胞外区(SEQ ID NO:1)(G8P

为了理解抑制的机理，本实施例对21个氨基酸的G8P

接下来，本实施例试图考察SpCas9上G8P

SpCas9采用RNA诱导的结构构象变化来催化活化。K1158和K1176位于茎环1和2结合区的相对的表面，因此本实施例分析了G8P

与剪切反应类似，G8P

为了研究G8P

为了探索G8P

除了抑制CRISPR/Cas9的DNA的剪切活性外，G8P

A3A CBE可以在20-bp的靶标位点中的在靶位点(on-target site，2-11位)诱导C-T转化。此外，A3A CBE可以在窗口外位点(1位和12-20位)诱导C-T转化。令人惊讶的是，我们发现G8P

实施例2检索G8P

将在实施例1中成功检验的G8P

如下表2所示，鉴定了400个重要的苗头序列。预期这些序列及其变体也具有结合Cas蛋白并抑制其结合核酸的功能的能力。

表2 G8P

***

本发明的范围并不受所述旨在作为各个方面的单个说明的具体实施例的限制，并且功能上等同的任何组合物或方法均在本公开内容的范围内。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的方法和组合物进行各种修改和改变。因此，本公开旨在覆盖落入本发明所附的权利要求及其等同物范围内的修改和变型。

在本说明书中提及的所有出版物和专利申请都以引用的方式并入本文，其程度就像每个独立的出版物或专利申请都被具体地和单独地指示以引用的方式并入本文一样。

SEQUENCE LISTING

<110> 上海科技大学

<120> Cas蛋白抑制剂的组合物及应用

<130> P21112018CP

<150> PCT/CN2018/102908

<151> 2018-08-29

<160> 436

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 1

Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala Ala Phe Asn Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr Glu Tyr

20

<210> 2

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 2

Ala Thr Ser Leu Pro Ala Phe Ala Gly Val Ile Asp Thr Ser Ala Val

1 5 10 15

Glu Ser Ala Ile Thr Asp Gly Gln Gly Asp Met Lys Ala

20 25

<210> 3

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 3

Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr Glu Tyr

20

<210> 4

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 4

Met Gln Ser Val Ile Thr Asp Val Thr Gly Gln Leu Thr Ala Val Gln

1 5 10 15

Ala Asp

<210> 5

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 5

Ala Glu Pro Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Ala Thr Glu Ala Met Asp Ser

1 5 10 15

Leu Lys Thr Gln Ala Ile Asp Leu Ile

20 25

<210> 6

<211> 22

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 6

Ala Asp Asp Ala Thr Ser Gln Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu Thr

1 5 10 15

Ala Gln Ala Thr Glu Met

20

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<211> 19

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<220>

<223> 合成的

<400> 7

Ser Gly Val Gly Asp Gly Val Asp Val Val Ser Ala Ile Glu Gly Ala

1 5 10 15

Ala Gly Pro

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<211> 17

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<220>

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<400> 8

Met Asp Phe Asn Pro Ser Glu Val Ala Ser Gln Val Thr Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Gln

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<220>

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<400> 9

Ala Asp Asp Gly Thr Ser Thr Ala Thr Ser Tyr Ala Thr Glu Ala Met

1 5 10 15

Asn Ser Leu Lys Thr Gln Ala Thr Asp Leu Ile Asp Gln

20 25

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<220>

<223> 合成的

<400> 10

Met Gly Asp Ile Leu Thr Gly Val Ser Gly Ala Glu

1 5 10

<210> 11

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成的

<400> 11

Met Lys Lys Ser Leu Val Leu Lys Ala Ser Val Ala Val Ala Thr Leu

1 5 10 15

Val Pro Met Leu Ser Phe Ala Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala

20 25 30

Ala Phe Asn Ser Leu Gln Ala Ser Ala Thr Glu Tyr Ile Gly Tyr Ala

35 40 45

Trp Ala Met Val Val Val Ile Val Gly Ala Thr Ile Gly Ile Lys Leu

50 55 60

Phe Lys Lys Phe Thr Ser Lys Ala Ser

65 70

<210> 12

<211> 82

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<220>

<223> 合成的

<400> 12

Met Lys Ala Met Lys Gln Arg Ile Ala Lys Phe Ser Pro Val Ala Ser

1 5 10 15

Phe Arg Asn Leu Cys Ile Ala Gly Ser Val Thr Ala Ala Thr Ser Leu

20 25 30

Pro Ala Phe Ala Gly Val Ile Asp Thr Ser Ala Val Glu Ser Ala Ile

35 40 45

Thr Asp Gly Gln Gly Asp Met Lys Ala Ile Gly Gly Tyr Ile Val Gly

50 55 60

Ala Leu Val Ile Leu Ala Val Ala Gly Leu Ile Tyr Ser Met Leu Arg

65 70 75 80

Lys Ala

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<211> 73

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<220>

<223> 合成的

<400> 13

Met Lys Lys Ser Leu Val Leu Lys Ala Ser Val Ala Val Ala Thr Leu

1 5 10 15

Val Pro Met Leu Ser Phe Ala Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala

20 25 30

Ala Phe Asp Ser Leu Gln Ala Ser Ala Thr Glu Tyr Ile Gly Tyr Ala

35 40 45

Trp Ala Met Val Val Val Ile Val Gly Ala Thr Ile Gly Ile Lys Leu

50 55 60

Phe Lys Lys Phe Thr Ser Lys Ala Ser

65 70

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<211> 44

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 14

Met Gln Ser Val Ile Thr Asp Val Thr Gly Gln Leu Thr Ala Val Gln

1 5 10 15

Ala Asp Ile Thr Thr Ile Gly Gly Ala Ile Ile Val Leu Ala Ala Val

20 25 30

Val Leu Gly Ile Arg Trp Ile Lys Ala Gln Phe Phe

35 40

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<211> 82

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 15

Met Arg Val Leu Ser Thr Val Leu Ala Ala Lys Asn Lys Ile Ala Leu

1 5 10 15

Gly Ala Ala Thr Met Leu Val Ser Ala Gly Ser Phe Ala Ala Glu Pro

20 25 30

Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Ala Thr Glu Ala Met Asp Ser Leu Lys Thr

35 40 45

Gln Ala Ile Asp Leu Ile Ser Gln Thr Trp Pro Val Val Thr Thr Val

50 55 60

Val Val Ala Gly Leu Val Ile Arg Leu Phe Lys Lys Phe Ser Ser Lys

65 70 75 80

Ala Val

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 16

Met Lys Lys Ser Val Val Ala Lys Ile Ile Ala Gly Ser Thr Leu Val

1 5 10 15

Ile Gly Ser Ser Ala Phe Ala Ala Asp Asp Ala Thr Ser Gln Ala Lys

20 25 30

Ala Ala Phe Asp Ser Leu Thr Ala Gln Ala Thr Glu Met Ser Gly Tyr

35 40 45

Ala Trp Ala Leu Val Val Leu Val Val Gly Ala Thr Val Gly Ile Lys

50 55 60

Leu Phe Lys Lys Phe Val Ser Arg Ala Ser

65 70

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<211> 44

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 17

Ser Gly Val Gly Asp Gly Val Asp Val Val Ser Ala Ile Glu Gly Ala

1 5 10 15

Ala Gly Pro Ile Ala Ala Ile Gly Gly Ala Val Leu Thr Val Met Val

20 25 30

Gly Ile Lys Val Tyr Lys Trp Val Arg Arg Ala Met

35 40

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成的

<400> 18

Met Asp Phe Asn Pro Ser Glu Val Ala Ser Gln Val Thr Asn Tyr Ile

1 5 10 15

Gln Ala Ile Ala Ala Ala Gly Val Gly Val Leu Ala Leu Ala Ile Gly

20 25 30

Leu Ser Ala Ala Trp Lys Tyr Ala Lys Arg Phe Leu Lys Gly

35 40 45

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 19

Met Ser Val Ile Thr Lys Val Ala Ala Ala Lys Asn Lys Ile Val Val

1 5 10 15

Gly Ala Gly Leu Leu Met Ala Ser Ala Gly Ala Phe Ala Ala Asp Asp

20 25 30

Gly Thr Ser Thr Ala Thr Ser Tyr Ala Thr Glu Ala Met Asn Ser Leu

35 40 45

Lys Thr Gln Ala Thr Asp Leu Ile Asp Gln Thr Trp Pro Val Val Thr

50 55 60

Ser Val Ala Val Ala Gly Leu Ala Ile Arg Leu Phe Lys Lys Phe Ser

65 70 75 80

Ser Lys Ala Val

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成的

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Met Gly Asp Ile Leu Thr Gly Val Ser Gly Ala Glu Ala Ala Thr Ala

1 5 10 15

Met Ile Ala Ala Ala Ala Ile Ile Ala Leu Val Gly Phe Thr Lys Trp

20 25 30

Gly Ala Lys Lys Val Ala Ser Phe Phe Gly

35 40

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<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 21

Ser Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Lys Asn Ala Val Arg Asp Ala Asn Glu Ile

20 25 30

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35

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<220>

<223> 合成的

<400> 22

Met Ala Asn Glu Ile Thr Lys Leu Leu Asp Val Val Thr Pro Glu Val

1 5 10 15

Phe Asn Ala Tyr Met Asp Asn Phe Thr Ser Glu Lys Ser Ala Ile Ile

20 25 30

Gln Ser Gly Ile Ala Val Ala Asp Pro Ser Val Ala Gln Asn Ile Thr

35 40 45

Ala Gly Gly Leu Leu Val Asn Met Pro Phe Trp Asn Asp Leu Asp Gly

50 55 60

Glu Asp Glu Thr Leu Gly Asp Gly Glu Lys Gly Leu Glu Thr Gly Lys

65 70 75 80

Ile Thr Ala Ser Ala Asp Ile Ala Ala Val Met Tyr Arg Gly Arg Gly

85 90 95

Trp Ser Val Asn Glu Leu Ala Ala Val Ile Ser Gly Asp Asp Pro Leu

100 105 110

Asp Ala Leu Met Gly Lys Ile Ala Ser Trp Trp Met Arg Arg Glu Gln

115 120 125

Thr Val Leu Ile Ser Val Leu Asn Gly Leu Phe Ala Lys Asn Gly Ala

130 135 140

Leu Ala Ser Ser His Leu Leu Ser Lys Pro Thr Ser Ala Ile Ser Gly

145 150 155 160

Asn Leu Val Leu Asp Ala Lys Gln Leu Leu Gly Asp Ser Ser Asp Arg

165 170 175

Leu Ser Leu Met Val Met His Ser Ala Val Tyr Thr Ala Leu Gln Lys

180 185 190

Gln Asn Leu Ile Ala Phe Ile Pro Asn Ala Arg Gly Glu Val Asn Ile

195 200 205

Pro Thr Tyr Leu Gly Tyr Arg Val Val Val Asp Asp Gly Val Pro Ser

210 215 220

Thr Gly Thr Gly Ala Ala Lys Val Tyr Thr Ser Tyr Leu Phe Ala Thr

225 230 235 240

Gly Ser Ile Gly Arg Asn Ile Gly Asn Pro Ala Lys Leu Thr Thr Phe

245 250 255

Glu Thr Ala Arg Asp Ala Ser Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg

260 265 270

Arg Ala Phe Thr Met His Pro Tyr Gly Val Lys Phe Lys Asn Ala Val

275 280 285

Arg Asp Ala Asn Glu Ile Thr Pro Thr Asn Ala Asp Leu Ala Lys Ala

290 295 300

Gly Asn Trp Glu Lys Val Tyr Glu Asp Lys Gln Ile Gly Ile Val Gly

305 310 315 320

Ile Gln His Leu Val Glu Glu Leu Pro Ala Ser Gly Ala

325 330

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<211> 6

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<223> 合成的

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<223> 合成的

<400> 24

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<220>

<223> 合成的

<400> 25

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<211> 34

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 26

Lys Gly Lys Ser Lys Lys Leu Lys Ser Val Lys Glu Leu Leu Gly Ile

1 5 10 15

Thr Ile Met Glu Arg Ser Ser Phe Glu Lys Asn Pro Ile Asp Leu Glu

20 25 30

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<220>

<223> 合成的

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<220>

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<220>

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<220>

<223> 合成的

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Ala Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr Glu Tyr

20

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<211> 21

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<220>

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Ala Glu Gly Asp Asp Ala Ala Ala Ala Ala Phe Asp Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr Glu Tyr

20

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<220>

<223> 合成的

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Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr Glu Tyr

20

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<220>

<223> 合成的

<400> 33

Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ala Ala Ala Ala Ala

20

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<220>

<223> 合成的

<400> 34

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<212> PRT

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<220>

<223> 合成的

<400> 35

Lys Gly Lys Ser Lys Lys Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Gly Ile

1 5 10 15

Thr Ile Met Glu Arg Ser Ser Phe Glu Lys Asn Pro Ile Asp Leu Glu

20 25 30

Ala Lys

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<220>

<223> 合成的

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Lys Gly Lys Ser Lys Lys Leu Lys Ser Val Lys Glu Leu Leu Gly Ile

1 5 10 15

Thr Ile Met Glu Arg Ser Ser Phe Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Glu

20 25 30

Ala Lys

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<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 37

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<211> 7

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<220>

<223> 合成的

<400> 38

Met Asp Phe Asp Pro Ser Glu

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

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Met Asp Phe Asn Pro Ser Glu Val

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<220>

<223> 合成的

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<211> 8

<212> PRT

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<220>

<223> 合成的

<400> 41

Pro Ser Glu Val Ala Ser Gln Val

1 5

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<211> 8

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 42

Ser Gln Val Thr Asn Tyr Ile Gln

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 43

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1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 44

Asp Phe Asn Pro Ser Ala Val Ala Ser

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<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 45

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<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

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<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

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<223> 合成的

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Met Asp Phe Asp Pro Ser Glu Val Ala

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 48

Met Asp Phe Glu Pro Ser Glu Val Ala

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<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 49

Asn Pro Ala Glu Val Ala Ser Gln Val

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

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Pro Ser Glu Val Ala Ser Gln Val Thr

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 51

Thr Gln Ala Thr Asp Leu Leu Asp Gln

1 5

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 52

Asp Phe Asn Pro Thr Asp Val Ala Ser Gln

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<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 53

Asp Phe Asn Tyr Pro Ser Glu Val Ala Ser

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<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 54

Asp Thr Ser Ala Ile Glu Ala Ala Ile Thr

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<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 55

Glu Ala Ala Ser Gln Val Thr Asn Tyr Ile

1 5 10

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<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 56

Met Asp Ile Asn Pro Ser Asp Ile Ala Ser

1 5 10

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<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 57

Met Asn Ala Leu Lys Thr Thr Asp Leu Ile

1 5 10

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<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 58

Asn Pro Ser Glu Val Ala Pro Gln Val Thr

1 5 10

<210> 59

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 59

Pro Ala Phe Ala Gly Val Ile Asp Thr Ser

1 5 10

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<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 60

Ser Ala Ala Ser Ser Tyr Ala Ala Glu Ala

1 5 10

<210> 61

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 61

Ser Ala Ala Asp Ser Tyr Asp Ala Asp Ala

1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

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Ala Leu Thr Glu Ala Gln Gly Asp Met Lys Ala

1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 63

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<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 64

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 65

Glu Asp Glu Ala Lys Ala Ala Phe Glu Ala Leu

1 5 10

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<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 66

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<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

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Glu Val Val Ser Asp Leu Thr Asn Tyr Ile Gln

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<211> 11

<212> PRT

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<400> 68

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<220>

<223> 合成的

<400> 69

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<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

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<223> 合成的

<400> 161

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<211> 15

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<213> Artificial Sequence

<220>

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Gly Glu

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<400> 247

Met Glu Phe Leu Tyr Lys Pro Asp Val Ala Ala Glu Leu Thr Asp Tyr

1 5 10 15

Ile Gln

<210> 248

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 248

Met Asp Tyr Leu Val Pro Ser Pro Thr Glu Val Pro Ser Met Val Thr

1 5 10 15

Asp Tyr

<210> 249

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 249

Met Phe Asn Pro Ser Val Glu Ile Gly Ser Gln Gln Asn Val Thr Asp

1 5 10 15

Tyr Val

<210> 250

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 250

Gln Ala Met Asp Ser Leu Lys Thr Ala Thr Ala Ser Val Ala Asp Leu

1 5 10 15

Leu Asp

<210> 251

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 251

Ser Glu Val Ala Ala Ala Lys Gln Arg His Gln Gln Val Thr Asn Tyr

1 5 10 15

Ile Gln

<210> 252

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 252

Ser Asn Ala Ile Glu Ala Lys Asn Gly Leu Lys Lys Gln Ala Ile Asp

1 5 10 15

Leu Ile

<210> 253

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 253

Thr Asn Met Ser Thr Ala Tyr Ala Phe Leu Glu Ala Ile Asn Ser Leu

1 5 10 15

Lys Thr

<210> 254

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 254

Thr Ser Ala Val Ala Ser Ala Asp Thr Asp Gly Ser Asp Asp Gln Gly

1 5 10 15

Asp Met

<210> 255

<211> 18

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 255

Met Gln Ser Val Ile Thr Asp Val Thr Gly Gln Leu Thr Ala Val Gln

1 5 10 15

Ala Asp

<210> 256

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 256

Ala Glu Leu Gly Asp Asp Pro Ala Ala Ala Ile Asp Ala Leu Ala Ala

1 5 10 15

Ala Ala Thr

<210> 257

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 257

Ala Gly Val Ile Asn Thr Ala Val Ile Glu Gln Ala Ile Thr Asp Ala

1 5 10 15

Ser Asp Met

<210> 258

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 258

Asp Phe Tyr Pro Ser Glu Leu Ala Gly Gln Ile Asp Gln Leu Ala Asp

1 5 10 15

Tyr Ile Gln

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 259

Glu Ala Leu Ser Ser Leu Lys Ile Lys Ile Asp Asp Gln Pro Thr Asp

1 5 10 15

Leu Ile Asp

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 260

Glu Glu Met Ala Ala Ala Ala Asn Ser Leu Lys Thr Gln Ala Lys Glu

1 5 10 15

Leu Val Asp

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 261

Glu Gly Asp Asp Pro Leu Ser Arg Leu Ala Arg Ala Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr

<210> 262

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 262

Phe Asn Pro Ser Glu Asn Ala Ser Lys Leu Thr Asn Arg Asn Ile His

1 5 10 15

Tyr Ile Gln

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 263

Ile Asp Thr Ser Ser Ala Ser Ser Ile Ala Ala Ala Glu Ala Ser Ile

1 5 10 15

Ala Ala Gly

<210> 264

<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 264

Leu Pro Gly Phe Leu Gly Val Ile Asp Thr Ala Ile Ser Lys Ile Glu

1 5 10 15

Ser Val Ile

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 265

Met Glu Ile Asn Pro Ser Glu Val Thr Lys Ile Leu Lys Glu Gln Ile

1 5 10 15

Lys Asn Tyr

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 266

Met Glu Ile Asn Pro Ser Glu Val Thr Lys Ile Leu Lys Asp Gln Ile

1 5 10 15

Arg Asn Tyr

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 267

Met Gln Ser Leu Lys Thr Gln Glu Glu Glu Lys Arg Lys Ala Asp Leu

1 5 10 15

Val Asp Gln

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 268

Thr Ala Ile Thr Ser Tyr Ala Thr Glu Asn Ala Thr Gln Met Asn Ser

1 5 10 15

Ile Lys Thr

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 269

Thr Lys Tyr Glu Thr Glu Ala Lys His Leu Lys Ser Leu Glu Thr Gln

1 5 10 15

Gly Thr Asp

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<211> 19

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 270

Thr Ser Leu Pro Ser Ile Ser Gly Gly Ile Glu Thr Ser Glu Ser Ala

1 5 10 15

Gly Thr Asp

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 271

Thr Thr Thr Gly Tyr Gly Met Asn Ser Leu Lys Ser Lys Glu Thr Asn

1 5 10 15

Leu Ile Asp

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 272

Ser Gly Val Gly Asp Gly Val Asp Val Val Ser Ala Ile Glu Gly Ala

1 5 10 15

Ala Gly Pro

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 273

Ala Asp Asp Gly Glu Gly Phe Thr Gly Ser Thr Thr Glu Ala Met Asn

1 5 10 15

Lys Leu Lys Thr

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

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<223> 合成的

<400> 274

Ala Glu Gly Glu Gly Ala Ser Ala Val Phe Thr Ala Leu Gln Ala Lys

1 5 10 15

Ala Thr Glu Tyr

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

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<223> 合成的

<400> 275

Ala Gly Asp Gly Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Thr Gln Ser Ile Ala

1 5 10 15

Thr Glu Gly Met

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 276

Ala Gly Glu Gly Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Thr Gln Ser Ile Ala

1 5 10 15

Thr Asp Gly Met

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 277

Ala Ser Val Ile Ser Thr Arg Asn Val Glu Thr Ala Met Lys Asn Gly

1 5 10 15

Gln Gly Asp Leu

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 278

Asp Asp Ala Ser Ser Thr Val Glu Ser Ala Thr Ser Ser Ala Thr Glu

1 5 10 15

Ala Met Glu Ser

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 279

Asp Asp Ala Thr Ser Gln Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu Thr Ala

1 5 10 15

Gln Ala Thr Glu

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

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<223> 合成的

<400> 280

Asp Asp Pro Asn Ala Thr Ala Ala Phe Glu Ser Leu Gln Ala Asp Ile

1 5 10 15

Ala Ala Asn Glu

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 281

Asp Thr Ser Ser Glu Ser Ala Ile Glu Ser Ala Val Gly Gln Gly Asp

1 5 10 15

Leu Ala Met Lys

20

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<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 282

Glu Gly Thr Asp Asp Asp Ala Val Lys Ala Ala Phe Glu Lys Leu Gln

1 5 10 15

Ala Ser Gln Thr

20

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<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 283

Met Asp Phe Asn Pro Ser Glu Gln Gly Ala Lys Val Leu Lys Gln Val

1 5 10 15

Thr Asp Phe Val

20

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<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 284

Met Gln Phe Asn Pro Tyr Glu Ile Ser Ser Gln Ile Lys Gln Asn Gly

1 5 10 15

Gly Tyr Ile Gln

20

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<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 285

Thr Ser Leu Pro Gly Val Ile Gly Ala Ala Ala Val Gln Ser Ala Lys

1 5 10 15

Thr Glu Gly Gln

20

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 286

Val Ile Asp Val Ser Ser Ala Ser His Val Gln Ser Phe Val Glu Ser

1 5 10 15

Ala Ile Thr Asp

20

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<211> 20

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 287

Tyr Ser Thr Glu Asp Ala Ala Ala Met Asn Ala Ala Asp Gly Leu Lys

1 5 10 15

Thr Gln Ala Thr

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 288

Ala Ala Gly Asn Asp Arg Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 289

Ala Asp Gln Gly Thr Met Thr Ala Thr Asp Tyr Ala Thr Tyr Thr Ser

1 5 10 15

Leu Phe Glu Ala Met

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 290

Ala Pro Gly Glu Asp Pro Glu Ala Arg Ala Ala Tyr Asp Glu Met Gln

1 5 10 15

Ala Ala Ala Ala Glu

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 291

Asp Asp Gly Thr Ala Thr Ile Gly Val Ser Ala Tyr Ala Val Glu Ala

1 5 10 15

Leu Thr Asp Leu Val

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 292

Asp Gly Tyr Gly Lys Ala Thr Ser Phe Ser Thr Glu Ala Val Asn Ser

1 5 10 15

Leu Thr Asn Ile Ile

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 293

Gly Val Ile Asp Thr Ser Ala Val Glu Ser Ala Ile Thr Asp Gly Gln

1 5 10 15

Gly Asp Met Lys Ala

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 294

Leu Asp Phe Asn Ser Ser Glu Val Ala Leu Ser Glu Gly Met Gln Val

1 5 10 15

Thr Ser Phe Leu Gln

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 295

Leu Pro Asp Phe Ala Gly Val Val Asp Asp Tyr Asp Glu Phe Thr Asp

1 5 10 15

Ala Val Glu Ser Ala

20

<210> 296

<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 296

Thr Gly Leu Pro His Ala Phe Pro Ala Val Ser Gly Ala Ser Ala Val

1 5 10 15

Glu Ser Ala Ile Thr

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 297

Thr Gly Leu Pro His Ala Phe Pro Ala Val Ser Gly Ala Ser Ala Val

1 5 10 15

Glu Ser Ala Ile Thr

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 298

Thr Ser Ala Glu Ala Thr Tyr Glu Lys Ala Met Asn Ala Leu Lys Ile

1 5 10 15

Gln Ala Ile Asp Leu

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 299

Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr Glu Tyr

20

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<211> 21

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 300

Ala Glu Gly Asp Asp Pro Ala Lys Ala Ala Phe Asn Ser Leu Gln Ala

1 5 10 15

Ser Ala Thr Glu Tyr

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 301

Ala Glu Gly Asp Ala Ser Ser Gln Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu

1 5 10 15

Thr Ala Gln Ala Thr Glu

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 302

Ala Glu Gly Asp Ala Thr Ser Gln Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu

1 5 10 15

Thr Ala Gln Ala Thr Glu

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 303

Ala Asp Gly Glu Ala Thr Ser Gln Ala Lys Val Ala Phe Asp Ser Leu

1 5 10 15

Thr Ala Gln Ala Thr Glu

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 304

Ala Gly Asp Gly Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Thr Gln Ala Ile Ala

1 5 10 15

Thr Glu Gly Met Lys Ser

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 305

Ala Thr Asn Tyr Ala Thr Glu Ala Met Asp Ser Leu Lys Thr Gln Ala

1 5 10 15

Ile Asp Leu Ile Ser Gln

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 306

Ala Thr Pro Leu Pro Ala Phe Thr Val Asp Val Glu Ser Gly Ile Thr

1 5 10 15

Asp Pro Thr Ser Gly Gln

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 307

Asp Gly Ser Thr Ser Tyr Thr Leu Asp Thr Leu Asp Ser Leu Lys Thr

1 5 10 15

Gln Gly Thr Glu Ile Ile

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 308

Glu Gly Ser Asp Pro Ala Ala Thr Val Phe Asp Ser Leu Gln Ala Ala

1 5 10 15

Lys Ala Arg Gly Thr Glu

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 309

Gly Thr Ser Thr Thr Ala Phe Tyr Asp Arg Ala Thr Ile Asp Met Asn

1 5 10 15

Ala Leu Arg Thr Gln Ala

20

<210> 310

<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 310

Gly Val Asp Glu Leu Trp Val Arg Arg Gln Phe Val Met His Pro Tyr

1 5 10 15

Gly Ile Lys Trp Thr Asp

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 311

Ile Ile Asp Ala Gly Ala Val Ile Ser Gly Ile Thr Asp Gly Tyr Gln

1 5 10 15

Gly Ser Ala Pro Asp Met

20

<210> 312

<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 312

Ile Ile Glu Ala Gly Thr Val Ile Ser Gly Ile Thr Glu Gly Tyr Gln

1 5 10 15

Gly Ser Ser Pro Asp Met

20

<210> 313

<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 313

Thr Ser Thr Ala Thr Gly Pro Ile Ile Tyr Ala Ala Glu Ala Ile Asn

1 5 10 15

Ser Gly Ala Asp Leu Ile

20

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<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 314

Thr Ser Thr Ala Thr Ser Tyr Asp Gly Glu Ala Val Val Thr Ser Leu

1 5 10 15

Lys Thr Ser Thr Ala Leu

20

<210> 315

<211> 22

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 315

Ala Asp Asp Ala Thr Ser Gln Ala Lys Ala Ala Phe Asp Ser Leu Thr

1 5 10 15

Ala Gln Ala Thr Glu Met

20

<210> 316

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 316

Ala Asp Asp Gly Asp Asp Thr Thr Thr Ala Thr Thr Ser Ala Thr Glu

1 5 10 15

Pro Val Ala Ser Ile Lys Thr

20

<210> 317

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 317

Ala Asp Ser Ser Thr Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met Asp Ser Leu Leu

1 5 10 15

Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20

<210> 318

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 318

Ala Phe Thr Gln Pro Ile Asp Thr Ser Ala Ile Glu Thr Ala Ile Ile

1 5 10 15

Asp Gln Ser Lys Gly Gln Gly

20

<210> 319

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 319

Ala Gly Asp Gly Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Ala Tyr Ala Met Val

1 5 10 15

Arg Glu Gly Met Lys Asn Leu

20

<210> 320

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 320

Ser Thr Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met Asp Ala Leu Leu

1 5 10 15

Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20

<210> 321

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 321

Thr Ala Thr Asn Tyr Ala Thr Glu Ala Met Thr Ser Leu Lys Thr Gln

1 5 10 15

Ala Thr Asp Leu Ile Ala Gln

20

<210> 322

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 322

Ala Gly Asp Gly Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Ala Cys Ser Ile Ala

1 5 10 15

Lys Glu Ser Met Asn Ser Ile Lys

20

<210> 323

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 323

Ala Lys Gly Asn Asp Asn Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Val Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Trp Thr Asp

20

<210> 324

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 324

Ala Asn Asp Gly Thr Ala Thr Ala Thr Ser Ile Glu Thr Gly Ala Thr

1 5 10 15

Glu Ala Leu Pro Thr Ser Ala Thr

20

<210> 325

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 325

Ala Ser Ser Tyr Ala Asp Glu Ala Lys Ala Ser Leu Lys Thr Ala Gly

1 5 10 15

Val Leu Ala Ser Gln Ala Thr Asp

20

<210> 326

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 326

Ala Thr Glu Ala Met Asn Leu Trp Ile Arg Glu Lys Thr Gln Glu Ala

1 5 10 15

Ile Ala Arg Asp Ala Leu Asp Gln

20

<210> 327

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 327

Asp Asp Gly Thr Ala Thr Ser Tyr Ser Val Ala Leu Ser Leu Asn Pro

1 5 10 15

Tyr Ser Thr Glu Ala Met Asp Ser

20

<210> 328

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 328

Asp Gly Ser Ala Thr Thr Thr Ser Thr Glu Ala Arg Asp Ala Leu Lys

1 5 10 15

Ala Glu Ala Thr Thr Leu Glu Asp

20

<210> 329

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 329

Asp Asn Pro Ser Lys Ala Ala Tyr Asp Ser Leu Gln Ala Gln Leu Lys

1 5 10 15

Arg Asp Ile Glu Ala Ala Glu Tyr

20

<210> 330

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 330

Asp Asn Pro Ser Lys Ala Ala Tyr Asp Ser Leu Gln Ala Gln Leu Lys

1 5 10 15

Arg Asp Leu Glu Ala Ser Glu Tyr

20

<210> 331

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 331

Glu Ala Met Ser Thr Tyr Arg Ala Met Arg Tyr Leu Lys Thr Asp Glu

1 5 10 15

Val Ser Thr Asp Leu Ile Glu Gln

20

<210> 332

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 332

Met Thr Phe Asn Pro Ala Ala Val Val Ser Pro Leu Leu Leu Gly Asn

1 5 10 15

Ala Ser Arg Ile Thr Asn Tyr Ile

20

<210> 333

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 333

Ser Leu Pro Ala Phe Ile Glu Val Ile Gly Thr Ser Gly Val Asp Ala

1 5 10 15

Ala Ile Lys Gln Tyr Ala Thr Asp

20

<210> 334

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 334

Thr Asp Leu Pro Thr Ile Asp Glu Leu Gly Ser Ala Gly Leu Ile Asp

1 5 10 15

Thr Ser Thr Val Asp Ser Gln Ile

20

<210> 335

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 335

Thr Pro Leu Gln Ala Phe Ser Gly Val Pro Arg Thr Arg Asp Thr Ser

1 5 10 15

Glu Ser Pro Ile Thr Asp Gly Glu

20

<210> 336

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 336

Thr Ser Phe Ala Glu Asp Ala Met Ser Ser Leu Thr Thr Ala Gly Pro

1 5 10 15

Thr Thr Ala Thr Asp Leu Leu Asp

20

<210> 337

<211> 24

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 337

Thr Ser Met Pro Ala Tyr Thr Ser Lys Ala Leu Val Ile Asp Thr Ser

1 5 10 15

Pro Ile Glu Lys Glu Ile Ser Asn

20

<210> 338

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 338

Ala Phe Ser Ala Val Leu Asp Thr Ala Val Thr Ala Val Glu Asn Val

1 5 10 15

Asn Ala Ala Ile Glu Ala Ile Thr Asp

20 25

<210> 339

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 339

Ala Gly Glu Gly Ala Ser Thr Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met Asp Ser

1 5 10 15

Leu Leu Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20 25

<210> 340

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 340

Ala Thr Pro Val Phe Val Asp Val Leu Gly Asn Gln Leu Ile Asp Pro

1 5 10 15

Asn Ala Ile Glu Lys Ala Ile Thr Asp

20 25

<210> 341

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 341

Ala Thr Val Pro Ala Phe Ala Ala Val Val Asp Thr Ala Ala Ile Gln

1 5 10 15

Ala Gln Ile Gln Glu Gly Gln Gly Asp

20 25

<210> 342

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 342

Ala Thr Val Pro Ala Phe Ala Ala Val Val Asp Thr Ala Ala Ile Gln

1 5 10 15

Thr Gln Ile Gln Glu Gly Gln Ala Asp

20 25

<210> 343

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 343

Asp Gly Thr Ser Ala Ser Thr Val Tyr Val Thr Gly Ala Leu Cys Leu

1 5 10 15

Leu Leu Glu Ala Met Pro Gly Leu Lys

20 25

<210> 344

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 344

Glu Asp Val Thr Val Thr Ala Thr Ile Ser Tyr Ala Ala Ser Pro Met

1 5 10 15

Asn Gly Gln Val Val Asn Leu Ile Asn

20 25

<210> 345

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 345

Gly Ile Thr Asp Thr Ser Asp Val Ser Leu Val Ala Leu Ser Asp Ala

1 5 10 15

Val Glu Ser Ala Ile Thr Glu Thr Gln

20 25

<210> 346

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 346

Thr Ser Asn Ser Ala Glu Ser Met Asn Ser Leu Ser Lys His Pro Gln

1 5 10 15

Lys Thr Pro Ile Thr Gln Leu Ile Asp

20 25

<210> 347

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 347

Ala Glu Pro Asn Ala Ala Thr Asn Tyr Ala Thr Glu Ala Met Asp Ser

1 5 10 15

Leu Lys Thr Gln Ala Ile Asp Leu Ile

20 25

<210> 348

<211> 26

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 348

Ala Thr Ser Ser Pro Ser Tyr Ala Val Ile Asp Val Thr Ala Val Thr

1 5 10 15

Thr Gly Ile Thr Asp Ala Gln Thr Ala Met

20 25

<210> 349

<211> 26

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 349

Asp Asp Gly Thr Val Ser Arg Phe Ala Glu Asp His Phe Leu Ile Thr

1 5 10 15

Thr Thr Thr Ala Tyr Ala Thr Glu Ala Met

20 25

<210> 350

<211> 26

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 350

Ser Leu Phe Gly Pro Val Phe Ala Gly Ile Ile Thr Ala Ala Val Leu

1 5 10 15

Ser Ala Ile Met Ser Thr Ala Asp Ser Gln

20 25

<210> 351

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 351

Ala Ala Asp Gly Ala Thr Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met

1 5 10 15

Asp Ser Leu Leu Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20 25

<210> 352

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 352

Ala Ala Asp Gly Ala Thr Thr Asp Tyr Ala Thr Asp Ala Phe Ala Thr

1 5 10 15

Leu Lys Thr Thr Ala Thr Asp Met Ile Glu Gln

20 25

<210> 353

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 353

Ala Ala Asp Gly Ser Thr Gly Gly Ala Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met

1 5 10 15

Asp Ala Leu Leu Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20 25

<210> 354

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 354

Ala Ala Glu Gly Ala Thr Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met

1 5 10 15

Asp Ala Leu Leu Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20 25

<210> 355

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 355

Ala Ala Glu Gly Ala Thr Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Gly Lys Ala Met

1 5 10 15

Asp Ser Leu Leu Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20 25

<210> 356

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 356

Ala Ala Glu Gly Ala Thr Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met

1 5 10 15

Asp Ser Leu Leu Thr Gln Ala Asn Asp Leu Ile

20 25

<210> 357

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 357

Ala Glu Gly Gly Ala Ala Thr Thr Pro Asp Tyr Ala Gly Gln Ala Met

1 5 10 15

Asp Ser Leu Leu Thr Gln Ala Asn Thr Leu Ile

20 25

<210> 358

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 358

Ala Glu Pro Asp Glu Glu Ala Lys Ala Met Phe Asp Ser Leu Ala Lys

1 5 10 15

Pro Ala Leu Gly Pro Gly Ala Ser Ala Thr Glu

20 25

<210> 359

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 359

Ala Glu Pro Asp Glu Glu Ala Lys Ala Met Phe Glu Ser Leu Ala Lys

1 5 10 15

Pro Ala Leu Gly Pro Gly Ala Ser Ala Thr Asp

20 25

<210> 360

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 360

Ala Phe Thr Gly Thr Ile Asp Val Asp Ser Ala Ala Glu Ser Leu Lys

1 5 10 15

Leu Phe Thr Lys Thr Phe Ala Ile Thr Asp Gly

20 25

<210> 361

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 361

Ala Thr Ala Leu Pro Ala Trp Ala Ala Val Ile Asp Thr Thr Glu Val

1 5 10 15

Gln Ala Thr Phe Gly Glu Ala Lys Gly Asp Met

20 25

<210> 362

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 362

Ala Thr Ser Leu Pro Ala Phe Ala Gly Val Ile Asp Thr Ser Ala Val

1 5 10 15

Glu Ala Ala Ile Thr Asp Gly Lys Gly Asp Met

20 25

<210> 363

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 363

Ala Thr Ser Leu Pro Ala Phe Ala Gly Val Ile Gly Ala Val Ala Leu

1 5 10 15

Ala Leu Ala Val Gly Asp Gly Asp Met Lys Ala

20 25

<210> 364

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 364

Ala Thr Thr Leu Pro Ala Val Ala Thr Arg Ala Gly Asp Thr Trp Ala

1 5 10 15

Val Glu Val Arg Ile Ser Asp Gly Glu Asp Met

20 25

<210> 365

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid

<400> 365

Thr Ser Val Pro Ala Phe Ala Ala Ser Val Ile Asp Thr Xaa Ala Val

1 5 10 15

Glu Gln Ala Ile Thr Asp Gly Lys Ser Asp Met

20 25

<210> 366

<211> 27

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 366

Thr Ser Val Pro Ala Phe Ala Gly Ser Val Ile Asp Thr Ser Ala Val

1 5 10 15

Glu Thr Ala Ile Thr Asp Gly Lys Ser Asp Met

20 25

<210> 367

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 367

Ala Asp Asp Gly Thr Ser Thr His Ile Ser Tyr Met Gln Leu His Gly

1 5 10 15

Arg Val Cys Arg Phe Ala Asn Ala Leu Lys Ala Gln

20 25

<210> 368

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 368

Ala Phe Ala Asn Asp Asp Ala Ile Asp Thr Ala Val Gly Thr Ala Gln

1 5 10 15

Asn Val Thr Asp Thr Trp Leu Ala Gln Gly Asp Met

20 25

<210> 369

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 369

Ala Ser Ser Met Pro Val Trp Ala Ala Ser Val Ile Asp Thr Ser Ser

1 5 10 15

Val Glu Gln Ala Ile Thr Asp Gly Lys Gly Asp Met

20 25

<210> 370

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 370

Ala Ser Ser Val Pro Ala Trp Ala Gly Ser Val Ile Asp Thr Ser Ala

1 5 10 15

Val Glu Ser Ala Ile Ser Asp Gly Lys Gln Asp Met

20 25

<210> 371

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 371

Ala Thr Ser Leu Pro Ala Phe Ala Gly Val Ile Asp Thr Ser Ala Val

1 5 10 15

Glu Thr Ala Met Thr Asp Gly Gln Gly Asp Met Lys

20 25

<210> 372

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 372

Thr Ala Leu Pro Val Ile Glu Thr Ala Ala Gly Asp Val Ser Ala Phe

1 5 10 15

Val Pro Thr Asn Val Ile Ser Ile Thr Asp Gly Gln

20 25

<210> 373

<211> 28

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 373

Thr Ser Leu Pro Val Ile Glu Thr Gln Ala Gly Asp Val Ser Ala Tyr

1 5 10 15

Ile Pro Thr Asn Val Ile Ser Ile Thr Asp Gly Gln

20 25

<210> 374

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 374

Ala Glu Asp Pro Ala Met Gln Gln Arg Ser Val Ala Ala Phe Asp Ala

1 5 10 15

Leu Gln Leu Ser Ala Thr Asp Ala Glu Leu Arg Glu Tyr

20 25

<210> 375

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 375

Ala Glu Asp Pro Ala Met Gln Gln Arg Ser Val Ala Ala Phe Asp Ala

1 5 10 15

Leu Gln Gln Ser Ala Thr Asp Ala Glu Leu Arg Glu Tyr

20 25

<210> 376

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 376

Ala Glu Asp Pro Ala Met Gln Gln Arg Ser Val Ala Ala Phe Glu Ala

1 5 10 15

Leu Gln Glu Ser Ala Thr Asp Ala Gly Leu Arg Glu Tyr

20 25

<210> 377

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 377

Ala Ser Thr Leu Pro Ala Ile Ala Thr Arg Ala Gly Asp Val Trp Thr

1 5 10 15

Val Glu Val Arg Ile Thr Asp Gly Glu Asp Met Ser Ala

20 25

<210> 378

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 378

Asp Phe Asn Ile Ala Pro Gly Leu Ala Pro Leu Asn Gly Leu Leu Leu

1 5 10 15

Pro Ser Glu Val Val Ser Gln Ile Ser Ser Phe Ile Gln

20 25

<210> 379

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 379

Ser Thr Thr Thr Ser Tyr Ser Ser Glu Leu Ser Val Tyr Pro Ser Leu

1 5 10 15

Asn Ser Leu Lys Glu Thr His Gly Gln Asp Leu Ile Asp

20 25

<210> 380

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 380

Ala Thr Ser Leu Pro Ala Phe Ala Gly Val Ile Asp Thr Ser Ala Val

1 5 10 15

Glu Ser Ala Ile Thr Asp Gly Gln Gly Asp Met Lys Ala

20 25

<210> 381

<211> 29

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 381

Ala Asp Asp Gly Thr Ser Thr Ala Thr Ser Tyr Ala Thr Glu Ala Met

1 5 10 15

Asn Ser Leu Lys Thr Gln Ala Thr Asp Leu Ile Asp Gln

20 25

<210> 382

<211> 30

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 382

Ala Asp Asp Gly Gly Ser Thr Ile Thr Ser Tyr Thr Val Glu Tyr Ala

1 5 10 15

Thr Ser Asn Ser Gly Pro Trp Thr Thr His Ser Thr Asn Leu

20 25 30

<210> 383

<211> 31

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 383

Met Phe Asn Pro Ser Glu Val Ala Asp Asn Leu Lys Arg Ser Gly Ala

1 5 10 15

Phe Val Pro Gly Ile Arg Pro Gly Gln Gln Thr Ala Asn Tyr Ile

20 25 30

<210> 384

<211> 32

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 384

Asp His Leu Glu Thr Arg Leu Ala Phe Asn Tyr His Pro Phe Gly His

1 5 10 15

Thr Tyr Ile Ser Ala Ile Leu Asp Ala Asn Asp Phe Thr Pro Thr Ser

20 25 30

<210> 385

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 385

Ala Gly Asp Gly Thr Thr Thr Ala Thr Ile Tyr Ala Glu Ala Ile Phe

1 5 10 15

Asn Glu Gly Leu Lys Asn Val Val Ala Gly Ala Asp Ala Met Ser Leu

20 25 30

Lys

<210> 386

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 386

Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln Ala Phe Val Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Glu Phe Lys Asn Ala Ser Val Ala Gly Ala Thr Pro Ser Asn

20 25 30

Ala Glu Val

35

<210> 387

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 387

Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Ile Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Lys Phe Lys Asn Thr Ser Val Ala Gly Ser Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 388

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 388

Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Leu Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Lys Phe Asn Asn Ala Ala Val Ala Gly Ser Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 389

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 389

Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Leu Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Lys Phe Thr Asp Lys Ser Val Ala Gly Asn Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 390

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 390

Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Leu Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Lys Phe Thr Asp Lys Ser Val Ser Gly Ser Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 391

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 391

Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Leu Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Lys Phe Thr Asn Lys Ser Val Ala Gly Ser Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 392

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 392

Gly Asp Asp Ile Leu Val Asn Arg Gln His Phe Leu Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Lys Phe Thr Asn Lys Thr Val Thr Gly Ser Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 393

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 393

Gly Asp Asp Ile Leu Val Asn Arg Arg His Phe Val Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Ile Lys Phe Thr Asn Ala Ser Val Ala Gly Val Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 394

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 394

Gly Glu Asp Ile Leu Ile Asn Arg Lys His Phe Val Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Ile Lys Phe Thr Asn Ala Ser Val Ala Lys Thr Ala Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 395

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 395

Gly Glu Asp Ile Leu Ile Asn Arg Lys His Phe Val Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Ile Lys Phe Thr Asn Ala Thr Val Ala Lys Thr Ala Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 396

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 396

Gly Glu Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Val Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Ala Phe Gln Asn Ala Ser Val Ala Gly Ser Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 397

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 397

Gly Glu Asp Tyr Leu Ile Asn Arg Arg Thr Phe Ile Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Arg Phe Thr Ser Gly Ser Val Ala Gly Val Ser Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 398

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 398

Gly Gly Asp Ile Leu Tyr Thr Arg Arg Gln Phe Val Leu His Pro Tyr

1 5 10 15

Gly Ile Ala Trp Gln Asp Ala Ser Val Ala Ala Glu Phe Pro Thr Asn

20 25 30

Val Glu Leu

35

<210> 399

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 399

Gly Gly Asp Ile Leu Tyr Thr Arg Arg Gln Phe Val Leu His Pro Tyr

1 5 10 15

Gly Ile Lys Trp Thr Asp Ala Ser Val Ala Gly Glu Phe Pro Thr Thr

20 25 30

Ala Glu Met

35

<210> 400

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 400

Gly Asn Asp Lys Leu Tyr Thr Arg Arg Ala Ile Val Met His Pro Tyr

1 5 10 15

Gly Leu Ser Phe Glu Pro Glu Glu Leu Ser Asp Phe Thr Pro Thr Asn

20 25 30

Gly Asp Leu

35

<210> 401

<211> 35

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 401

Gly Val Asp Tyr Leu Ile Thr Arg Arg His Phe Leu Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Ile Lys Phe Thr Asn Ser Ser Val Ala Gly Ala Ala Pro Thr Asn

20 25 30

Ala Glu Leu

35

<210> 402

<211> 36

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 402

Gly Ile Asp Tyr Leu Ile Asn Arg Lys Thr Phe Ile Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Val Lys Phe Thr Asn Thr Val Arg Ala Asn Thr Glu Thr Val Ser

20 25 30

Arg Ala Glu Leu

35

<210> 403

<211> 36

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 403

Gly Val Asp Tyr Leu Ile Asn Arg Lys Ala Phe Ile Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Ile Ala Tyr Thr Gly Ala Lys Arg Gly His Val Glu Thr Pro Thr

20 25 30

Arg Ala Glu Leu

35

<210> 404

<211> 36

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 404

Gly Val Asp Tyr Leu Ile Asn Arg Lys Thr Phe Ile Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Ile Lys Phe Thr Gly Ala Val Arg Ala Asn Gln Glu Thr Val Ser

20 25 30

Arg Ala Glu Leu

35

<210> 405

<211> 36

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 405

Gln Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Ile Leu His Pro

1 5 10 15

Arg Gly Val Glu Phe Lys Asn Ala Ala Val Ala Gly Pro Ser Pro Thr

20 25 30

Asn Ala Glu Leu

35

<210> 406

<211> 36

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 406

Gln Gly Asp Asp Ile Leu Ile Asn Arg Gln His Phe Ile Leu His Pro

1 5 10 15

Arg Gly Val Glu Phe Lys Asn Ala Ala Val Ala Ser Ser Ser Pro Thr

20 25 30

Asn Thr Glu Leu

35

<210> 407

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 407

Ala Ala Gly Ile Asp Glu Ile Phe Thr Arg Arg Ala Phe Val Tyr His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Thr Ser Lys Ala Val Ala Gly Leu Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Ala Glu Leu

35

<210> 408

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 408

Ala Ala Gly Asn Asp Arg Ile Phe Thr Arg Arg Ala Leu Val Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Ile Lys Trp Thr Asp Thr Ser Val Glu Gly Ala Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Glu Glu Leu

35

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<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 409

Ala Ala Gly Asn Asp Arg Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Lys Ser Thr Thr Val Ala Gly Ala Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Ala Glu Met

35

<210> 410

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 410

Ala Ala Gly Val Asp Glu Leu Phe Thr Arg Arg Ala Phe Val Tyr His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Thr Ser Lys Ala Val Ala Gly Leu Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Thr Glu Leu

35

<210> 411

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 411

Ala Ala Gly Val Asp Glu Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Val Phe His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Thr Asp Thr Thr Val Ala Gly Leu Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Thr Glu Leu

35

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<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 412

Ala Ala Gly Val Asp Glu Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Val Tyr His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Ile Lys Phe Lys Ser Thr Thr Val Thr Gly Glu Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Ala Glu Leu

35

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<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 413

Ala Ala Gly Val Asp Glu Val Tyr Thr Arg Arg Ala Phe Val Phe His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Ile Lys Phe Thr Asp Thr Thr Val Ala Gly Glu Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Ala Glu Leu

35

<210> 414

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 414

Ala Ala Gly Val Asp Asn Val Tyr Thr Arg Arg Ala Leu Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Arg Trp Gln Asp Asn Ser Ile Val Gly Leu Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Ala Glu Leu

35

<210> 415

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 415

Gly Gln Asp Tyr Leu Val Thr Arg Arg His Tyr Val Leu His Pro Arg

1 5 10 15

Gly Ile Lys Trp Asp Pro Gly Ser Gly Val Pro Ala Ser Val Thr Pro

20 25 30

Ser Asp Ala Glu Leu

35

<210> 416

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 416

Ser Lys Gly Ile Asp Glu Val Tyr Thr Arg Arg Ala Phe Val Phe His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Thr Asp Ala Thr Val Ser Gly Glu Thr Pro

20 25 30

Ser Asn Ala Glu Leu

35

<210> 417

<211> 37

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 417

Ser Ser Gly Glu Asp Phe Leu Ile Asn Arg Gln Ile Tyr Ile Leu His

1 5 10 15

Pro Arg Gly Val Lys Phe Thr Asp Thr Ala Val Ala Asp Val Phe Pro

20 25 30

Thr Asn Ala Glu Leu

35

<210> 418

<211> 38

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 418

Lys Gly Asn Asp Glu Val Tyr Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His Pro

1 5 10 15

Tyr Gly Val Lys Phe Thr Asn Ala Asp Arg Asp Ser Gly Glu Ile Thr

20 25 30

Pro Thr Asn Lys Asp Leu

35

<210> 419

<211> 38

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 419

Lys Gly Asn Asp Glu Val Tyr Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His Pro

1 5 10 15

Tyr Gly Val Lys Phe Thr Asn Ile Glu Arg Glu Glu Gly Glu Ile Thr

20 25 30

Pro Thr Asn Asn Asp Leu

35

<210> 420

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 420

Ala Lys Gly Asn Asp Met Ile Tyr Thr Arg Arg Ala Leu Val Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Trp Thr Gly Ala Glu Val Asp Ala Gly Asn Ile

20 25 30

Thr Pro Ser Asn Ala Asp Leu

35

<210> 421

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 421

Ala Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Lys Asn Ala Val Arg Asp Ala Asn Glu Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Ala Asp Leu

35

<210> 422

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 422

Ala Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Thr Asn Ala Asp Arg Glu Ala Gly Glu Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Lys Asp Leu

35

<210> 423

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 423

Ala Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Ile Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Ile Lys Trp Thr Asp Asn Leu Arg Asp Asp Gly Asn Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Val Asp Leu

35

<210> 424

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 424

Ala Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Ile Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Ile Lys Trp Thr Asp Asn Leu Arg Glu Glu Gly Asn Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Val Asp Leu

35

<210> 425

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 425

Ala Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Ile Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Ile Lys Trp Thr Glu Asn Leu Arg Glu Glu Gly Asn Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Val Asp Leu

35

<210> 426

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 426

Ala Lys Gly Asn Asp Arg Ile Phe Thr Arg Trp Ala Leu Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Trp Asn Asp Ser Thr Arg Glu Asp Gly Asn Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Val Asp Leu

35

<210> 427

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 427

Ala Lys Gly Asn Asn Asn Ile Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Thr Asn Ala Ala Arg Glu Ser Gly Phe Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Lys Asp Leu

35

<210> 428

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 428

Ala Lys Gly Thr Asp Ile Ile Tyr Thr Arg Arg Ala Val Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Trp Lys Asp Ala Glu Arg Glu Ala Gly Asn Met

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Val Asp Leu

35

<210> 429

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 429

Asn Lys Gly Asn Asp Glu Val Tyr Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Thr Asn Thr Asp Arg Glu Ser Gly Glu Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Lys Asp Leu

35

<210> 430

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 430

Ser Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Lys Asn Ala Val Arg Asp Val Asn Glu Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Ala Asp Leu

35

<210> 431

<211> 39

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 431

Ser Lys Gly Asn Asp Gln Val Phe Thr Arg Arg Ala Phe Thr Met His

1 5 10 15

Pro Tyr Gly Val Lys Phe Lys Asn Ala Val Arg Asp Ala Asn Asp Ile

20 25 30

Thr Pro Thr Asn Ala Glu Leu

35

<210> 432

<211> 40

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 432

Asp Gly Thr Ser Tyr Val Ser Ser Thr Ala Ser Pro Tyr Ser Ala Thr

1 5 10 15

Glu Asn Ser Thr Leu Lys Gly Ile Glu Leu Ile Tyr Lys Phe Pro Leu

20 25 30

Ala Ala Met Asn Ser Leu Lys Thr

35 40

<210> 433

<211> 44

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 433

Asp Asp Gly Ser Ser Thr Ala Ser Ala Ala Ser Val Ser Tyr Arg Val

1 5 10 15

Asp Gly Ala Pro Gly Ala Gln Val Ala Thr Ile Thr Leu Glu Arg Pro

20 25 30

Glu Ala Met Asn Gly Leu Asp Thr Glu Thr Lys Asp

35 40

<210> 434

<211> 50

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 434

Tyr Val Ile Thr Gly Ser Val Asn Pro Lys Arg Phe Ala Tyr Thr Glu

1 5 10 15

Arg Gly Asn Thr Gln Ile Val Ile Arg Glu Pro Phe Thr Asp His Pro

20 25 30

Ile Tyr Asp Ala Phe Lys Asp Cys Phe Tyr Asp Ala Tyr Asp Leu Glu

35 40 45

Leu Asp

50

<210> 435

<211> 67

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 435

Tyr Val Phe Gln Gly Gln Gly Asn Asp His Arg Phe Thr Thr Arg Pro

1 5 10 15

Phe Val Thr Gly Ser Lys Lys Phe Leu Phe Lys Asn Gln Val Arg Asp

20 25 30

Asn Met Ile Arg Thr Leu Thr Ser Ala Val Pro Ile Ile Thr Gly Tyr

35 40 45

Glu Val Phe Thr Tyr Trp Ala Phe Ala Asn Gly Tyr Leu Gly Leu Phe

50 55 60

Asp Leu Gly

65

<210> 436

<211> 69

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成的

<400> 436

Tyr Val Phe Gln Gly Gln Gly Asn Asp His Arg Phe Thr Thr Arg Pro

1 5 10 15

Phe Ala Thr Gly Ser Lys Lys Phe Leu Phe Lys Asn Gln Val Arg Asp

20 25 30

Asn Met Ile Arg Thr Leu Ala Ser Ala Val Pro Ile Ile Thr Gly Tyr

35 40 45

Glu Val Phe Thr Tyr Trp Ala Phe Ala Asn Gly Tyr Leu Gly Leu Phe

50 55 60

Asp Leu Gly Ser Ser

65