3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并1,2-a嘧啶-4-酮

技术领域

本发明涉及帕潘立酮，具体涉及帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

帕潘立酮(paliperidone)，化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，是由美国Johnson& Johnson公司开发的多巴胺D

帕潘立酮结构式如下：

专利WO2008024415 A2中披露了帕潘立酮的合成路线，使用2-氨基-3-羟基吡啶和3-乙酰二氢呋喃-2(3H)-酮在三氯氧磷存在下缩合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；路线如下：

如上，(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是帕潘立酮的重要中间体，使用上述路线合成(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮时收率低，同时使用了污染严重的化学品三氯氧磷，环保压力较大，不利于工业生产。(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式II) 可以由3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式III)还原制得；路线如下：

因此，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮也可以作为合成帕潘立酮的原料或中间体。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种合成3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式III)的方法。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种合成3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式III)的方法，其特征在于，按如下步骤进行：

(i)以乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷为原料，于碱性条件下发生取代反应得到2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯；

(ii)2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯与3-羟基-2-氨基吡啶反应制得帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。

反应路线如下：

上述方法中，步骤(i)所使用的碱选自氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇镁的一种或几种组合；步骤(ii)所使用的催化剂选自LiCl、BiCl

优选的，步骤(i)所使用的碱为氢化钠；进一步，氢化钠的用量为1.2eq。

优选的，步骤(ii)所使用的催化剂为咪唑盐酸盐；进一步，咪唑盐酸盐的用量为0.5eq。

上述方法中，步骤(i)所使用的溶剂选自DMF、THF、DCM、甲苯、乙醇、石油醚的一种或几种组合，优选DMF。

为了提高步骤(i)制备的2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的收率与纯度，反应分两步进行，先活化，活化时的温度为-70～0℃(优选-20℃)，然后再升高温度反应，反应温度为 25～120℃(优选100℃)，反应时间为10-16h(优选10-12h)。

为了提高终产物的收率与纯度，步骤(ii)反应温度为70～150℃(优选100～110℃)，反应时间为6-10h(优选6h)。

上述3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，按如下步骤进行：

(i)制备2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯：

将干燥后的溶剂加入氮气保护条件下的三口反应瓶中，于-70～0℃分批次(两次或三次)加入碱，再逐滴加入溶剂稀释2倍后的乙酰乙酸乙酯溶液，控制温度继续搅拌反应30-60min后，将反应瓶移到室温搅拌，直到反应液恢复至室温，一次性加入1-溴-2-氯- 乙烷，于25～120℃反应完全，分离纯化得2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯；所述碱为氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇镁的一种；所使用的溶剂为DMF、THF、 DCM、甲苯、乙醇、石油醚的一种；

(ii)制备3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮

将2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯、3-羟基-2-氨基吡啶和催化剂加入到反应瓶中，控制温度70～150℃反应6-10h，制得3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述催化剂选自LiCl、BiCl

本发明提供化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯在作为合成3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基 -4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的原料或中间体中的用途。

本发明提供化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯在作为3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的杂质对照品中的用途。

使用化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯作为原料或中间体合成3-(2-氯乙基)-9-羟基-2- 甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，进而合成帕潘立酮，终产物帕潘立酮中可能存在微量 2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯。本发明提供化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯在作为帕潘立酮的杂质对照品中的用途。

有益效果：

本发明提供了一种帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，该方法使用乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷于碱性条件下发生取代反应得到2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯，2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯与3-羟基-2-氨基吡啶反应制得帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。与现有帕潘立酮的制备方法相比，通过制备3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮这一中间体可以规避使用高污染性的氯化剂，如：二氯亚砜、三氯氧磷等，无废气废液的产生，原料廉价易得，不需要苛刻的反应条件，并具有优异的收率与纯度，安全性高，操作简便，工艺经济性高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。

实施例1

2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的制备

将10ml干燥后的DMF加入氮气保护条件下的100ml的三口瓶中，将反应瓶降温至-20℃后，分批次向反应瓶中加入(0.92g，23mmmol)氢化钠(60％)，再逐滴加入 2倍(v/v)DMF稀释的乙酰乙酸乙酯(3g，23mmmol)溶液，于20min内滴完，控制温度继续搅拌反应30min后，将反应瓶移到室温搅拌，直到反应液恢复至室温，一次性加入1-溴-2-氯-乙烷(3.1g，27.7mmol)，将反应液升温至100℃，10-12h后反应完全，用水淬灭反应，用乙酸乙酯/水萃取反应液，合并乙酸乙酯层，浓缩得到无色液体4.3g，产率为97％。

2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯，无色液体：1H NMR(600MHz,DMSO)δ4.37(t,J＝9.6Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(s,1H),2.78(m,2H),2.12(d,J＝1.5Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.41,165.57,102.05,70.39,59.30,29.67, 14.68,14.01.

实施例2

3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备

将2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯(1.92g，10mmmol)、3-羟基-2-氨基吡啶(0.88g，8mmol)和咪唑盐酸盐(0.52g，5mmol)加入到10ml的反应瓶中，于100-110℃的条件下搅拌反应控制温度，6h后反应完全，冷却至室温，用甲醇溶解反应液后，用活性炭脱色，过滤，滤液减压除去溶剂得到粗品，经乙酸乙酯重结晶得到后的白色固体，产率为2.24g，产率为94％。

3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。白色固体：1H NMR(600 MHz,DMSO)δ8.40(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H),7.13(m,2H),3.56(t,J＝7.1Hz,2H),2.80(t, J＝7.1Hz,2H),2.50(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ160.45,157.75,149.90,142.64,117.50,115.97,114.02,112.24,59.67,30.86,22.84.

本发明发明人在制得帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮的过程中发现，反应介质(溶剂)、碱与催化剂、反应温度均对反应时间以及终产物的收率有较大影响，且各自还存在相互影响的关系。

发明人参照实施例1，按照表1参数运行，考察反应介质(溶剂)、碱与反应温度对反应的影响。

在初始实验中，发明人进行了乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷进行取代反应生成2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的反应条件探索，结果列于表1中。首先我们尝试的反应条件是以EtONa为碱，以乙醇为溶剂80℃的条件下反应16h，令人遗憾的是，只有痕量的产物的生成，并没有达到理想的反应效果(表1,条目1)。后面使用了EtOMg，Na，K

令人欣慰的是，当以DMF为溶剂，以NaH为碱，活化温度为-20℃，反应温度为80℃的条件下反应16h，目标产物有一个中等的收率(表1,条目11)。在此基础上，考察了反应温度的影响，尝试了从25℃-120℃不同温度下的反应。其他条件不变，将反应温度降为25℃，几乎无目标产物的生成(表1,条目10)。说明反应温度是影响该体系反应的重要因素。将反应温度升高到100℃，在12h内就可以反应完全，并且有一个很好的收率 (表1,条目12)，然而将反应升温到120℃目标产物的产率并没有明显的升高(表1,条目13)。因此反应温度为100℃为反应体系的最适宜的反应温度。将活化温度升高到0℃，反应效果明显降低(表1,条目14)。从探索结果来看，活化温度要保持-20℃以下的温度为宜。

最终确定了该反应体系的最佳条件，以DMF为溶剂，NaH为碱，活化温度为-20℃，反应温度为100℃的条件下反应12h，收率最高，可以达到97％。反应路线为：

表1合成2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的反应条件筛选

发明人参照实施例2，按照表2参数运行，考察催化剂和反应温度对反应的影响。

在实验中，发明人进行了2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯与3-羟基-2-氨基吡啶反应制得帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的反应条件考察，结果列于表2中。首先尝试的是以氯化铋为催化剂，于100-110℃的条件下反应10h后，没有反应(表2,条目1)。令人高兴的是，当催化剂为咪唑盐酸盐时，于100-110℃的条件下反应6h，底物就可以反应完全，产物的收率可以达到94％(表2,条目2)。咪唑盐酸盐的催化效果明显比氯化锂和氯化铁的效果好，因此最佳的催化剂为咪唑盐酸盐(表2, 条目3，4)。当温度降低到70℃时，反应7h后产率降低到54％，继续延长反应时间，能够反映完全，但是会有更多杂质的生成(表2,条目5)。当升高温度至120℃，目标产物收率无明显升高，直到温度上升到150℃时，目标产物收率降低(表2,条目6，7)。因此该反应的最佳反应温度为100-110℃。最终确定了该反应体系的最佳条件，咪唑盐酸盐为催化剂，100-110℃的条件下反应6h，收率最高，可以达到94％。反应路线为：

表2合成3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的条件筛选