一种β-三氟甲基硫磷酸酯类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成中硫磷酸酯类化合物的合成技术领域，具体涉及一种β-三氟甲基硫磷酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

硫磷酸酯是一类重要的有机磷化合物，有着丰富的生物活性及特殊的反应活性，在农业、医药及有机合成领域有着非常广泛的应用，已上市的代表性药物包括内吸磷-S(demeton-S)、异稻瘟净(iprobenfos)、马拉硫磷(malathion)、乐果(dimethoate)、氨磷汀(amifostine)、碘依可酯(echothiophate)等。另一方面，三氟甲基具有强电负性，高稳定性和良好的脂溶性等优点，将三氟甲基掺杂到有机分子中可以显著地调节其生理活性，其在新药开发中越来越被关注。然而，三氟甲基取代的硫磷酸酯的合成方法极其有限，而且存在着底物受限、条件苛刻等问题。

近年来，通过烯烃的1,2-双官能团化反应来制备得到结构多样性的复杂分子是有机化学的研究热点之一。如果以廉价易得的烯烃为原料，通过1,2-双官能团化反应来实现在分子中同时引入三氟甲基和硫磷酯基，不仅能为三氟甲基取代的硫磷酸酯的合成提供新的策略与手段，还将得到具有潜在生物活性的β-三氟甲基硫磷酸酯，为开发新型药物分子结构提供物质基础。

发明内容

本发明为了克服现有技术中三氟甲基取代的硫磷酸酯合成难度大、底物受限大、原子经济性低等缺陷，而提供了一种β-三氟甲基硫磷酸酯类化合物的制备方法，本发明的制备方法反应成本低、反应条件温和、原子经济性好、选择性高、产率高、反应过程简单易控制，适用于工业化生产。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种β-三氟甲基硫磷酸酯类化合物的制备方法，其特征在于具体过程为：在催化剂及碱存在条件下，在有机溶剂中以三氟甲基化试剂、硫粉、氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯和烯烃类化合物为反应底物，于0～100℃进行反应得到目标产物β-三氟甲基硫磷酸酯类化合物；

所述催化剂为铜粉、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铜、四乙腈六氟磷酸铜、四乙腈四氟硼酸铜或四乙腈三氟甲磺酸铜；

所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠或碳酸铯；

所述三氟甲基化试剂为为Togni I或Togni II，对应的结构式如下所示：

所述氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯对应为R

所述烯烃类化合物直链烯烃、支链烯烃或环状烯烃。

进一步限定，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯或四氢呋喃中的一种或多种。

进一步限定，所述烯烃类化合物为直链烯烃或支链烯烃时，对应反应过程中的反应方程式如下：

其中R为氢、苯基、取代苯基或C

R

X为O或S。

进一步限定，所述环状烯烃为

进一步限定，所述催化剂、碱、三氟甲基化试剂、硫粉、氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯和烯烃类化合物的投料摩尔比为0.02～1:2～4:1.5～3:1.5～3:1.5～3:1。

进一步限定，反应过程中进一步加入配体作为反应底物以提高目标产物β-三氟甲基硫磷酸酯类化合物的收率，所述配体为吡啶、2，2′-联吡啶、4，4′-二叔丁基-2，2′-联吡啶、4，4′-二甲氧基-2，2′-联吡啶或1，10-菲啰啉。

进一步限定，所述配体与烯烃类化合物的投料摩尔比为0.02～1:1。

进一步限定，反应过程的反应温度为0～40℃，反应时间为2～24h，优选为2～8h。

进一步限定，反应过程在惰性气体保护下进行，所述惰性气体为氮气、氩气或氦气。

进一步限定，反应后处理过程为：将反应完成后的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后过柱分离，其中过柱溶剂为体积比3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。

本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明的制备方法利用比较温和的三氟甲基化试剂、硫粉和氢亚磷酸酯或氢亚膦酸酯，通过烯烃的双官能化高效、高选择性地合成β-三氟甲基硫磷酸酯类化合物。本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、原子经济性好、选择性高、后处理简单、环境友好、收率高、适合于工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

向10mL Schlenk瓶中依次加入无水醋酸铜(5.5mg，0.03mmol)，1,10-菲罗啉一水合物(11.9mg，0.06mmol)，硫粉(19.2mg，0.6mmol)和二氯甲烷溶剂(2mL)，随后加入H-亚磷酸二乙酯(82.8mg，0.6mmol)，三乙胺(60.6mg，0.6mmol)，塞上塞子室温搅拌半小时，打开塞子加入苯乙烯1a(31.2mg，0.3mmol)，Togni II(31.2mg，0.6mmol)，通入氩气30s，塞上塞子继续室温反应8h后，用2x8 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，用体积比3:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂过柱，得到目标化合物(化合物3a)92.3mg，收率90％。Yield:92.3mg,90％；Colourless liquid；

实施例2

不加配体1,10-菲罗啉一水合物，其余条件同实施例1，得到目标产物3a的收率为75％。

实施例3

用4-甲基苯乙烯1b(35.4mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3b)87.6mg，收率82％。

实施例4

用3-甲基苯乙烯1c(35.4mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3c)86.5mg，收率81％。

实施例5

用4-苯基苯乙烯1d(54.0mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3d)97.8mg，收率78％。

实施例6

用2-甲基苯乙烯1e(35.4mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3e)59.8mg，收率56％。

实施例7

用4-硝基苯乙烯1f(44.7mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3f)69.6mg，收率60％。

实施例8

用4-溴苯乙烯1g(54.6mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3g)102.1mg，收率81％。

实施例9

用2-乙烯基吡啶1h(31.5mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3h)43.2mg，收率42％。

实施例10

用2-乙烯基萘1i(46.2mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3i)51.7mg，收率44％。

实施例11

用茚1j(34.8mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3j)82.8mg，收率78％。

实施例12

用1,1-二苯乙烯1k(54.0mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3k)82.7mg，收率66％。

实施例13

用α-甲基苯乙烯1l(35.4mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3l)67.3mg，收率63％。

实施例14

用1-苯基-1-环己烯1m(47.4mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3m)47.5mg，收率43％。

实施例15

用H-亚磷酸二异丙酯2b(99.6mg，0.6mmol)代替H-亚磷酸二乙酯2a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3n)96.6mg，收率87％。

实施例16

用H-亚磷酸二苄酯2c(157.2mg，0.6mmol)代替H-亚磷酸二乙酯2a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3n)113.2mg，收率81％。

实施例17

用己烯1n(25.2mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3n)57.9mg，收率60％。

实施例18

用烯1o(67.8mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3o)103.0mg，收率74％。

实施例19

用烯1p(72.0mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3p)121.9mg，收率85％。

实施例20

用烯1q(40.2mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3q)69.2mg，收率62％。

实施例21

用环己烯1r(24.6mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3r)(dr＝2:1)36.5mg，收率38％。

实施例22

用烯1s(58.8mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3s)67.7mg，收率52％。

实施例23

用烯1t(48.3mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3t)73.0mg，收率61％。

实施例24

用烯1u(52.5mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3u)76.8mg，收率62％。

实施例25

用烯1v(90.3mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3v)72.8mg，收率45％。

实施例26

用烯1w(118.2mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3w)161.2mg，收率85％。

实施例27

用烯1x(74.1mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3x)(dr＝1:1)84.4mg，收率58％。

实施例28

用烯1y(117.0mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3y)(dr＝1:1)118.7mg，收率63％。

实施例29

用烯1z(118.2mg，0.3mmol)代替苯乙烯1a为原料，其余条件同实施例1，得到目标化合物(化合物3z)(dr＝2:1)123.2mg，收率65％。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。