一种麻醉药的结合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种麻醉药的结合物及其制备方法和应用，特别是在医药领域的应用。

背景技术

局部麻醉是临床上常用的麻醉方法，其利于保持患者清醒，麻醉回复平稳，易于术后镇痛。局部麻醉药物按结构类型可分为对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类。常用局部麻醉药物包括利多卡因、丙胺卡因、布比卡因及罗哌卡因等。通常，局部麻醉药物的活性足以缓解一定的疼痛，但持续的时间不够长，而且患者更多希望能够持续输入较低浓度的局部麻醉药物，达到仅阻滞痛觉神经而不影响运动神经，从而达到仅发挥镇痛作用，而不影响运动的目的。因此，一种能够缓释、长效的局部麻醉药物是理想的选择。对原有的局部麻醉药物进行结构修饰，是延长局部麻醉药物作用时间的一种方法。例如，布比卡因与利多卡因结构类似，但局麻作用较利多卡因强，持续时间长；左旋布比卡因更是新型的长效局麻药，作为布比卡因的异构体，毒性也相对较低。罗哌卡因结构类似于布比卡因，其阻断痛觉的作用较强而对运动的作用较弱。近年来，外周神经阻滞技术及局麻药的发展为患者提供了更理想的围术期镇痛的有效方法，通常与阿片类药物联合应用，可减少阿片类药物的用量。酰胺类局麻药如布比卡因、左旋布比卡因及罗哌卡因在区域镇痛中运用最为广泛，尤其是罗哌卡因，具有感觉和运动阻滞分离的特点，使其成为区域镇痛的首选药。但这些药物的作用时间用于术后镇痛或慢性疼痛的治疗仍偏低，利多卡因的作用时间为1-2小时，罗哌卡因的作用时间为4.4小时，即便是长效局麻药物左旋布比卡因的作用时间也仅有5-7小时。

目前开发的几种局部麻醉药物的缓释配方也已经见诸文献报道，如含有布比卡因和地塞米松的聚乳酸联合甘醇酸的聚合物微球能够产生持续时间较长的局部麻醉作用。局部麻醉剂的结晶体也已经显示有较长的作用时间。亲脂性的布比卡因自由基合并入到多层脂质体细胞膜内，并且proton-gradient-loaded巨大的单层脂质体已经显示功效，能持续6-11小时。多泡脂质体正在被开发成为一个以脂质为基础的局部或者全身作用的缓释药物。2011年11月，美国FDA批准了Pacira制药有限公司开发的布比卡因(bupivacaine)1.3％脂质体注射用悬浮液Exparel，用于直接注射至手术部位以帮助控制术后疼痛。布比卡因属非阿片类麻醉剂，常规注射剂(0.5％)仅能提供不到7小时的止痛作用，而术后疼痛常可持续48-72小时且在此时间内最难控制，故现多使用内置导管或输注泵连续给予阿片类药物，致使管理不便并会出现多种有害副反应。

为了满足临床需求，有必要开发新的长效、感觉和运动阻滞分离的局麻药活性成分。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种结合物及其制备方法和应用。

在本发明的第一方面，提供一种结合物，其具有如下结构：

其中，

P含有一个或多个

A选自：单键、亚烷基，

B具有如下结构：

D为麻醉药残基；

m为1-10的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)。

具体地，D部分具有如下结构：

其中，

R

R

R

X

具体地，X选自：F、Cl、Br、I、甲磺酸根、乙基磺酸根、苯磺酸根、枸橼酸根、乳酸根、琥珀酸根、富马酸根、谷氨酸根、柠檬酸根、水杨酸根、马来酸根，特别是F、Cl、Br或I。

具体地，R

具体地，R

在本发明的一个实施方式中，R

具体地，R

具体地，R

具体地，R

更具体地，D部分选自如下结构：

在本发明的一些实施例中，D部分为

具体地，R

具体地，R

具体地，R

在本发明的一些实施例中，B具有如下结构：

具体地，A选自：单键、C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基)。

具体地，P部分为聚乙二醇残基(例如直链、双端、Y型或多分支型聚乙二醇残基(包括2臂PEG、4臂PEG、6臂PEG或8臂PEG残基等))或多元甘醇残基(其具有单一单分子量)，其分子量可以为100至100000Da，例如100、200、400、500、600、800、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、50000、100000Da，例如100至50000Da，100至10000Da，500至5000Da，例如500、1000、2000、3000、4000、5000Da。

在本发明的一个实施方式中，P部分具有如下结构：

在本发明另一个实施方式中，P部分具有如下结构：

在本发明另一个实施方式中，P部分具有如下结构：

在本发明另一个实施方式中，P部分具有如下结构：

具体地，R

在本发明的一个实施例中，P部分具有如下结构：

具体地，m为在1、2、3、4、5、6、7或8，特别是1、2、3或4；本发明的一些实施例中，m为2；在本发明另一些实施例中，m为4。

在本发明的一个实施方式中，上述结合物具有如下结构：

在本发明另一个实施方式中，上述结合物具有如下结构：

/>

在本发明的一些实施例中，上述结合物选自如下具体结构：

具体地，式Ⅴ、Ⅵ中，n为1-5000的整数(例如1、5、10、15、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、35、36、38、40、42、44、45、46、48、50、60、70、80、90、100、500、1000、2000、3000、4000、5000)；更具体地，n为10-1000的整数，10-100的整数，10-50的整数。

在本发明第二方面，提供第一方面所述结合物的立体异构体，其中D部分具有如下结构：

其中，R

在本发明的一些实施例中，上述立体异构体选自如下具体结构：

在本发明第三方面，提供第一方面所述结合物的前药、溶剂化物。

在本发明第四方面，提供第一方面所述结合物的制备方法，其包括式Ⅶ所示化合物与式Ⅷ所示化合物进行反应的步骤，反应式如下：

/>

具体地，上述反应在催化剂的存在下进行；更具体地，该催化剂包括铜催化剂和抗坏血酸，例如五水合硫酸铜和抗坏血酸。

具体地，上述反应在溶剂中进行；更具体地，该反应溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺，特别是二甲基亚砜。

具体地，上述反应的温度可以为20-60℃(例如20、25、30、35、40、45、50、55、60℃)，例如室温。

具体地，上述反应的时间可以为6-24小时(例如6、8、10、12、14、16、18、20、22、24小时)，例如12小时。

具体地，上述制备方法还包括纯化步骤。

具体地，D部分为

在本发明的一些实施例中，式Ⅸ所示化合物为罗哌卡因、甲哌卡因、布比卡因、利多卡因或依替卡因，特别罗哌卡因。

具体地，上述反应在溶剂中进行；更具体地，该反应溶剂为极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，特别是乙腈。

具体地，上述反应的温度为40-75℃(例如40、45、50、55、60、65、70℃)。

具体地，上述反应的时间为6-18小时(例如6、8、10、12、14、16、18小时)。

在本发明第五方面，提供一种药物组合物，其包含第一方面所述结合物、第二方面所述立体异构体或第三方面所述的前药、溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。

具体地，药学上可接受的辅料可以选自：赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、悬浮剂、稳定剂、填充剂、pH缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、矫味剂等中的一种或多种。

具体地，该药物组合物可以采用任何合适的给药途径，例如胃肠道给药或非胃肠道给药(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内等)途径。

具体地，该药物组合物可以为任何合适的剂型，例如经胃肠道给药剂型，例如，包括，但不限于，片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂等；非经胃肠道给药剂型，例如，注射给药剂型：如注射剂(例如，用于皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)，呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等，皮肤给药剂型，如外用溶液剂、洗剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等，粘膜给药剂型：如滴眼剂、眼用软膏剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂等，腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。

具体地，该药物组合物将包含约1至约99重量％的所述化合物或其立体异构体、前药、溶剂化物，以及99至1重量％的适宜的药学上可接受的辅料，例如，该药物组合物可以包含约5至75重量％(例如5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％)的所述化合物或其立体异构体、前药、溶剂化物，其余为适宜的药学上可接受的辅料。

在本发明第六方面，提供第一方面所述结合物、第二方面所述立体异构体、第三方面所述的前药、溶剂化物以及本发明第五方面所述的药物组合物在制备麻醉药中的应用。

具体地，该麻醉药为局部麻醉药，特别是长效局部麻醉药(例如可在16小时内起到有效麻醉作用)。

具体地，该药物可以为人类用药，也可以为兽药。

在本发明第七方面，提供第一方面所述结合物、第二方面所述立体异构体、第三方面所述的前药、溶剂化物以及本发明第五方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疼痛的药物中的应用。

具体地，疼痛可以为急性疼痛或慢性疼痛。

具体地，疼痛可以为神经性疼痛或炎症性疼痛。

具体地，疼痛可以是由选自以下的病症或疾病引起的：先天性或遗传性疾病；创伤、外科手术或烧伤；感染和/或寄生虫病；代谢疾病；炎症；自身免疫疾病；中毒；代谢疾病；神经变性和退化性症状；功能障碍病症；心理紊乱；肿瘤。

更具体地，疼痛可以是选自以下的一种或多种：骨关节、肌肉、根或髓质损伤；由辐射、外科手术以及热、化学或电烧伤引起的机械损伤；骨关节炎、类风湿性关节炎；肌肉骨骼疼痛，特别是创伤后；牙痛；头痛，偏头痛；腹部疼痛；癌症疼痛；手术后疼痛；多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化；椎间盘破裂；糖尿病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症；源自重复性劳损的疼痛；源自先天性或遗传性疾病的疼痛；源自麻疯病、带状疱疹、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的疼痛，源自重金属中毒的疼痛；传入神经阻滞疼痛、中枢性疼痛、幻肢疼痛、灼痛、骨髓病性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、残肢痛、反射性交感神经营养障碍、疱疹后神经痛、糖尿病单一神经病变、缺血性神经病、结节性多动脉炎、放疗后疼痛、多神经病、多重单神经炎、感染性和神经变性脊髓病、中毒性神经病、血管炎和脊髓空洞症。

具体地，该药物可以为人类用药，也可以为兽药。

在本发明第八方面，提供一种麻醉方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的第一方面所述结合物、第二方面所述立体异构体、第三方面所述的前药、溶剂化物或第五方面所述的药物组合物的步骤。

具体地，该麻醉为局部麻醉，特别是长效局部麻醉(例如可在16小时内起到有效麻醉作用)。

具体地，该受试者为哺乳动物，特别是人类。

在本发明第九方面，提供一种预防和/或治疗疼痛的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的第一方面所述结合物、第二方面所述立体异构体、第三方面所述的前药、溶剂化物或第五方面所述的药物组合物的步骤。

具体地，疼痛具有本发明第七方面中所述相应定义。

具体地，该受试者为哺乳动物，特别是人类。

本发明提供了一种结构新颖的结合物，其可用作麻醉药，特别长效局部麻醉药，其中P和D之间通过不可降解的连接基团连接，D不会降解出来，B-D部分本身具有麻醉效果，并且由于P部分的存在，使药物在病灶部位停留更长时间，从而达到缓释和控释的目的。

附图说明

图1所示为4AR-5K的核磁谱图。

图2所示为2AR-2K的核磁谱图。

图3所示为2AR-PEG24的核磁谱图。

具体实施方式

除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。

术语“烷基”指的是烷烃分子失去一个氢原子而成的烃基，其可以为直链或支链且其以单键与分子其它部分连接。在本文中所使用的烷基通常含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，优选含有1至6个碳原子(即，C

术语“亚烷基”指的是烷烃分子失去两个氢原子而成的烃基(二价烷基)，其可以是直链或支链且其以单键与分子其它部分连接。在本文中所使用的亚烷基通常含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，优选含有1至6个碳原子。所述亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH

术语“烷氧基”是指羟基中的氢被烷基取代后形成的取代基，在本文中所使用的烷氧基通常含有1至12(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)个碳原子，优选含有1至6个碳原子。所述烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

术语“环烷基”是指脂环烃，如含1至4个单环和/或稠环、含3-18个碳原子，优选含1个单环、3-10(例如3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基等。

术语“溶剂化物”应理解为是指本发明的化合物的任意形式，其中所述化合物通过非共价键与另一个分子相连(通常为极性溶剂)，特别是包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水化物。

术语“前体药物”使用其广义含义，并涵盖在体内可转化成本发明化合物的衍生物。前体药物的例子包括但不限于式(I)中的化合物的衍生物和代谢物，包括可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前体药物通常可由已知方法来制备，如在Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery第六版(DonaldJ.Abrahamed.，2001，Wiley)和“Design and Applications of Prodrugs”(H.Bundgaarded.，1985，Harwood Academic Publishers)中描述的方法。

术语“治疗疼痛”包括在疼痛发作之后，根除、移除、逆转、缓解、改变或控制疼痛。

术语“预防疼痛”指在疼痛发作之前，通过治疗以避免、最小化或令其难于发作或发展的能力。

术语“受试者”指根据本文所述的方法治疗的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。具体地，前述动物包括哺乳动物，例如，野生动物、动物园动物、经济动物(如猪、牛、羊、马、驴、狐、貉、貂、骆驼等)、宠物(例如狗、猫、兔、鼠(如豚鼠、仓鼠、沙鼠、龙猫、松鼠等))、实验动物(例如猴、狗、兔、猫、鼠(例如大鼠、小鼠)等)、人类，特别是人类。

本文所引用的各种出版物、专利和公开的专利说明书，其公开内容通过引用整体并入本文。

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：4AR-5K的合成

4AR-PEG5K-N

实施例2：2AR-2K的合成

2AR-PEG2K-N

实施例3：2AR-PEG24的合成

2AR-PEG24-N

实施例4：药效研究

1、材料

SD大鼠32只，雄性，体重为260-280克；生理盐水；盐酸罗哌卡因注射液；2AR-2K注射液；2AR-PEG24注射液。

2、方法

2.1分组与给药

取24只合格大鼠(无运动障碍的动物)，随机平均分为4组，每组6只，第1组为对照组，实验动物给予生理盐水，其他组分别给予4mg/kg的盐酸布比卡因注射液、2AR-2K注射液和2AR-PEG24注射液。采用坐骨神经直接注射法给药，将大鼠背部朝上，在位于右臀部和右大腿之间的右坐骨神经干周围注入药物。

2.2运动阻滞(四级评分)：

通过运动阻滞四级评分法对于各组大鼠的运动情况进行评价，评分标准为：爪子可进行背屈，伸展，外翻等正常运动得1分；爪子可进行背屈运动、可弯曲或内收后虽可再伸展但伸展能力变弱得2分；爪子可进行背屈运动，但卷曲后不再具备伸展能力得3分；爪子完全失去背屈、卷曲和伸展的运动能力，且大鼠产生步态缺陷得4分。测定运动阻滞评分的时间点为给药0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、16h、24h。

3、实验结果与讨论

3.1实验结果

实验结果如表1所示。

表1实验结果

2.3结果讨论

盐酸罗哌卡因在2小时后麻醉评分为1，2AR-2K麻醉评分在4小时时仍大于2，2AR-PEG24的麻醉效果可持续到24小时。可见，本发明所制备的麻醉药物相较罗哌卡因作用时间有了比较明显的延长。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

本发明中描述的前述实施例和方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而有所不同。

本发明中仅按一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。