偏头痛的治疗

技术领域

本申请涉及用于治疗偏头痛的药物和方法。

背景技术

偏头痛是高度普遍、严重且致残的神经性病状，其对有效治疗的需求尚未得到满足。(荷兰,P.R.&Goadsby,P.J.《神经病疗法(Neurotherapeutics)》(2018).偏头痛对患者和社会造成重大负担。

降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene-Related Peptide；CGRP)是一种天然存在的37个氨基酸长的肽，其由降钙素信使RNA的组织特异性交替处理产生，并且广泛分布于中枢和周围神经系统。降钙素基因相关肽(CGRP)是一种强力舒血管神经递质，据信其在偏头痛病理生理学中起关键作用。勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)于2003年对CGRP目标进行了初步的人类临床验证，据报告包含奥塞格泮(olcegepant)的IV制剂在偏头痛的急性治疗中有效，并且所述机理已通过在口服制剂中使用替卡吉泮(telcagepant)(一种CGRP拮抗剂)的研究得到证实。首批临床上测试的CGRP拮抗剂——奥塞格泮，是基于二肽主链的，具有高分子量，并且不是口服生物可利用的。随着奥塞格泮的成功，许多口服作用的CGRP拮抗剂被推进到临床试验，所述CGRP拮抗剂包括MK-3207和替卡吉泮。一些CGRP拮抗剂引起某些患者的肝转氨酶水平升高。观察到MK-3207和替卡吉泮的肝酶水平升高。开发不会显著升高肝酶水平的CGRP拮抗剂将是有利的。

发明内容

在一些实施例中，本申请提供了通过施用预防有效量的阿托吉泮(atogepant)或乌布吉泮(ubrogepant)或其药学上可接受的盐来治疗偏头痛的预防性方法。在一些实施例中，用阿托吉泮或乌布吉泮来预防性治疗不会显著影响肝酶的水平。一些实施例提供了用于治疗或减轻偏头痛的方法，所述方法包含以下步骤：向有需要的患者施用有效量的乌布吉泮或阿托吉泮或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中所述治疗显著减少了每月偏头痛的天数，而不会显著影响肝酶水平。

附图说明

图1显示了在用安慰剂或10(QD)、30(QD)、60(QD)、30(BID)或60(BID)剂量的阿托吉泮治疗一个月、两个月或三个月之后，报告偏头痛或可能偏头痛的天数减少了至少75％的患者百分比。

图2显示了在用安慰剂或10(QD)、30(QD)、60(QD)、30(BID)或60(BID)剂量的阿托吉泮治疗一个月、两个月或三个月之后，报告偏头痛或可能偏头痛的天数减少了100％的患者百分比。

具体实施方式

本申请提供了用于治疗有需要的患者的偏头痛的方法。本申请通过施用预防有效量的阿托吉泮或乌布吉泮或其药学上可接受的盐来预防性治疗患有偏头痛的患者。

预防性治疗可以降低偏头痛发作的频率和强度。在一些实施例中，预防性方法可使得完全摆脱与偏头痛发作有关的症状，包括头痛。在一些实施例中，施用阿托吉泮或乌布吉泮可减少症状或降低症状强度。在一些实施例中，偏头痛的非头痛症状得以减轻或消除。本发明的预防性方法针对偏头痛发作期间患者经历的症状的全部范围，并且不仅仅针对预防与偏头痛发作有关的头痛。

偏头痛的预防性治疗的适应症已由美国神经病学学会(American Academy ofNeurology)公布。(参见更新：成人阵发性偏头痛预防的药物治疗(PharmacologicTreatment for Episodic Migraine Prevention in Adults),美国神经病学会,2012.)通常建议对每月遭受两次或更多次偏头痛发作的患者进行预防性治疗。预防性治疗也可以用于经历较不频繁的更强力或致残偏头痛发作的患者。

在一些实施例中，所述患者患有选自以下的一种或多种偏头痛症状：鼻窦炎、恶心、鼻咽炎、畏光、食欲改变、认知困难和无法集中注意力、手足厥冷、腹泻或其它肠道变化、兴奋或易怒、疲劳、尿频、记忆力改变、虚弱、打呵欠、紧张、看到亮点或闪光、视力下降、看到黑点、麻刺感、语言障碍、失语症、耳鸣、胃淤滞、头部一侧或两侧脉动性或搏动性疼痛、对光线、声音或气味极度敏感、在体育活动中疼痛加剧和呕吐、腹痛或烧心、食欲不振、头昏目眩、视力模糊和昏厥。在一些实施例中，施用预防有效量的阿托吉泮或乌布吉泮引起症状频率或强度降低的改善。

在一个实施例中，本发明提供了一种预防性治疗偏头痛的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的阿托吉泮或乌布吉泮或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，CGRP拮抗剂是阿托吉泮。在一些实施例中，以约5至约500mg的口服剂量每天施用一次、两次或三次阿托吉泮。在一些实施例中，以约10mg的剂量每天口服施用一次阿托吉泮。在一些实施例中，以约30mg的剂量每天口服施用一次阿托吉泮。在一些实施例中，以约50mg的剂量每天口服施用一次阿托吉泮。在一些实施例中，以约100mg的剂量每天口服施用一次阿托吉泮。在一些实施例中，以约10mg的剂量每天口服施用两次阿托吉泮。在一些实施例中，以约30mg的剂量每天口服施用两次阿托吉泮。在一些实施例中，以约50mg的剂量每天口服施用两次阿托吉泮。在一些实施例中，以约100mg的剂量每天口服施用两次阿托吉泮。

在一些实施例中，CGRP拮抗剂是乌布吉泮。在一些实施例中，以约5至约500mg的口服剂量每天施用一次、两次或三次乌布吉泮。在一些实施例中，以约25mg的口服剂量每天施用一次、两次或三次乌布吉泮。在一些实施例中，以约50mg的口服剂量每天施用一次、两次或三次乌布吉泮。在一些实施例中，以约100mg的口服剂量每天施用一次、两次或三次乌布吉泮。在一些实施例中，以约200mg的口服剂量每天施用一次、两次或三次乌布吉泮。

在一些实施例中，以每天约1-1000mg的剂量施用乌布吉泮。在一个实施例中，以每天约5、10、25、50、100、200或400mg的剂量施用乌布吉泮。

在一些实施例中，可以口服、舌下、经皮、皮下、静脉内或肌内施用CGRP拮抗剂。

在一些实施例中，用阿托吉泮或乌布吉泮预防性治疗不会显著影响肝酶的水平，所述肝酶特别是丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)。例如，在用阿托吉泮或乌布吉泮治疗约三个月的时间段之后，AST或ALT的基线治疗前水平增加了不超过50％、75％、100％或200％。基线ALT水平可以基于既定方法以单位/升血清来测量。(Neuschwander-Tetri,B.A.等人,《内科医学文献(Arch Intern Med)》.2004年3月24日；168(6):663-666；Kasarala,G.等人,《临床肝病(Clinical Liver Disease)》,8,(1)2016年7月)Neuschwander-Tetri指出，对于男性，健康的ALT应达到30单位/升血清(U/L)，对于女性应达到19U/L。在一些实施例中，用阿托吉泮或乌布吉泮预防性治疗约三个月的时间段不会使ALT水平升高至高于针对男性的30U/L和针对女性的19U/L的健康水平。在一个实施例中，本申请提供了一种在具有升高的ALT或AST水平的患者中治疗偏头痛的方法。例如，在具有升高的ALT或AST水平(对于男性高于30U/L，对于女性高于19U/L)的患者中可以用阿托吉泮或乌布吉泮治疗偏头痛。在一些实施例中，本申请提供了用于治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的偏头痛的方法。

在一些实施例中，AST的治疗前基线水平为每升血清约5至40单位，并且在用阿托吉泮或乌布吉泮治疗约三个月的时间段之后，AST的水平为每升血清小于约100或90或75或60或50单位。

在一些实施例中，ALT的治疗前基线水平和AST的治疗前基线水平为每升血清约7至56个单位，并且在用阿托吉泮或乌布吉泮治疗约三个月的时间段之后，ALT的水平为每升血清小于约100或90或75或60或50单位。

在一些实施例中，向识别为对用乌布吉泮或阿托吉泮或其药学上可接受的盐、酯或前药治疗敏感的患者施用乌布吉泮或阿托吉泮或其药学上可接受的盐、酯或前药。如果在用阿托吉泮(例如10mg(QD或BID)、30mg(QD或BID)或60mg(QD或BID))或乌布吉泮(例如25mg(QD或BID)、50mg(QD或BID)或1000mg(QD或BID))治疗持续一个月、两个月或三个月的时间段之后，患者的偏头痛或可能偏头痛的天数减少了70％、优选75％、更优选80％、更优选90％或更优选100％，那么患有阵发性偏头痛的患者可以被视为对用乌布吉泮或阿托吉泮或其药学上可接受的盐、酯或前药治疗敏感。

如本文所用，以下列出的措辞或术语具有以下定义：

如本文所用，“约”或“大约”意指在特定值的可接受误差范围内，所述特定值由本领域的普通技术人员所确定，这将部分取决于如何测量或确定所述值(即，测量系统的限制)。举例来说，“约”可意指依据此项技术中的实施，在1个或多于1个标准偏差的范围内。当在本申请和权利要求书中描述特定值时，除非另有说明，否则术语“约”意指在特定值的可接受误差范围内。

“施用(Administration/to administer)”意指向个体或可替代地接受药物组合物的个体给予(即，施用)药物组合物的步骤。本文所公开的药物组合物可以通过各种方法局部施用。举例来说，肌内、皮内、皮下施用、鞘内施用、腹膜内施用、局部(经皮)、滴注和植入(例如，如聚合植入物或微型渗透泵的缓释装置的植入)都可以是合适的施用途径。

“缓解”是指疼痛、头痛或任何症状发生率的降低或病状或病症的致因的减少。因此，缓解包括一些减少、显著减少、接近完全减少和完全减少。

如本文所用，“CGRP”是

“CGRP拮抗剂”是指展现出以下特征中的一个或多个的任何分子：(a)与CGRP或CGRP-R结合，并且所述结合降低或抑制CGRP活性；(b)阻止CGRP与其一个或多个受体结合；(c)阻止或减缓CGRP受体的激活；(d)抑制CGRP的生物学活性或由CGRP信号传导功能介导的下游路径；(e)增加对CGRP的清除；和(f)抑制或减少CGRP的合成、产生或释放。CGRP拮抗剂包括但不限于抗CGRP的抗体、抗CGRP-R的抗体、拮抗CGRP的小分子和拮抗CGRP-R的小分子。

术语“预防性”是指预防疾病或病症或与疾病或病症有关的一种或多种症状的发作、复发或扩散。在一个实施例中，与待预防的疾病或病症相关的这类症状是本领域技术人员所已知的。在某些实施例中，所述术语是指在症状发作之前尤其对处于本文提供的疾病或病症的风险中的患者用本文提供的化合物治疗或施用本文提供的化合物(有或没有其它另外的活性化合物)。所述术语涵盖特定疾病的症状的抑制或减少。对于频繁的偏头痛，采用预防性治疗以降低偏头痛的频率，并且还降低偏头痛的严重程度和持续时间以及偏头痛发生时的相关症状。

化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症或防止其复发的量。化合物的预防有效量是指可以在疾病预防中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善整体预防或增强另一预防剂的预防效果的量。

应用于生物活性成分的“有效量”是指通常足以在个体中实现所需变化的成分的量。例如，当所需的作用是减少自身免疫性病症症状时，所述成分的有效量是至少引起自身免疫性病症症状实质上减少并且不产生显著毒性的量。

“肌内(Intramuscular/intramuscularly)”是指在肌肉里面或肌肉内(如在将CGRP拮抗剂施用或注射到肌肉里)。

“局部施用”是指在动物身体上或动物身体内的部位或其附近直接施用药物，在所述部位需要药物的生物作用，例如经由肌内或皮内或真皮下注射或局部施用。局部施用不包括全身性施用途径，如静脉内或口服施用。局部施用是将药剂施加到患者皮肤的局部施用类型。

“患者”是指接受医学或兽医学护理的人类或非人类个体。因此，本文公开的组合物可用于治疗任何动物，例如哺乳动物等。

“外周施用(Peripherally administering/peripheral administration)”是指真皮下、皮内、经皮或皮下施用，但不包括肌内施用。“外周”是指在真皮下位置，并且不包括内脏部位。

“药物组合物”是指包含活性药物成分(例如CGRP拮抗剂)和至少一种另外成分(例如稳定剂或赋形剂等)的组合物。因此，药物组合物是适合于对个体(如人类患者)进行诊断或治疗施用的制剂。药物组合物可以是例如在冻干或真空干燥条件下、在复原冻干或真空干燥的药物组合物之后形成的溶液，或呈不需要复原的溶液或固体形式。

“药学上可接受的赋形剂”与“药学上的赋形剂”或“赋形剂”同义，并且是指当施用给哺乳动物时基本上不具有长期或永久有害作用且涵盖例如稳定剂、膨胀剂、低温保护剂、冻干保护剂、添加剂、媒剂、载剂、稀释剂或助剂的化合物的任何赋形剂。赋形剂通常与活性成分混合，或允许稀释或包封活性成分，并且可以是固体、半固体或液体药剂。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可以在例如《药物剂型和药物递送系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)》(Howard C.Ansel等人编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins Publishers),第7版.1999)；《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》(AlfonsoR.Gennaro编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版社,第20版.2000)；《古德曼&吉尔曼治疗学的药理学基础(Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)》(Joel G.Hardman等人编辑,麦格劳-希尔专业出版(McGraw-Hill Professional),第10版.2001)；和《药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》(Raymond C.Rowe等人,APhA出版公司,第4版2003)中找到，每一个都以引用的方式将其全部内容并入本文中。

药物组合物的组成成分可以包括在单一组合物中(也就是说，除了任何需要的复原液体以外，所有组成成分都在药物组合物的初始混配时存在)或被包括为双组分系统，例如用复原媒剂复原的真空干燥的组合物，其可以例如含有在药物组合物的初始混配中不存在的成分。双组分系统可以提供若干好处，包括以下好处：允许掺入不能与双组分系统的第一组分足够相容以长期贮存的成分。药物组合物还可包括防腐剂，如苯甲醇、苯甲酸、苯酚、对羟基苯甲酸酯和山梨酸。药物组合物可以包括例如赋形剂，如表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；制粒和崩解剂；粘合剂；润滑剂；防腐剂；生理可降解组合物，如明胶；水性煤剂和溶剂；油性煤剂和溶剂；悬浮剂；分散剂或湿润剂；乳化剂，缓和剂；缓冲剂；增稠剂；填料；抗氧化剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合或疏水材料以及本领域已知和例如在以下中描述的其它成分：Genaro编辑,1985,《雷氏药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,Mack出版公司,宾夕法尼亚伊斯頓(Easton,Pa.)，其以引用的方式并入本文中。

“张度剂”是指包括在制剂中以提供等张性的低分子量赋形剂。二糖(如海藻糖或蔗糖)、多元醇(如山梨糖醇或甘露醇)、单糖(如葡萄糖)和盐(如氯化钠)可以用作张度剂。

“多糖”是指多于两种糖分子单体的聚合物。单体可以是相同的或不同的。

“稳定剂”可以包括赋形剂，并且可以包括蛋白质和非蛋白质分子。

“治疗制剂”是指可以用于治疗并从而缓解病症或疾病(例如以外周肌肉的过度活跃(即痉挛)为特征的病症或疾病)的制剂。

“治疗”是指缓解(或消除)病状或病症的至少一种症状，例如暂时性或永久性的鼻窦炎、恶心、鼻咽炎、畏光、食欲改变、认知困难和无法集中注意力、手足厥冷、腹泻或其它肠道变化、兴奋或易怒、疲劳、尿频、记忆力改变、虚弱、打呵欠、紧张、看到亮点或闪光、视力下降、看到黑点、麻刺感、语言障碍、失语症、耳鸣、胃淤滞、头部一侧或两侧脉动性或搏动性疼痛、对光线、声音或气味极度敏感、在体育活动中疼痛加剧和呕吐、腹痛或烧心、食欲不振、头昏目眩、视力模糊或昏厥等。

以下非限制性实例向本领域的普通技术人员提供了可能的情况方案和特定方法来治疗本公开范围内的病状，并且并不意欲限制本公开的范围。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究旨在评估用于预防偏头痛的阿托吉泮的多个剂量和剂量方案的功效、安全性和耐受性。将患者随机(2:1:2:1:2:1)分到6个治疗组中的1个：安慰剂、阿托吉泮10mg QD、阿托吉泮30mg QD、阿托吉泮30mg BID、阿托吉泮60mg QD和阿托吉泮60mg BID。

这项研究包括4周的筛选和基线期以及12周的双盲治疗期，然后是4周的安全性随访期。总研究时间为20周。

要随机分组，符合条件的患者必须是18至75岁(包括18岁和75岁)，有或无先兆偏头痛病史至少1年，符合国际头痛病症分类准则第3版试行版(InternationalClassification of Headache Disorders criteria,3rd edition,beta version)的诊断，在28天的基准期内经历了4至14天偏头痛/可能偏头痛的头痛天数和<15天头痛天数。具有临床上显著的血液学、内分泌、心血管、脑血管、肺、肾、肝、胃肠道或神经系统疾病的患者被排除在研究之外。

共有834名患者被随机分到双盲治疗(ITT人群)，并且825名患者接受了至少1剂双盲IP(安全人群)。共有795名接受治疗的患者具有可评估的基线期的每日数据，并且至少有1个可评估的基线后4周间隔(第1-4、5-8或9-12周)的每日数据。主要功效变量是在整个12周的治疗期内平均每月偏头痛/可能偏头痛的头痛天数相对于基线的变化。次要功效变量是在整个12周的治疗期内平均每月头痛天数相对于基线的变化；在整个12周的治疗期内平均每月偏头痛/可能偏头痛的头痛天数至少减少了50％的患者比例；以及在整个12周的治疗期内，平均每月急性药物使用天数相对于基线的变化。

研究的结果呈现在下表中：