开发临床试验方案的方法和系统

相关申请

本申请要求2018年8月8日提交的美国临时申请号62/716,019的优先权，该申请的全部内容和公开内容以引用方式结合到本申请中。

本申请中引用了各种出版物。这些出版物的全部公开内容以引用方式结合到本申请中，以更充分地描述本发明所属领域的技术水平。

技术领域

本发明涉及临床试验方案的开发，尤其涉及纳入和排除标准。

背景技术

临床试验是制药业的主力军，是新疗法安全有效使用的基础。临床试验是药物开发的最后阶段，很大程度上取决于其结果的质量和可解释性。出人意料的是，尽管每年进行数千个临床试验，但它们往往花费比预期更长的时间，而不良的患者招募是早期停止试验的常见原因。临床试验遇到麻烦的原因通常很简单：研究中心没有按照计划的速度招募患者，或者根本找不到要招募的患者。导致患者招募困难的根本原因要复杂得多，并且很难解决。因此，临床试验急需一个创新的平台，以便通过综合的方式评估影响患者招募的多个变量。这些变量通常属于以下主要类别之一：

·是否正在或可能将受试者的入选纳入竞争性试验；

·制定方案并评估该方案是否可行；

·临床研究中心的表现是否与其他类似试验相同；

·执行临床研究中心启动计划；

·结合上述问题的答案，计划的招募曲线是否现实。

本发明提供了基于目标患者群体开发和/或评估可行方案的技术解决方案。

每个临床试验均由临床试验协议或方案指导。确定纳入和排除标准是方案设计的重要组成部分。通常，纳入和排除标准包括年龄、性别、疾病适应症等标准。纳入和排除标准可帮助使用者定义患者群体。例如，糖尿病方案通常包括相关的生化参数，例如血液中的血红蛋白A1c浓度。在当前的临床试验开发实践中，如图1所示，确定一组协议患者的纳入和排除标准在很大程度上取决于负责制定方案的医学专家的经验以及发起临床试验开发组织的机构学习经验。常规上，开发方案需要相当长的时间(例如6-12个月)，而且所需时长通常是不确定的、缺乏一致性的，从而导致多轮的方案修订。这意味着必须在执行过程中修订方案的设计，造成了经济上成本高昂，并且极大地推迟了临床试验获得最终结论(即批准或拒绝一组统计假设)的时间。另外，基于具有不同背景或培训的多个人(或其他来源)的经验来确定纳入和排除标准可能会使最终产品(即方案)偏离临床试验的目标。它甚至可能导致整个临床试验的失败。此外，没有定量的方法来标准化来自不同来源的输入，例如参考资料、专家意见和临床试验的目标。因此，迫切需要一种创新的平台，以一种集成的方式持续地、可靠地评估多个变量，以便开发临床试验方案。

发明内容

本发明提供了用于开发临床试验方案的方法和系统，特别是用于定义目标患者群体的纳入和排除标准。

在一个实施例中，本发明提供了一种基于定量分析从而开发和/或优化纳入和排除标准的方法和系统。

在一个实施例中，本发明公开了一种用于开发与疾病或病症相关的目标临床试验的一组纳入和排除标准的系统，该系统包括：

一个存储单元；

一个计算单元；

一个输出单元；和

一个输入单元，全部上述单元可以一同运行，

其中，所述输入单元可以提供一个过滤器，该过滤器包括一组过滤参数；

其中，所述过滤器可应用于一个主数据库，该主数据库包括关于临床试验的历史数据，以便在所述存储单元中创建一个子数据库，该子数据库包括与所述疾病或病症相关的关于临床试验的历史数据，并具有足够的数据用于后续分析，

其中，所述计算单元执行以下步骤：

a)在所述子数据库中选择参数以便获得一些选定的参数，以及

b)对所述选定的参数进行分析以便确定其最佳值，其中，所述分析包括：

1)频率分析，用于确定在所述子数据库中的临床试验已使用与所述选定的参数相关的参数值的频率，以及

2)定量分析，用于量化与选择所述选定的参数相关的值相关的风险，或与选择多个值相关的风险，其中，所述多个值中的每个值与所述选定的参数之一相关；其中，与所述选定的参数和可接受的风险相关的值是最佳值，并且其中一个或多个选定的参数及其最佳值定义了一组纳入和排除标准；以及

其中，所述输出单元发送并显示所述一组纳入和排除标准。

在一个实施例中，具有足够的临床试验和患者数据用于后续分析意味着有足够的数据来进行分析，以获得具有统计学意义的结果。在一个实施例中，后续分析所需的足够数据取决于其他因素，例如所研究的疾病或病状、临床试验的历史数据以及目标临床试验的目标。然而，对“足够”，“充分”和其他同义词的解释应包括但不限于本发明的实施例通常显示的范围。

在一个实施例中，本发明公开了一种开发针对所述疾病或病症的临床试验的一组纳入和排除标准的方法，该方法包括：

a)将过滤器应用于包含有关临床试验的历史数据的主数据库以创建子数据库，其中所述过滤器包括一组过滤参数，所述子数据库包含与疾病或病症相关的临床试验，并且具有足够的数据用于后续分析，

b)从所述子数据库的临床试验中选择适合目标临床试验的参数，以获得许多选定的参数；

c)进行分析，以确定所述选定的参数的最佳值，所述分析包括：

1)频率分析，以识别所述子数据库中的临床试验已使用与所述选定的参数相关的值的频率，以及

2)定量分析，用于量化与选择一个所述选定的参数值相关的风险，或与选择多个所述选定的参数值相关的风险，其中多个值中的每一个都与一个所述选定的参数相关；其中，与所述选定的参数和可接受风险相关的值是最佳值，其中多个所述选定的参数及其最佳值定义了一组纳入和排除标准，以及

d)输出所述一组纳入和排除标准。

总之，本发明提供了通过定量分析历史数据来开发或设计可行的临床试验方案的方法和系统。在一个实施例中，本发明提供了一种方法和系统，该方法和系统可确定将用于纳入和排除标准的一组选定参数的数值。在一个实施例中，本发明提供了一种基于定量分析开发和/或优化纳入和排除标准的方法和系统。在一个实施例中，本发明公开了一种使临床试验的目标与定量的潜在风险分析相一致的方法和系统。在一个实施例中，本发明公开了一种制定最终的纳入和排除标准方法和系统，该方法和系统可用于可靠的高质量临床试验方案，具有一致性、客观性、可验证性、且可在较短时间段内快速获得。在一个实施例中，所述方法和系统可以在不到2个月的时间内建立针对临床试验方案的最终纳入和排除标准。在一个实施例中，该方法和系统可以在不到1个月的时间内建立针对临床试验方案的最终纳入和排除标准。在一个实施例中，所述疾病或病症包括代谢性疾病或病症、呼吸系统疾病或神经系统疾病病症、以及可以通过随机临床试验进行研究的其他疾病或病症。

附图说明

图1是示意图，展示了领域内用于设计临床试验的常规流程。

图2是示意图，展示了本发明的一个实施例中子数据库的创建流程。

图3A和3B分别是本发明的一个实施例中的参数选择和众数值、最佳值的确定过程。

图4A和4B分别是本发明的一个实施例中的距离的典型计算示意图。

图5是本发明的一个实施例中通过“东部合作肿瘤小组(ECOG)”评分在基线时的患者分布。

图6A是气泡图，显示了II期非小细胞型肺癌(NSCLC)的全体研究中心招募速率(GSER)与研究中心数量(N)之间的关系，其中气泡/圆圈的大小表示临床试验的招募周期时间(ECT)。NSCLC临床试验。图6B显示了一个定量描述II期NSCLC临床试验GSER与N之间关系的公式。

图7A是气泡图，显示了同一组II期NSCLC临床试验中GSER与N之间的关系，其中气泡/圆圈的大小表示临床试验的招募周期时间(ECT)。图7B显示了一个定量描述GSER与N之间关系的公式。

具体实施方式

本发明提供了用于开发临床试验方案的方法和系统，特别是用于定义目标患者群体的纳入和排除标准。

在一个实施例中，本发明提供了一种基于定量分析开发和/或优化纳入和排除标准的方法和系统。在一个实施例中，本发明有助于将临床试验的目标与定量的潜在风险分析相一致。在一个实施例中，临床试验的目标之一是在短时间内完成患者招募，而很少考虑其他因素，例如全体研究中心招募速率(GSER)和研究中心有效性指数(SEI)。在一个实施例中，临床试验的目标是确保较高水平的GSER和SEI，以便将预算保持在合理的范围内。在一个实施例中，临床试验的目标是通过为多个因素分配不同的权重来平衡它们的关系。

在一个实施例中，本发明可将过滤器应用于主数据库以创建子数据库，该过滤器包含预设的参数，该参数可拟合所述方案针对的临床试验的目标与一系列特征。在一个实施例中，如图2所示，本发明可以进一步调整过滤器直至获得的子数据库可以完全代表目标。在一个实施例中，子数据库可能无法获得，这表明实现最初计划的目标可能面临着一些挑战或高风险，并且可能必须对某些目标进行进一步调整。在一个实施例中，子数据库包括足够的数据和信息以用于统计分析。在一个实施例中，子数据库包含足够数量的临床试验以提供有统计意义的分析结果。在一个实施例中，子数据库包含的海量数据远远超过必要的数据量，则后续分析将基于适当的数量的、最具相关性的、和/或最近的数据、信息。

在一个实施例中，用于创建子数据库的过滤器中包括的参数包括但不限于疾病和病症的类型或阶段、患者的年龄和性别、临床试验的阶段、国家、地区、患者人数、研究中心数量、招募周期时间(ECT)、研究中心有效性指数(SEI)，调整后的研究中心招募速率(ASER)等。在一实施例中，过滤器由用户预设。在一实施例中，根据临床试验的目标，可进一步修改过滤器的一个或多个参数。在一个实施例中，本发明可进一步修改过滤器的一个或多个参数，以便获得足够的数据用于后续分析。

在一个实施例中，本发明根据图3A或图3B从子数据库生成纳入和排除标准。首先进行频率分析或定量分析，以确定是否应包含某个参数。其次进行后续的频率分析和/或定量分析以确定该参数值。在一个实施例中，本发明选定的参数值(即选择值)是众数值。在一个实施例中，本发明选择已经在子数据库中的至少50％的临床试验中使用的参数用于该纳入和排除标准。在一个实施例中，如果参数符合临床试验的目标，即选择这种参数的风险是可接受的，则尽管该参数只使用于不足50％的临床试验中，但仍可选择该参数。在一个实施例中，可接受的风险是指考虑到临床试验的目标，通过定量分析所量化的风险水平在最佳水平或范围内。在一个实施例中，临床试验的目标可以具有不同的优先级，例如，发起人可以将完成患者登记的时间作为最高优先级，而不将总成本设为具有敏感性的目标。

在一个实施例中，通过将子数据库中的临床试验的操作结果(即特征)与基线的临床试验的操作结果进行比较来进行定量分析。在一个实施例中，有足够的数据可建立具有统计意义的关联性。在一个实施例中，本发明可量化的操作结果包括但不限于下列的一个或多个：患者数量、研究中心数量(N)、招募周期时间(ECT)、全体研究中心招募速率(GSER)、研究中心有效性指数(SEI)、以及调整后的研究中心招募速率(ASER)。

本发明的研究中心有效性指数(SEI)定义为：

其中Et

在一个实施例中，招募周期时间(ECT)，即从招募的开始日期到结束日期为止的时间段(Et

招募周期时间＝总招募人数/[(全体研究中心招募速率(GSER)x(患者招募期间为招募而开放的研究中心最大数量(N

在一个实施例中，研究中心有效性指数(SEI)与其他变量，例如招募周期时间(ECT)之间的关系可以描述为：

ECT＝TE/[ASER x SEI x N

其中，调整后的研究中心招募速率(ASER)定义为：

其中TE是招募总人数。当目标临床试验处于计划阶段时，TE指要纳入临床试验的目标患者总数。为了评估历史数据，TE是实际参加临床试验的患者总数。

在一个实施例中，本发明公开了用于开发临床试验方案的方法和系统。临床试验方案可能包括不同的参数。例如，对于某些临床试验，可以将年龄下限作为方案的模板参数。在一个实施例中，本发明公开了一种用于识别并选择作为纳入和排除标准的参数的方法和系统。在一个实施例中，本发明根据公式(1)可计算在临床试验中使用参数的频率：

其中N

在一个实施例中，本发明根据公式(2)，可通过考虑招募患者人数的权重来计算频率：

其中f

在一个实施例中，当F大于或等于0.5或50％时，本发明可将该参数选择为用于开发临床试验方案的纳入和排除标准一个参数(即选定的参数)。在一个实施例中，当定量分析表明同没有这种参数的结果比较时没有观察到或仅只观察到非常有限的差异时，本发明可以除去该参数。在一个实施例中，即使仅有不到50％的临床试验使用了该参数，但是当定量分析表明具有该参数的结果符合临床试验目标时，本发明也可以保留或添加该参数。在一个实施例中，选择该参数产生的显着益处包括但不限于较短的ECT、较高的招募速率、更明确的群体定义。

在一个实施例中，本发明公开了一种根据频率(F)对参数值进行排序的方法。

在一个实施例中，本发明根据频率分析确定所述的选定的参数值。假设可以从一组值ai中选择参数值(x)，其中i是从1到p的整数，则可以根据公式(3)计算频率：

其中N

在一个实施例中，频率分析是权重平均频率，可以根据公式(4)来计算：

其中f

在一个实施例中，本发明根据以下公式计算参数值为a1的临床试验招募患者的百分比

f

在一个实施例中，当所述选定的参数值的频率最大时，本发明将该值选择为所述选定的参数的最佳值。在一实施例中，最佳值等于众数值。在一个实施例中，当定量分析表明某调整值符合临床试验的目标或首要目标时，可以据此调整该参数值。在一个实施例中，这种调整可导致例如较短的ECT、较高的招募速率、更明确的群体定义。

在一些实施例中，可以评估或计算为目标临床试验所选定的参数值以及一组纳入和排除标准的风险。在一些实施例中，所述风险是指通过分析历史数据来选择用于所述选定的参数值或一组纳入和排除标准对实现临床试验目标的影响。

在一个实施例中，相比选择其他的参数值(例如选择众数值)，选择所述选定的参数值的风险由一个或多个操作结果(即特征)对于临床试验目标所造成的影响来量化。其中，所述操作结果(即特征)包括但不限于GSER、N、ECT、SEI和其他可量化的测量值或结果。在一个实施例中，临床试验的目标进一步包括招募预算和总预算，并可由上述可量化的测量值或结果中导出或与其密切相关。

在一个实施例中，众数值是最佳的参数值，即具有最小的风险。在一个实施例中，众数值不一定是最佳值。在一个实施例中，如果临床试验的目标之一是在较短的时间内完成患者的招募(较小的ECT值)，则当选择一个值而不是另一个值可导致较小的ECT时，表明较低的风险；当导致更大的ECT时，则表明较高的风险。在一个实施例中，如果临床试验的目标之一是在有限的预算和合理的招募期限(通常为GSER的高值和N和TE的低值)内完成患者招募，则选择一个值而不是另一个值时既可降低N和TE，又保持ECT在合理的范围内，表明风险较低；否则，表明较高的风险或不确定性。

在一个实施例中，本发明可以定量地测量临床试验方案的风险或不确定性，特别是每个纳入和排除标准。在一个实施例中，研究中心数量(N)和全体研究中心招募速率(GSER)的关系可通过以下公式拟合：

GSER＝a×e

其中a、b和c是用于疾病或病症的一组临床试验的恒定参数；b是一组临床试验的负常数。在一个实施例中，研究中心招募速率的下限是c。

在一个实施例中，GSER与研究中心有效性指数(SEI)和调整后的研究中心招募速率(ASER)有关，表示为：GSER＝SEI x ASER。

在一个实施例中，本发明可以基于子数据库中的所有数据通过使用公式GSER＝a×N

在一个实施例中，尽管变量(例如GSER和N)之间的关系可以通过不同的公式描述，本发明选择最佳拟合公式进行定量分析。

在一个实施例中，通过计算与最佳拟合公式(曲线)的距离可定量地评估对应于一组纳入和排除标准的临床试验的点相关的风险(K)。离曲线的距离越长，表示风险越高。在一个实施例中，如图4A所示，具有坐标(A，B)的点(P)到曲线的距离(D)通过

在一些实施例中，可能有一个以上的临床试验具有一组特定的纳入和排除标准。在这些实施例中，对于具有一组特定的纳入和排除标准的所有临床试验，可计算到曲线的中位数或平均距离。在一个实施例中，在计算风险或距离前，本发明将符合一组纳入和排除标准的历史临床试验的数据平均为单个点。在一些实施例中，可能没有完全符合特定纳入和排除标准的历史临床试验。在这些实施例中，来自历史临床试验的、可部分地满足特定的纳入和排除标准组的数据被用于计算风险或距离。

在一个实施例中，中位数距离是通过分析历史数据中的所有点来计算的，并且可以进一步用于量化风险。在一个实施例中，比中位数距离长的距离表示高于中位数风险。在一个实施例中，与平均值相比具有统计显着性的距离表明存在统计上显着的风险。

在一个实施例中，本发明可以定量地评估两个或更多个因素之间的相互作用。在一个实施例中，本发明通过绘制出与包括所述选定的参数的纳入和排除标准的每个可能的集合相对应的总体风险来评估所述相互作用。在一个实施例中，本发明为目标临床试验选择的最后一组纳入和排除标准是风险最小或可接受的一组。

在一个实施例中，本发明公开了一种用于开发与疾病或病症有关的目标临床试验的一组纳入和排除标准的系统，该系统包括：

一个存储单元；

一个计算单元；

一个输出单元；和

一个输入单元，全部上述单元可以一同运行，

其中，所述输入单元可以提供一个过滤器，该过滤器包括一组过滤参数；

其中，所述过滤器可应用于一个主数据库，该主数据库包括关于临床试验的历史数据，以便在所述存储单元中创建一个子数据库，该子数据库包括与所述疾病或病症相关的关于临床试验的历史数据，并具有足够的数据用于后续分析，

其中，所述计算单元执行以下步骤：

a)在所述子数据库中选择参数以获得一些选定的参数，以及

b)对所述选定的参数进行分析以便确定其最佳值，其中，所述分析包括：

1)频率分析，用于确定在所述子数据库中的临床试验已使用与所述选定的参数相关的参数值的频率，以及

2)定量分析，用于量化与选择所述选定的参数相关的值相关的风险，或与选择多个值相关的风险，其中，所述多个值中的每个值与所述选定的参数之一相关；其中，与所述选定的参数和可接受的风险相关的值是最佳值，并且其中一个或多个选定的参数及其最佳值定义了一组纳入和排除标准；以及

其中，所述输出单元发送并显示该组纳入和排除标准。

在一个实施例中，过滤器包括下列的至少一个参数：疾病和症状的类型和阶段、年龄、性别、临床试验的阶段、国家、临床试验的数量、患者的数量、研究中心数量、招募周期时间、研究中心有效性指数(SEI)、调整后的研究中心招募速率(ASER)、全体研究中心招募速率(GSER)、以及任何其他可用于表征临床试验的参数。

在一个实施例中，频率分析中的频率根据下列公式计算

其中N

在一个实施例中，定量分析可以分析由于一个或多个所述选定的参数取不同值而导致的一个或多个特征的变化。其中所述一个或多个特征选自临床试验次数、患者数量、研究中心数量、招募周期时间、研究中心有效性指数(SEI)、调整后的研究中心招募速率(ASER)、全体研究中心招募速率(GSER)以及可用于表征临床试验的任何其他参数。

在一个实施例中，本发明中的一个或多个特征的变化可以通过使用定量描述变量之间关系的公式来评估。

在一个实施例中，该公式选自：

GSER＝a×e

GSER＝a×N

其中，a、b和c是同所述子数据库中所述临床试验相关的常数，并且可以通过对所述子数据库中所有数据进行回归分析来确定其数值。

在一个实施例中，临床试验的风险可以通过计算与所述临床试验相对应的点同与所述公式相对应的曲线之间的距离来定量地描述，其中，所述临床试验包含所述一组纳入和排除标准。

在一个实施例中，所述一个或多个所选择参数的最佳值的取值为所述子数据库中的所述临床试验中最经常使用的数值。

在一个实施例中，与非小细胞型肺癌相关的II期临床试验相对应的所述公式是GSER＝2.5394×N

在一个实施例中，步骤a)中的所述一个或多个选定的参数使用于所述子数据库中的至少50％的所述临床试验中。

在一个实施例中，本发明公开了一种用于开发与疾病或病症相关的目标临床试验的一组纳入和排除标准的方法，所述方法包括：

a)将过滤器应用于主数据库以创建子数据库,所述主数据库包含同临床试验相关的历史数据，其中，所述过滤器包括一组过滤参数，所述子数据库包含与所述疾病或病症相关的临床试验，并且包含足够的数据用于后续分析，

b)从所述子数据库中的所述临床试验中选择适合目标临床试验的目标的参数，以获得一些选定的参数；

c)分析并确定所述选定的参数的最佳值，其中，所述分析包括：

1)频率分析，用于确定在所述子数据库中的临床试验已使用与所述选定的参数相关的参数值的频率，以及

2)定量分析，用于量化与选择所述选定的参数相关的值相关的风险，或与选择多个值相关的风险，其中，所述多个值中的每个值与所述选定的参数之一相关；其中，与所述选定的参数和可接受的风险相关的值是最佳值，并且其中一个或多个选定的参数及其最佳值定义了一组纳入和排除标准，以及

输出所述一组纳入和排除标准。

在一个实施例中，过滤器包括选自以下的至少一种过滤参数：疾病或病症的类型和阶段、年龄、性别、临床试验的阶段、国家、临床试验的数量，患者、研究中心的数量、招募周期时间、研究中心有效性指数(SEI)、调整后的研究中心招募速率(ASER)、全体研究中心招募速率(GSER)、以及可用于表征临床试验的任何其他参数。

在一个实施例中，所述频率分析中的所述频率根据下列公式计算：

其中N

在一个实施例中，本发明通过对由于尝试不同值而产生的一个或多个特征的变化进行定量分析来进行定量分析，其中一个或多个特征选自临床试验次数，患者数量，研究中心数量，招募周期时间，研究中心有效性指数(SEI)，调整后的研究中心招募速率(ASER)，全体研究中心招募速率(GSER)、以及可用于表征临床试验的任何其他参数。

在一个实施例中，本发明中的一个或多个特征的变化可以通过使用定量描述变量之间关系的公式来评估。

在一个实施例中，该公式选自：

GSER＝a×e

GSER＝a×N

其中，a、b和c是同所述子数据库中所述临床试验相关的常数，并且可以通过对所述子数据库中所有数据进行回归分析来确定其数值。

在一个实施例中，临床试验的风险可以通过计算与所述临床试验相对应的点同与所述公式相对应的曲线之间的距离来定量地描述，其中，所述临床试验包含所述一组纳入和排除标准。

在一个实施例中，一个或多个所选择参数的最佳值的取值为所述子数据库中的所述临床试验中最经常使用的数值。

在一个实施例中，与非小细胞型肺癌相关的II期临床试验相对应的所述公式是GSER＝2.5394×N

在一个实施例中，步骤b)中的一个或多个所述选择的参数已经在所述子数据库中的至少50％的临床试验中使用。

在一个实施例中，本发明公开了一种用于开发与疾病或病症相关的目标临床试验的一组纳入和排除标准的系统，所述系统包括：

一个存储单元，所述存储单元包含主数据库，所述主数据库包含同临床试验相关的历史数据；

一个计算单元；

一个输出单元；和

一个输入单元，全部上述单元可以一同运行；

其中，所述输入单元可以提供一个过滤器；

其中，所述计算单元将所述过滤器应用于所述主数据库，以便在所述存储单元中创建一个子数据库，该子数据库包括与所述疾病或病症相关的关于临床试验的历史数据，并具有足够的数据用于后续分析，

其中，所述计算单元执行以下步骤：

a)在所述子数据库中选择参数以便获得一些选定的参数，以及

b)对所述选定的参数进行分析以便确定其最佳值，其中，所述分析包括：频率分析，用于确定在所述子数据库中的临床试验已使用与所述选定的参数相关的参数值的频率，所述最佳值的取值为所述子数据库中的所述临床试验中最经常使用的数值，并且多个选定的参数及其最佳值定义了一组纳入和排除标准；

其中，所述输出单元发送并显示所述一组纳入和排除标准。

在一个实施例中，一个或多个选定的参数使用于所述子数据库中的至少50％的所述临床试验中。

实施例

需要更好地理解本发明时，下列实施例的细节可以作为参考。对于相关领域有从业经验的人士，需要注意这些具体的实施例仅具有说明性的作用，而不是对于本发明的限制。本发明的定义见于“权利要求”。

本次专利申请中引用了参考文献或已发表的文章。披露的参考文献和已发表的文章共同作为本申请的参考资料，以便更详实地描述同本发明相关的领域的最新水平。同时需要注意的是，关联词“包含”、“包括”、“由……组成”连同它们的同意词都有“包括一切”的含义，因此不会将其它未被提及的部件、方法或是步骤排除在外。

实施例1

将过滤器应用于包含临床试验数据的主数据库，从而创建包含非小细胞型肺癌(NSCLC)临床试验的子数据库。所述过滤器包含以下参数：

a)所述疾病或病症为非小细胞型肺癌；

b)所述临床试验是II期临床试验；

c)每个临床试验都随机分配了99至201名患者；和

d)每个临床试验的研究中心数量在10至96之间。

子数据库中总共包含了178个临床试验，该子数据库可进一步用于开发临床试验方案中的纳入和排除标准。

实施例2

基于实施例1中的子数据库，可以计算每个参数值的频率。继而可以确定众数值，即具有最高频率的参数值。在一个实施例中，众数值是与最小风险相对应的最佳值。

表1.确定“年龄下限”的参数值

表2.确定“年龄上限”的参数值

表3.确定“疾病阶段”的参数值

表4.确定ECOG绩效评分的参数值

类似地，本发明可以很好地为II期NSCLC临床试验开发一份详细的纳入和排除标准清单。

在一个实施例中，如果某个参数符合临床试验的目标，则可以将该参数加入目标临床试验。在一个实施例中，如果从目标临床试验中去除某个参数后符合临床试验的目标，则可去除该参数。例如，在178个临床试验中，大多数临床试验不包括预期寿命这个参数，则可以通过定量分析来评估该参数对于方案是否必要。

尽管可以为临床试验方案务实地开发一套全面的纳入和排除标准，但是没有统一的方法可以实际使用于所有的临床试验开发中。在一个实施例中，一组全面的纳入和排除标准可以作为很好的初始模板。但是，开发中可能需要进一步的验证和/或修订该纳入和排除标准，以适合特定的临床试验的一个或多个目标。这些目标包括但不限于医疗需求、监管机构的要求、或多种因素的组合。

潜在的修订对临床试验目标的影响可以被定量地描述。发明人李根在美国公开号20160042155中公开了GSER与N之间的一种典型的定量关系。

实施例3

在一个实施例中，本发明通过比较历史数据中使用了纳入和排除标准的患者的特征与患者的基线特征，进而修改(或微调)了纳入和排除标准，从而进一步验证了纳入和排除标准的必要性。

表5.ECOG绩效评分状态

在一个实施例中，关于满足过滤器参数(即主要的纳入和排除标准)的一组患者的信息可被收集到子数据库中。在开展临床试验时，这些被招募或选定的患者特征定义了患者的基线特征。基线特征取决于临床试验方案中的纳入和排除标准，也取决于该特定疾病的病理特征。

表5中所示的ECOG绩效评分是一个例证。

在实施例2中，144个临床试验中的81个包括了ECOG评分为0和1的患者，而144个临床试验中的52个包括ECOG评分为0、1和2的患者。换言之，众数是ECOG评分为0和1。ECOG评分0、1和2也经常用于临床试验方案设计。使用ECOG评分为0、1和2作为纳入和排除标准可能会获得更多的目标患者群体，从而允许在更短的时间内完成患者招募。

本发明可以定量地评估选择特定ECOG绩效评分的参数值所造成的影响。

35个II期NSCLC临床试验中包含了总共5,415名患者的ECOG评分为0、1或2。其中，如图5所示，有1,654名患者的ECOG评分分别为0(占30.5％)，3,046名患者的ECOG评分分别为1(占56.3％)，以及715名(占13.2％)患者的ECOG评分2。

在一个实施例中，如表6所示，根据历史数据计算，本发明将患者群体增加到包括ECOG评分为2的患者群体，导致平均招募周期时间从577天减少至513天(减少了11.1％)。招募时间的减少(减少了11.1％)与患者群体人数的增加(增加了13.2％)成正比。在一个实施例中，中位数是将数据样本的上半部分同下半部分分开的数值。

表6.调整ECOG评分对ECT的影响

在一个实施例中，本发明可根据临床试验的目标和优先级来修改参数的最佳值。如果目标之一是获得更短的ECT和更大的患者群体，则应选择ECOG评分为0、1和2，即在这种情况下，ECOG评分的最佳值不是众数值，而是使用频率第二高的值。如果目标是特定的少数患者群体，则可选择ECOG评分为0和1，即ECOG评分的最佳值是众数值。

在一个实施例中，上述进一步修改参数值的方法可被应用于其他参数。在一个实施例中，即使临床试验的纳入和排除标准可能针对较大的患者群体，但也不总是可以获得较短的ECT。其他影响因素还可包括患者群体的构成和/或不断发展的护理标准，而这些因素相比于目标患者群体规模可能对ECT有更大的影响。当所有其他因素或其导致的效果都基本保持不变时，扩大患者群体可能导致招募时间缩短。

针对如何进一步调整的纳入和排除标准，医学界应进一步开展广泛的研究。

实施例4

建立并避免高风险的纳入和排除标准

临床试验通常需要招募一小部分具有特定疾病或适应症的患者。这种试验可以称为特定群体临床试验。众所周知，特定群体临床试验难以在操作上执行。目前尚未有定量的方法用来识别并量化操作的风险，并且也没有办法就此类风险同临床试验发起人、利益相关方、以及世界各地的监管机构进行沟通。上述种种障碍通常会导致招募周期大大延长和/或临床试验失败。此类临床试验的失败有时是因为目标群体或定义的患者群体并不存在，或者由于患者群体太小而无法在合理的时间范围内招募到足够数量的患者。

在一个实施例中，本发明提供了一种方法，该方法通过绘制出全体研究中心招募速率(GSER)、研究中心数量(N)、以及每个临床试验的招募情况之间的相互关系，从而在一张图表内确定了适合于此类临床试验的纳入和排除标准。该方法量化了与纳入和排除标准相关的操作风险和/或可能导致临床试验失败的风险。在一个实施例中，对于满足例1中全部标准的临床试验，GSER与N之间的关系可以描述为：GSER＝2.5394×N

年龄：在实施例2中，年龄下限的初始最佳值为18，而年龄上限的初始最佳值为“N/A(无年龄上限)”。如果临床试验的目标集中在特定的群体上，则会引入各种风险，进而对操作的可行性产生不同程度的影响。例如，在163个II期NSCLC临床试验中，有5个临床试验针对的是年龄在70岁以上的老年患者。这些临床试验对应于图6A中的浅色气泡。根据图6A中所示的GSER气泡图，上述五个临床试验中的三个确实偏离了众数值，即相应的GSER远低于理想曲线，这可能会导致更长的招募周期时间(ECT)完成总招募人数目标。

本发明提供了一种新颖的定量方法，用于描述图6B中涉及的变量间的关系。该定量关系描述可以便于用户从视觉上更加容易地了解与选择特定纳入和排除标准相关的风险，并量化该风险。图6B描绘了因为限制目标患者的年龄而引入的风险。

包括了70岁及以上的老年患者的临床试验平均招募周期时间为822天，而全部178个临床试验的平均招募周期时间为618天。因此，选择70岁作为目标临床试验的年龄上限参数值会导致影响ECT的风险。如果临床试验的目标之一是较短的ECT，则选择限制年龄上限为70岁可能会导致较高的未能达到临床试验目标的风险。

实施例5

ECOG评分：在例2中，初始的纳入和排除标准包括了ECOG评分的参数值为“0和1”。本发明可以使用例3中所述的基于患者基线特征的验证和修改方法，将ECOG评分扩展到0、1和2，从而缩短ECT。相比之下，使用ECOG评分为2作为纳入和排除标准的临床试验的ECT明显更长。由图7A所示，两个II期NSCLC II期临床试验中招募了ECOG评分为2的患者(显示为浅色气泡)，其临床试验的结果相较于图中变量的关系有很大出入。

在一个实施例中，由图7B所示，本发明客观地描述了风险的定量关系。该定量关系可以便于用户从视觉上更加容易地了解与选择特定纳入和排除标准相关的风险，并量化该风险。图7B描述了根据ECOG评分限制患者资格时所引入的风险。临床试验如果仅只包括ECOG评分为2的患者，则中位数招募周期时间为1,445天；相比之下，全部178个临床试验的中位数招募周期时间为618天。

在一个实施例中，在II期NSCLC临床试验中将目标患者群体限定为年龄大于70岁的群体，或是限定为ECOG绩效评分为2的群体(称之为特定群体临床试验)，意味着引入了可量化的风险，从而显着延长了ECT。

实施例6

因素之间的相互作用：在一个实施例中，某些参数值可以对其他参数值造成显着的影响。当前尚无法描述和/或量化风险。在数据库中，一个II期NSCLC临床试验的目标是纳入70岁及以上的、且ECOG评分为2的患者。最初计划招募121名患者，但是该临床试验在招募到54名患者后即停止了，原因是“由于招募速度慢于预期，造成研究中止。”通过使用本发明公开的方法，可以提交检测到潜在的风险，并可能会节省1,500万美元。

在一个实施例中，上述方法可以扩展并用于临床试验的方案设计，或是优化现有临床试验的方案设计。上述实施例中具体介绍了关于胰腺癌临床试验的方案，包括了一组纳入和排除标准。如表7所示，某些参数值与先前的临床试验有所不同，这促使团队进行了客观的讨论并最终改进了设计。

表7.根据本发明的一个实施例设计的胰腺癌临床试验的一组纳入和排除标准

注：频率是在子数据库中包含该参数的临床试验中使用该参数值的次数；总频率是子数据库中包含该参数的临床试验的总数。

在一个实施例中，如表7所示，基于本发明的定量分析建立了一组纳入和排除标准。同表7中第二列的方案参数初始值相比，本发明选择ECOG绩效评分值，同时去除了Karnofsky值；加入了“预期寿命”作为新选定的参数，并设置参数值为“3个月”；胆红素水平的最佳值由“1xULN”修改为“1.5xULN”；以及加入了“白细胞计数”作为另一个新选定的参数，并设置最佳值为“3500/mm