聚二甲基硅氧烷类口腔涂膜

本申请要求2018年11月5日向美国专利和商标局提交的美国临时专利申请第62/755,705号的权益，其内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明大体上涉及适合于口腔使用的口腔涂膜，且具体来说用于向口腔粘膜提供添加剂或治疗剂。

背景技术

自古以来，就一直使用基于天然树脂的涂膜来产生具有保护和/或装饰特性的固体透明或半透明涂层。在天然树脂中，松香由于其固有特性，如赋予涂层的拒水性、耐磨性、粘附性、成膜性和完整性而被广泛用于涂膜中。

基于历史安全性，松香和其衍生物对于施用到人类和动物的涂膜的用途特别有吸引力。它们作为口香糖和个人护理产品中的添加剂历史悠久。它们被用作食品中的直接添加剂和局部和口腔医药中的非活性成分。当需要可移除、不溶于水的对人或动物组织具有良好粘附的涂层时，松香类涂膜为有用的。当涂膜可摄取或以其它方式进入身体时，它们特别地有吸引力。

由于其易于施用和优异的涂层特性，涂膜适用于牙科应用。牙科涂膜可单独用作屏障，或它可另外含有用于口服递送的治疗剂或其它添加剂。当前，大部分牙科涂膜为挥发涂膜，其中成膜的不溶于水的树脂或聚合物(天然或合成)溶解在药学上可接受的溶剂中并且施用到期望牙齿区域。最期望的涂膜不需要在施用之前彻底干燥牙齿。溶剂蒸发和/或通过唾液提取使涂层在牙齿表面上保留一段时间，优选地至少几小时，但是在实践中，实际时间通常由于通过舌头去除和其它机械去除大大缩短。

商业的牙科涂膜在所属领域中是众所周知的。第一牙科涂膜，其用于在放置修复材料之前涂覆制备的窝洞壁，基于溶解在氯化烃中的天然柯巴脂树脂，并且仍然用于防止修复材料渗透到牙科组织中。

特别有用的牙科涂膜含有氟化物，其通常向处于牙科携带高风险的患者给药。氟化物涂膜已获得FDA的批准作为用作窝洞制备衬里和治疗过敏牙齿的医疗治疗剂。

尽管牙科涂膜有许多益处，但与氟化物凝胶、泡沫和冲洗液相比，它们在牙科患者上的使用仍然有限。传统的基于天然树脂的氟化钠涂膜的一个重要缺点是，天然树脂的黄色到棕色引起牙齿颜色的暂时变化。这种不期望的特征限制患者对这些天然树脂涂膜的接受度，并促进基于改性的天然树脂以更可接受的较浅颜色制备涂膜的努力，以增加患者的接受度。

已酯化和/或氢化的改性松香可以某些浅色购得。这些改性的松香可生产接近无色的涂膜。不利的是，与天然松香相比，这些材料在用于口腔使用的药学上可接受的溶剂中具有显著低的溶解度。理想地，进入身体的在制备物中使用的溶剂具有可接受的味道、刺激、毒性和变态反应(敏化)曲线。需要水可混合性的在口腔制备物中最常使用的溶剂为乙醇、甘油、丙二醇和PEG 300和400。用于不能与水混溶的溶剂的应用最常使用液体石蜡和植物油。对于局部使用，饱和的脂肪族烃、醚和异丙醇等也是可接受的溶剂。

尽管牙科涂膜在其施用中为局部的，但是其在口腔中长时间驻留产生不可避免和不期望的摄取，尤其在初次施用期间不蒸发的溶剂部分。因此，理想的溶剂毒性低，挥发性足以使涂膜快速干燥，水溶和可通过体液(如唾液)提取。因为乙醇具有这些特性，所以对于其中涂膜可进入身体的应用，如牙科涂膜，它为优选的溶剂。

在某些涂膜中，天然树脂被某些食品级虫胶替换。当在5％和2.5％氟化钠浓度下使用氟化物时，虫胶类和树脂类涂膜已示出具有类似功效。然而，这些虫胶类产品仍然具有某些限制，包括溶解度、味道和其它性能限制，这限制其全球使用。

然而，一般来说，口腔涂膜示出用于降低敏感性的巨大功效，并且超说明书用于所有年龄的患者(包括6岁以下、在6-18岁之间和成人群体)的重新矿化是普遍的。但是，这些产品的几个缺点已减少或最小化这些产品的用途，否则应更频繁地使用这些产品。

因此，本文描述产生新产品以产生用于施用到牙齿和口腔粘膜表面的安全、可靠和高度有效的口腔涂膜产品，其中口腔涂膜包括可修复或减少龋齿和另外治疗口腔牙齿和粘膜表面的治疗剂和其它赋形剂。

发明内容

在优选的实施例中，一种口腔涂膜，其包含在25％-99％之间的12,500cP聚二甲基硅氧烷和在1％与75％之间的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷；和5％氟化钠。在优选的实施例中，2,500,000cP聚二甲基硅氧烷在1％与50％之间。

在另一实施例中，一种口腔涂膜，其包含在25％-99％之间的1,000cP聚二甲基硅氧烷和在1％与75％之间的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷；和5％氟化钠。

在某些实施例中，存在2.5％氟化钠或其它氟化物供体材料。在某些实施例中，存在5.0％氟化钠重量百分比，或来自另一种氟化物供体的当量。与本公开的口腔涂膜相比，OTC类产品的浓度具有显著低的氟化物浓度。在OTC为1500ppm浓度的情况下，此处的涂膜(当以ppm规定时)通常大于20,000ppm并且可为至多约50,000ppm。

在优选的实施例中，口腔涂膜包含第一和第二聚二甲基硅氧烷，所述第一聚二甲基硅氧烷的粘度介于1,000与25,000cP之间，并且第二聚二甲基硅氧烷的粘度介于2,000,000cP与3,000,000cP之间；和氟化物的浓度介于2.5％与5.0％之间的氟化物组分。在某些实施例中，氟化物组分选自由以下组成的群组：氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、ACPF或其组合。在某些实施例中，氟化物供体的浓度介于约15,000ppm与50,000ppm氟化物之间。在某些实施例中，氟化物供体的浓度介于约20,000ppm与50,000ppm氟化物之间。

一种口腔涂膜，其包含两种聚二甲基硅氧烷聚合物和氟化物；第一聚二甲基硅氧烷聚合物具有式Me

一种口腔涂膜，其包含两种聚二甲基硅氧烷聚合物，和氟化物；第一聚二甲基硅氧烷聚合物具有带有“n”重复单元的式Me

一种上述实施例的口腔涂膜，其中氟化物供体试剂在非处方产品的最大可允许下。在优选的实施例中，氟化物选自由以下组成的群组：氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化胺297和其组合。

一种用于配制上述实施例中的任一个的组合物的方法，其包含：将第一和第二聚二甲基硅氧烷与氟离子供体掺合在一起；添加一定量的所述第一聚二甲基硅氧烷，其中所述第一聚二甲基硅氧烷的粘度介于1,000cP与25,000cP之间；将一定量的氟离子供体添加到所述第一聚二甲基硅氧烷，以满足非处方或处方强度；使用离心混合器混合组分；添加第二聚二甲基硅氧烷的第一部分，所述第二聚二甲基硅氧烷粘度介于2,000,000与3,000,000cP之间，并且与所述第一聚二甲基硅氧烷和所述氟离子供体混合；和添加第二聚二甲基硅氧烷的第二部分。

在某些实施例中，第二聚二甲基硅氧烷以单个部分，或以2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多部分掺合，以允许混合材料。在优选的实施例中，如掺合的部分是等量的。

在另一实施例中，一种聚二甲基硅氧烷类口腔涂膜，其包含粘度介于约1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷材料，和粘度介于约2,000,000与3,000,000cP之间的第二聚二甲基硅氧烷材料；和至少一种活性剂。在一个实施例中，其中活性剂为氟化物剂。

在一个实施例中，其中氟化物剂选自由以下组成的群组：氟化钠、氟化亚锡、ACPF(无定形氟化磷酸钙)、单氟磷酸钠、氟化胺297和其组合。

在一个实施例中，其中第一聚二甲基硅氧烷与第二聚二甲基硅氧烷的比率介于40:1与1:2之间。

在一个实施例中，其中第一聚二甲基硅氧烷与第二聚二甲基硅氧烷的比率介于25:1与1:1之间。

在一个实施例中，其中第一聚二甲基硅氧烷与第二聚二甲基硅氧烷的比率介于20:1与1:1之间。

在一个实施例中，口腔涂膜还包含磷酸盐供体，其中所述磷酸盐供体选自由以下组成的群组：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢镁、磷酸二镁和其组合。

在一个实施例中，口腔涂膜还包含选自由以下组成的群组的钙供体：硝酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、硫酸钙、草酸钙、氟化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、葡糖酸钙和其组合。在另一实施例中，钙供体还可包括至少一种氨基酸。在另一实施例中，其中氨基酸为赖氨酸。

在一个实施例中，口腔涂膜还包含选自由以下组成的群组的调味剂或甜味剂：留兰香油、冬青油、薄荷油、泡泡糖、樱桃、香草、叶绿素、乙酰磺胺酸K、三氯蔗糖、木糖醇、糖精、环己基氨基磺酸钠、天然或合成调味剂或甜味剂和其组合。

在一个实施例中，口腔涂膜还包含选自由以下组成的群组的抗微生物剂：苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、反式法呢醇、壳聚糖、氯己定、季铵化合物、酚、双胍和其组合。

在一个实施例中，口腔涂膜还包含膨胀剂、流动剂、防腐剂或其组合中的一种或多种。如同包括调味剂，向产品提供少量膨胀剂或纹理化剂以赋予材料触感，或改进其施用到牙齿表面的稠度可为适合的。举例来说，患者可偏爱在材料上具有轻微的纹理，以使患者“感觉”像材料保留在口腔粘膜表面上。可能需要膨胀剂，以简单地为产品提供优良的稠度和整体感觉。可类似地将流动剂或助流剂添加到本文的组合物以赋予材料改性的物理性能。举例来说，硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、甘油、棕榈酸酯等是所属领域普通技术人员已知的。

另一实施例涉及配制上文所描述的口腔涂膜产品中的任一种的方法，其包含将全部第一聚二甲基硅氧烷组分放入混合容器中，并且向其添加一定量的氟化物供体；在离心混合器中将两种组分以3,000RPM混合约10分钟，在混合步骤之后，将第二聚二甲基硅氧烷添加到混合的两种组分中，其中1/5的总质量的第二聚二甲基硅氧烷以五个不同增量添加，在添加另一增量之前，每个增量以3,000RPM单独混合五分钟，直到添加所有的第二聚二甲基硅氧烷并且混合到配制物中。

在一个实施例中，方法还包含在混合组分之前，将钙供体与第一聚二甲基硅氧烷和氟化物供体一起添加。

在一个实施例中，方法还包含添加抗微生物剂。在优选的实施例中，其中在混合组分之前，抗微生物剂为与第一聚二甲基硅氧烷和氟化物一起的苯扎氯铵或氯化十六烷基吡啶。

在一个实施例中，方法还包含与氟化物剂一起添加膨胀剂、流动剂、防腐剂或其组合。

在一个实施例中，一种口腔涂膜，其包含粘度介于1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷材料和粘度介于约2,000,000与3,000,000cP之间的第二聚二甲基硅氧烷材料和至少一种活性剂。在另一实施例中，口腔涂膜，其中至少一种活性剂为浓度介于2.5重量％与5.0重量％氟化物之间的氟化物供体。

在另一实施例中，口腔涂膜，其中氟化物供体选自由以下组成的群组：氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、ACPF、氟化胺297和其组合。在另一实施例中，口腔涂膜，其中第一聚二甲基硅氧烷与第二聚二甲基硅氧烷的比率介于100:1与1:8之间。在另一实施例中，口腔涂膜，其中氟化物供体的浓度产生在15,000ppm与50,000ppm之间的氟化物浓度。

在另一实施例中，口腔涂膜，其还包含磷酸盐供体。在另一实施例中，口腔涂膜，其还包含钙供体。在另一实施例中，口腔涂膜，其还包含包含调味剂或甜味剂。在另一实施例中，口腔涂膜，其还包含选自由以下组成的群组的抗微生物剂：苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶和其组合。在另一实施例中，口腔涂膜，其还包含膨胀剂、流动剂、防腐剂或其组合。在另一实施例中，口腔涂膜，其中膨胀剂为食用蜡。在另一实施例中，口腔涂膜，其还包含L-赖氨酸。

在另一实施例，一种配制聚二甲基硅氧烷类口腔涂膜的方法，所述口腔涂膜包含粘度介于1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷材料，和粘度介于约2,000,000与3,000,000cP之间的第二聚二甲基硅氧烷材料，和氟化物供体，所述方法包含将第一聚二甲基硅氧烷组分添加到混合容器中，并且向其添加一定量的氟化物供体；在离心混合器中将两种组分以3,000RPM混合约10分钟，在混合步骤之后，将第二聚二甲基硅氧烷的一部分添加到混合的两种组分中，其中一部分总质量的第二聚二甲基硅氧烷以至少两个增量添加，在添加另一增量之前，将每个增量以3,000RPM单独混合五分钟，和添加一部分第二聚二甲基硅氧烷，直到添加所有的第二聚二甲基硅氧烷并且混合到配制物中。

在另一实施例中，方法还包含至少一种活性成分。在另一实施例中，方法，其中在混合组分之前，一种活性成分包含与第一聚二甲基硅氧烷和氟化物供体一起的钙供体。在另一实施例中，方法，其中一种活性成分为抗微生物剂，并且其中在混合组分之前，将抗微生物剂与第一聚二甲基硅氧烷和氟化物供体一起添加。在另一实施例中，方法，其还包含将膨胀剂、流动剂、防腐剂或其组合与氟化物供体一起添加。在另一实施例中，方法，其中抗微生物剂选自由以下组成的群组：苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶和其组合。

在另一实施例中，一种口腔涂膜，其主要由以下组成：粘度介于1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷材料，和介于约2,000,000与3,000,000cP之间的第二聚二甲基硅氧烷材料；在口腔涂膜内提供在15,000与50,000ppm之间的氟化物浓度的氟化物供体，和至少一种活性剂，其中第一和第二聚二甲基硅氧烷材料以在100:1与1:8之间的比率提供。

在另一实施例中，一种口腔涂膜，其由以下组成：粘度介于1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷材料，和介于约2,000,000与3,000,000cP之间的第二聚二甲基硅氧烷材料；氟化物供体和至少一种额外的赋形剂。在另一实施例中，口腔涂膜，其中第一和第二聚二甲基硅氧烷以在40:1到1:8之间的第一与第二聚二甲基硅氧烷材料比率。在另一实施例中，口腔涂膜，其中至少一种额外的赋形剂选自由以下组成的群组：膨胀剂、流动剂、防腐剂、调味剂或甜味剂。在另一实施例中，口腔涂膜，其中活性剂选自由以下组成的群组：氟化物供体、磷酸盐供体、钙供体、苯扎氯铵或氯化十六烷基吡啶和其组合。

一种制造聚二甲基硅氧烷类氟化物涂膜的方法，其包含：将第一聚二甲基硅氧烷组分添加到混合容器中，并且向其添加一定量的氟化物供体；在离心混合器中将两种组分以3,000RPM混合约10分钟，在混合步骤之后，将第二聚二甲基硅氧烷组分添加到混合的两种组分中，所述第二聚二甲基硅氧烷组分具有比所述第一聚二甲基硅氧烷组分大的粘度，并且其中所述第二聚二甲基硅氧烷组分以至少两个增量添加到混合容器，在添加另一增量之前，每个增量以3,000RPM单独混合五分钟，直到添加所有的第二聚二甲基硅氧烷并且混合到配制物中。在优选的实施例中，其中氟化物供体以至少15,000ppm的浓度添加。

附图说明

图1描绘具有n个重复硅氧烷单元的PDMS(聚二甲基硅氧烷)的式的图。

图2描绘关于在24小时时间段内氟化物释放的本公开的几种不同共混物的释放曲线。

具体实施方式

口腔粘膜经常受到糖、酒精、低pH和高pH的食品和饮料以及污染或损伤个体的牙齿、牙釉质和牙龈的物质的攻击。本文，某些实施例描述用于治疗口腔粘膜的几种疾病的新的并且有用的口腔涂膜。具体治疗用途针对减少龋齿牙本质的敏感性的发生，然而，在某些实施例中，还可存在用于治疗细菌、病毒和真菌感染、口干和本文所描述的许多其它具体疾病的合适的材料。

实际上，仅这些问题中的每一个单独地都是个体和治疗个体的牙科专业人员面临的重大问题。减少龋齿，降低牙本质敏感性将广泛应用于许多患者，包括具有不成熟的牙齿的儿童和包括儿童和具有成熟牙齿的成年人。

传统上，氟化物涂膜包括树脂类材料的载体、酒精或其它溶剂，和氟化物。此材料涂刷到牙齿表面上，并且然后干燥成黄色或淡棕色。此着色经常意指对于白天使用的所有患者，这类使用受到限制或不包括，并且因此许多潜在患者由于美观性和社会接受度避开治疗。

某些氟化物涂膜已用其它材料替换树脂类载体，但是这些具有妨碍它们普遍使用的其它问题。最后，许多涂膜也已引入着色剂或调味剂作为遮蔽或改进视觉问题的方式，并且还改进材料的味道。

添加调味剂的潜在问题是，它可增加材料从牙齿表面洗掉的速率，并且因此减少氟化物存在于牙齿上或在患者牙龈附近或在患者牙龈上的时间。虽然唾液流动在许多情况下为必要的，以确保对所有牙齿、牙本质和牙龈表面重新矿化和脱敏，但是快速洗掉材料降低产品的功效。最后，由于树脂类产品，材料本身的粗糙纹理对于许多用户通常不舒服，并且导致舌头作用于材料，由此增加洗掉的速率。再其它的可只是刷牙齿表面以从材料的不舒适纹理、变色外观或令人不快的味道中得到缓解。

这些材料的主要用途是用于牙齿重新矿化。虽然这通常是超说明书使用，但是当在牙科就诊施用氟化物时，高浓度的氟化物示出显著防止未成熟和成熟的牙齿表面的龋齿发生率。通常，在已经清洁牙齿之后，将牙科涂膜施用到牙齿表面。清洁或防治为从牙齿表面去除牙垢(矿化斑块)。在某些情况下，这包括牙齿倾轴、擦亮和从牙齿表面清理牙垢。一旦牙齿表面没有牙垢，就施用牙科树脂。氟化物或其它添加剂或治疗剂的浓度通常为产品总重量的约1.5％-10％之间的氟化钠。举例来说，典型的氟化物百分比将介于约1.5％到约10％之间(取决于氟化物供体)，通常介于约20,000ppm到约50,000ppm氟化物的范围内。因此，这些浓度显著高于OTC牙膏的浓度，并且仍比处方强度牙膏的浓度(通常介于约600-5000ppm的范围内)高几倍。

举例来说，将处方强度氟化物涂膜产品涂刷在每个牙齿表面上，并且通常约1到8小时保留在原位，其中典型的治疗使涂膜在牙齿表面上在4到6小时之间。对于大部分涂膜，进食和饮用有限的饮食是可接受的，但是刷牙齿表面或摩擦牙齿表面的其它食品或饮料材料将去除涂膜。

本文开发新的氟化物涂膜利用处于或高于1.5％氟化钠的氟化物浓度，其中优选的浓度为2.5％或5.0％氟化钠。新的氟化物涂膜去除由于化妆品外观而对大多数用户造成问题的黄色或棕色样着色，并且还消除或减少树脂类涂膜的不舒适味道和纹理。实际上，本文所描述的氟化物涂膜在牙齿表面上留下光滑涂层，并且可用许多调味剂调味。如本文所描述，提供一种氟化物涂膜，其优选地将此前不能够混合的两种不同粘度聚二甲基硅氧烷产品与额外的添加剂、赋形剂、治疗剂和氟离子供体组合。

此外，本公开的实施例详述不含松香，不需要使用醇作为溶剂并且不含水的材料。实际上，去除松香和溶剂的能力为那些对松香过敏或对现有产品中的酒精残留敏感的人提供了新产品。本文的实施例允许形成与牙齿和口腔粘膜表面高度粘附的载体，并允许携带活性剂以沉淀到牙齿表面上。如本文所用，术语添加剂和赋形剂互换使用，并且包括除聚二甲基硅氧烷组分外添加到本发明的实施例的涂膜产品的任何材料。此术语包括额外的赋形剂和治疗剂，并且还包括可适合于从涂膜分散的粘结剂、防腐剂、醇、二氧化钛甜味剂、二甲基丙烯酸酯、松香、调味剂、着色剂等。

如本文所用，术语治疗剂意指如所属领域的技术人员理解向口腔粘膜中的至少一种细胞提供医药、愈合或治疗作用的治疗化合物。举例来说，如与本发明的实施例一起使用的治疗剂可包括但不限于：钙、磷酸盐和或如所属领域的技术人员理解用于口腔粘膜的氟化物类产品或供体，和赋予至少一种细胞治疗作用的其它抗微生物剂、愈合剂等。非限制性实例包括氟化钠、二氟硅烷、氟化亚锡、APF(酸化的氟化磷酸盐)ACPF(无定形氟化磷酸钙)、ACP(无定形磷酸钙)、单氟磷酸钠、苯扎氯铵、磷酸氢二钾、钙化合物、硝酸钙和氯化十六烷基吡啶。

在优选的实施例中，口腔氟化物涂膜包含具有第一粘度的第一聚二甲基硅氧烷产品。图1详述具有“n”重复单元数的聚二甲基硅氧烷的通式。重复单元数“n”越大，材料的粘度越大。口腔涂膜还包含具有第二粘度的第二聚二甲基硅氧烷产品，其中第二聚二甲基硅氧烷产物的粘度优选地比第一聚二甲基硅氧烷产品的粘度大至少2,000,000cP。cP单位(厘泊)为动态粘度的单位。两种粘度的组合提供当施用到牙齿表面时提供屏障，并且具有强粘膜粘附特性的材料，其中材料将粘附到牙齿表面，并且由于强粘附耐去除。然而，它还充当用于治疗本文所描述的一种或许多病痛的赋形剂的贮存器。

开发口腔氟化物涂膜粘附到牙齿和口腔粘膜表面，其中涂膜本身充当治疗剂(通常氟化物)的贮存器，以允许牙齿表面重新矿化。实际上，如图2所描绘，图提供基于三种不同配制物的介于约2.5％与5.0％氟化钠(或当量的氟化物供体)之间的氟化物释放值，一种具有1:1比率的2,500,000cP和1,000cP聚二甲基硅氧烷，第二种具有1:4比率的2,500,000和1,000cP聚二甲基硅氧烷，并且第三种在100％1,000cP聚二甲基硅氧烷下。作为对照，提供现有的氟化物涂膜，Kolorz

时间和释放曲线在允许氯化物离开载体以及在牙齿表面上重新矿化都是有帮助的。下表3详述本公开的几种不同的配制物，每种具有不同量的力(峰值粘附力)和(粘附的总功)，其提供每种材料相对于其粘附力的值。与具有较低峰值粘附力的配制物相比，具有较大粘附力那些将要通常保留在牙齿表面更长的时间。因此，使用较高浓度的较高粘度聚二甲基硅氧烷的配制物示出提高的粘附。

同时，在峰值粘附力与氟化物从材料溶解的速率之间必须存在平衡。图2提供具有较低量的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷的那些具有较慢的氟化物从载体溶解的速率。在1:1比率下，氟化物释放速率几乎为本公开的其它两种测试的释放曲线的一半。然而，与Kolorz

在24小时，1:1比率产品的释放曲线达到超过40ppm氟化物每克的涂膜。这些释放曲线的重要性在于评估释放速率的两方面的问题，所述释放速率允许摄入释放的氟化物，同时平衡将材料维持在牙齿或口腔粘膜表面上的粘附需要。举例来说，如果单独的1,000cP材料在30分钟从口腔粘膜表面洗掉，那么其快速释放速率是不足够的，因为它将没有足够的时间来重新矿化。类似地，太快速的释放可将矿物质完全释放到唾液中，而不是释放到牙齿表面上。因此，当考虑到与牙齿表面的粘附时，稍慢的释放可为有益的并且最终超过快速释放。

本公开的口腔涂膜还必须具有允许在室温下施用材料的曲线。实际上，需要易于施用，以确保材料恰当地施用，并且还辅助其最终使用。需要加热或冷藏或以专门施用器施用的材料很可能面临来自将施用这些材料的专业人员的负担，并且因此产品的权益将保留在抽屉中未使用，而不是在牙齿表面上。因此，材料优选地为凝胶或膏，其可刷或涂刷到牙齿表面上，入将通常从当前用于口腔施用的可用的牙膏和牙齿胶凝发现。最后，材料一旦与唾液接触，大体上保持与牙齿表面粘附，以确保材料保持与牙齿表面或口腔粘膜接触足够量的时间，以使得能够释放在材料内的离子。

商业涂膜的主要问题为其天然树脂的使用。这些天然树脂需要酒精或其它溶剂进行施用，并且然后在牙齿表面上留下黄色或棕色膜。这切实是美观性问题，但是对于使用这类产品的儿童、青少年和成年人，通常不愿将产品在牙齿表面上维持必要的持续时间，以使氟化物转移到牙齿表面。因此，材料通过洗涤、刷牙、用牙线洁牙或只是通过舌头作用摩擦掉。实际上，现有树脂类涂膜也受在牙齿表面上的触觉感觉的困扰，其感觉垢或污秽，且因此将舌头作用施加到牙齿表面，这最终以增加的速率去除涂膜。本发明的实施例包含涂膜，其在施用到牙齿表面之后具有透明颜色，并且因此消除在许多树脂类材料中存在的棕色或黄色着色。

此外，使用聚二甲基硅氧烷材料在牙齿表面上提供光滑和清洁的触觉涂层。实际上，聚二甲基硅氧烷产品经常因其能力用于充当润滑剂或光滑纹理。因此，通过在牙齿表面上形成光滑表面，将减少舌头运动，并且因此与依赖于天然树脂作为载体的那些相比，减少本公开的聚二甲基硅氧烷类配制物的去除。通过减少配制物的去除，自然地，材料在牙齿表面上的时间将增加，并且因此改进材料向牙齿表面和口腔粘膜的释放。

因为口腔涂膜具有长并且安全的使用曲线，所以预期施用以本发明所公开的浓度的氟化物组分不造成任何安全性风险。此外，如本文所提供，FDA先前已批准用于口腔产品的几种聚二甲基硅氧烷材料。因此，主要成分对于其在口腔应用中的使用具有可理解的安全性。

本公开的口腔涂膜的组分

聚二甲基硅氧烷，也被称为聚二甲基硅氧烷或PDMS，为基于聚合物的重复单元数而变化尺寸的硅酮类聚合物。聚二甲基硅氧烷具有广泛的用途，例如用于止汗剂、护肤霜、皮肤乳液、防晒霜、沐浴油、护发产品，和作为用于口腔产品的涂层。皮肤护理产品具有广泛的用途，并且聚二甲基硅氧烷依赖于其特性作为多种化妆品配制物的基础，其特性为疏水性、粘度范围、润滑特性、低表面张力、透明、无味、无臭、惰性，并且可与多种其它材料混溶。

实际上，在许多化妆品配制物中依赖于各种粘度的聚二甲基硅氧烷，其中聚二甲基硅氧烷用于填充不均匀纹理和细纹，如妆前乳、粉底或乳液。此外，如硅酮油，它如以防晒霜或其它皮肤乳液在皮肤上提供保护层。

聚二甲基硅氧烷还用于护发产品中，以提供光滑度，特别是在护发素或解结产品中。实际上，将聚二甲基硅氧烷并入到所述产品中有助于使头发光滑，并易于减少或去除头发中的结。此外，在许多护发产品中，聚二甲基硅氧烷用于在头发上留下光亮或光泽。

PDMS具有典型的式：

其中重复单元数“n”影响材料的粘度。聚二甲基硅氧烷产品通常通过其粘度以各种配制物出售。这里，我们组合至少两种不同粘度聚二甲基硅氧烷，一种粘度介于约1,000cP与25,000cP之间，并且第二种粘度介于约2,000,000cP与3,000,000cP之间，并且优选地约2,500,000cP。当购买这些材料时，典型的分析证书将提供如通过旋转测试确定的粘度，并且每个分析将提供证书材料的规格限制，通常在规定的规格的约10％，或约5％，或约1％内。举例来说，对于规定的具有2,500,000cP粘度的材料，在本文的实施例中使用的材料包含2,312,500到2,687,500cP的规格范围。

FDA已批准聚二甲基硅氧烷用于个人护理产品，并且大体上被认为安全使用。实际上，FDA列出至少16个用于聚二甲基硅氧烷的局部、经皮和口腔应用的条目。其中，四个专门针对口腔应用列出，即聚二甲基硅氧烷100、350、350和1000，其中重复的350个条目一个针对胶囊，另一个针对“持续作用的胶囊”。因此，聚二甲基硅氧烷对于FDA具有已知和预期的安全性。

聚二甲基硅氧烷的粘度差仅在于分子的重复聚合物单元的数量。举例来说，具有更大重复单元数的聚合物将倾向于限制运动，并且因此将具有比较低重复单元数的聚合物更大的粘度。然而，当商业上购买这些聚二甲基硅氧烷产品时，在几乎每个实例中，材料按其粘度出售，中范围或变化为规定粘度的约1％-10％。

在产生本发明口腔涂膜产品的配制物时，我们需要确认所有上述考虑，即：活性成分的速率或释放、粘附力，以及材料的美观性和触觉响应，以生成优良产品。如在下文配制物1-9和表3中详述，我们测试几种不同的基本配制物，一种使用1,000cP组分与2,500,000cP聚二甲基硅氧烷，并且第二种其中1,000cP聚二甲基硅氧烷被12,500聚二甲基硅氧烷替换。我们还测试使用25,000和50,000cP与2,500,000聚二甲基硅氧烷混合的变体。最后，我们测试1,000和12,500聚二甲基硅氧烷与较低的1,500,000cP聚二甲基硅氧烷，以便评估不同浓度和不同基础材料的材料。

总之，我们发现使用粘度小于50,000cP的第一聚二甲基硅氧烷比50,000cP或更大的那些更有效，不管利用1,500,000、2,000,000、2,500,000或3,000,000cP粘度第二聚二甲基硅氧烷。此外，在一定程度上，粘度差似乎也是重要的，即使用2.5cP聚二甲基硅氧烷的那些作用比与1,500,000cP产品混合的那些更好。然而，这不是说50,000cP的材料，即较低粘度的聚二甲基硅氧烷，没有明显更优于目前可用的材料。因此，在最广泛意义上，不同粘度的两种聚二甲基硅氧烷材料的组合提供明显的优点。

在优选的实施例中，在1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷与2,500,000cP的第二聚二甲基硅氧烷掺合并产生最佳保留率和与口腔粘膜的粘附，同时还允许适当的感觉、物理特性和释放曲线。

用于口腔涂膜使用的产品的配制物

在产生口腔涂膜配制物时，通常配制物不仅包括载体和活性成分，而且因此通常添加其它合适的赋形剂或通过包括其它活性成分，以生成特定配制物，或改进配制物、其稠度、粘度、纹理、味道、感觉。

口腔涂膜的主要活性成分为氟化物。氟化物有几种不同的形式，但是在聚二甲基硅氧烷载体中提供，使其极为接近牙齿表面放置，并且当口腔涂膜施用并粘附到(或邻近)牙齿表面时，将赋予重新矿化特性，即离子沉积到脱矿质的牙釉质中，包括氟离子、钙离子和磷酸根。举例来说，氟化钠为常见的氟化物添加剂。还可利用所属领域的技术人员已知的其它氟化物，例如在其它口腔护理产品中已知和使用的氟化亚锡、ACP、ACPF等。出于重新矿化的目的，这些中的每种可合适地作为氟化物添加，以允许钙、磷酸根和氟离子沉积到脱矿质的牙釉质中的晶体空隙中。

在某些实施例中，经常使用调味剂或甜味剂以当施用材料时提供令人愉快的味道。在上文所描述的一些实施例中，本发明的牙齿涂膜组合物可进一步包括一种或多种甜味剂、调味剂和着色剂。可采用任何合适的调味剂或甜味材料。合适的调味剂成分的实例包括天然或人工味道如：天然调味剂、调味剂油，例如包括但不限于：留兰香、薄荷、冬青、丁香、鼠尾草、桉、马乔莲、肉桂、橘、蔬菜、坚果、水果和树莓的油。其它调味剂可包括油树脂、香精或提取物、蛋白水解产物、馏出物或焙烤、加热或酶解的任何产物，其含有来源于以下的调味成分：香辛料、水果或果汁、蔬菜或蔬菜汁、食用酵母、草药、树皮、芽、根、叶或类似的植物材料、肉、海产食物、家禽、蛋、乳制品或其发酵产物，以及如所属领域的一般技术人员已知的其它天然和合成调味剂。

合适的甜味剂包括但不限于：营养和无营养甜味剂，包括蔗糖、果糖、葡萄糖、高果糖玉米糖浆；糖醇，如木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藻糖醇；和人造的，如三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、糖精、景天糖精和纽甜；其它还可包括：乳糖、麦芽糖、环己基氨基磺酸钠、紫苏葶、AMP(天冬氨酰基苯基丙氨酸甲酯)。如所属领域的一般技术人员已知的其它天然和合成甜味剂。

合适地，以组合物的重量计，调味剂和/或甜味剂可各自或一起占至多5％，或至多4％，或至多3％，或至多2％，或至多1％，或0.5％到1％。在某些实施例中，提供没有调味剂或甜味剂的材料可为优选的，然而，材料可然后几乎没有香料，并且可引起患者担心材料不在牙齿表面上。因此，少量甜味剂或调味剂可帮助患者理解材料存在。

添加膨胀剂或纹理。如同包括调味剂，向产品提供少量膨胀剂或纹理化剂以赋予材料质量和物质，赋予触感，或改进其施用到牙齿表面的稠度可为合适的。举例来说，添加天然或合成蜡，例如蜂蜡或植物类蜡，如棕榈蜡、蜡大戟、大米类蜡或水果类蜡、食用蜡、脂肪、油、

此外，可添加流动剂以改性材料的最终物理特性，以赋予更大或较小的粘度，或产品在口中接触含水的唾液后流动或保留在其目标位置中的能力。举例来说，硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、甘油、棕榈酸酯等是所属领域普通技术人员已知的。所属领域的一般技术人员认识到流动剂经常用于医药产品的配制物，并且因此理解如本文所用的术语的含义。流动剂以介于约0.1％到约5％之间的组合物的总重量添加。

苯扎氯铵也可因其作为防腐剂和消毒剂并且还因其防腐剂特性的作为治疗材料添加。然而，当以足够的浓度使用时，其作为在口腔粘膜中的防腐剂的用途可有助于减少可损伤口腔粘膜的细菌群体。其它抗细菌剂可包括但不限于氯化十六烷基吡啶、反式法呢醇、壳聚糖、氯己定、季铵化合物、酚、双胍和其组合。抗细菌剂以在0.1％与10％之间的组合物的总重量添加。

如贯穿使用的钙供体为允许从组合物释放钙离子的化合物。所属领域的一般技术人员将认识到，钙供体可与氟离子供体结合使用。提供氟化物和钙供体的目的将允许牙齿表面更大程度重新矿化。钙和氟化物一起形成不溶的固体氟化钙。钙供体以介于约0.1％与10％之间的组合物的总重量添加。

在某些实施例中，可适合于以磷酸盐供体添加，包括如ACP、酪蛋白-磷酸肽-ACP、磷酸二氢盐、磷酸氢二钾、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢镁、磷酸二镁和如所属领域的一般技术人员已知的其它供体、其盐和其组合。磷酸盐供体可以约0.1％到约10％的组合物的总重量的浓度添加。

制造聚二甲基硅氧烷口腔涂膜产品的方法

两种不同粘度的聚二甲基硅氧烷的混合物，特别是具有粘度差的那些的混合物，提供很大的在组分的制造和混合方面的障碍。实际上，不能只是将所有的组分添加到混合桶并且混合/搅拌组分以产生速溶配制物。测试几种不同的方案以允许组分彻底混合，直到生成适当的过程。

作为实例，在几种不同的混合应用中测试下文实例1的组分。最初，将所有组分一起放置在单个混合容器中，并且用磁力搅拌棒混合。由于材料的粘度，不可能混合。另外的测试尝试使用旋转/转动混合叶片。然而，除了最小量的2,500,000cP材料外，材料的粘度使其困难，并且叶片将大量的空气引入到产品中。这产生不适合的产品。另一策略是通过使用利用离心力辅助混合的无叶片混合系统，并且在以下实例中这些策略证明对于两种不同粘度的硅酮材料和额外的赋形剂的混合是有效的。

实例

实例1

Flacktek混合器用于混合以下化合物：聚二甲基硅氧烷(2,500,000cP)；聚二甲基硅氧烷(1,000cP)；氟化钠。最初，将17.1克的1,000cP聚二甲基硅氧烷添加到混合杯。接下来，将1克的氟化钠添加到混合杯。将两种化合物以3,000RPM混合10分钟。接下来，1.9克的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷以0.38克的五个增量添加。在添加每个增量之后，将配制物再混合五分钟增量。

遵循与实例1相同的程序制备后续配制物实例。下表列出具体配制物实例中使用的组分比率。

表1：

实例6

Flacktek混合器用于混合以下化合物：聚二甲基硅氧烷(2,500,000cP)；聚二甲基硅氧烷(12,500cP)；氟化钠。最初，将17.1克的12,500cP聚二甲基硅氧烷添加到混合杯。接下来，将1克的氟化钠添加到混合杯。将两种化合物以3,000RPM混合10分钟。接下来，1.9克的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷以0.38克的五个增量添加。在添加每个增量之后，将配制物再混合五分钟增量。

表2：

使用如文献中所描述的拉伸测试方法测量上文九种聚二甲基硅氧烷氟化物涂膜配制物的粘膜粘附。(应注意配制物9a和9b未在此测试中进行测试)。在室温下(23±1℃)使用Brookfield CT3纹理分析仪。在容器中使用20克样品，并且在填充容器的2分钟内进行测量。测量每种配制物的峰值粘附力(n＝6)。这些值在下表3中报告。测量每种氟化物涂膜配制物的总粘附功(n＝6)。这些值在下表3中报告。较大的负数指示较大的峰值粘附力，或较大的总粘附功。

表3：

实例10

Flacktek混合器用于混合以下化合物：聚二甲基硅氧烷(2,500,000cP)；聚二甲基硅氧烷(1,000cP)；氟化钠；硝酸钙。最初，将9.3克的1,000cP聚二甲基硅氧烷添加到混合杯。接下来，将1克的氟化钠添加到混合杯。接下来，将0.2克的硝酸钙添加到混合杯。将三种化合物以3,000RPM混合10分钟。接下来，9.5克的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷以1.9克的五个增量添加。在添加每个增量之后，将配制物再混合五分钟增量。

实例11

Flacktek混合器用于混合以下化合物：聚二甲基硅氧烷(2,500,000cP)；聚二甲基硅氧烷(1,000cP)；氟化钠；硝酸钙；磷酸氢二钾。最初，将9.1克的1,000cP聚二甲基硅氧烷添加到混合杯。接下来，将1克的氟化钠添加到混合杯。接下来，将0.2克的硝酸钙添加到混合杯。接下来，将0.2克的磷酸氢二钾添加到混合杯。将四种化合物以3,000RPM混合10分钟。接下来，9.5克的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷以1.9克的五个增量添加。在添加每个增量之后，将配制物混合五分钟增量。

实例12

Flacktek混合器用于混合以下化合物：聚二甲基硅氧烷(2,500,000cP)；聚二甲基硅氧烷(12,500cP)；氟化钠、硝酸钙、磷酸氢二钾和留兰香油。最初，将9克的1,000cP聚二甲基硅氧烷添加到混合杯。接下来，将1克的氟化钠添加到混合杯。接下来，将0.2克的硝酸钙添加到混合杯。接下来，将0.2克的磷酸氢二钾添加到混合杯。接下来，将0.1克的留兰香调味剂添加到混合杯。将五种化合物以3,000RPM混合10分钟。接下来，9.5克的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷以1.9克的五个增量添加。在添加每个增量之后，将配制物混合五分钟增量。

实例13

Flacktek混合器用于混合以下化合物：聚二甲基硅氧烷(2,500,000cP)；聚二甲基硅氧烷(12,500cP)；氟化钠；苯扎氯铵。最初，将9.3克的1,000cP聚二甲基硅氧烷添加到混合杯。接下来，将1克的氟化钠添加到混合杯。接下来，将0.2克的苯扎氯铵添加到混合杯。将三种化合物以3,000RPM混合10分钟。接下来，9.5克的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷以1.9克的五个增量添加。在添加每个增量之后，将配制物混合五分钟增量。

额外的实例

可在下表4中找到使用另外化合物的额外实验的数据。

表4：

讨论

当我们评估每种配制物时，出现了一种模式，即在将更多的高粘度2,500,000cP聚二甲基硅氧烷混合到配制物中后，基于所得配制物的总粘度的增加，对材料起作用的能力受到腐蚀。因此，在较高终点浓度的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷下，所得产品太粘稠而不能用标准施用器施用到牙齿表面。然而，相反，在1:4(2,500,000:1,000cP)的混合物下，混合物容易地施用到样品牙齿表面。

然而，在1:1比率1,000cP和2,500,000cP聚二甲基硅氧烷的样品中，材料的粘度越来越难以利用，并且难以从牙齿施用器去除材料。在大于1:4的1,000cP比2,500,000cP增加下，材料变得太粘稠而不能用施用器施用和施用到牙齿表面。虽然在1:1比率下，材料仍将能够施用到牙齿表面，但关于呈液体或凝胶状形式施用，它不如较低比率材料那样可行。尝试利用90％的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷与1,000cP(在一个测试中)和与12,500cP聚二甲基硅氧烷(在第二测试中)的配制物。在这些浓度下，高粘度聚二甲基硅氧烷的量太大，并且因此使材料不可行。因此，小于75％、小于66％、小于50％等的量为提供可行材料优选的。在1％与小于80％之间的任何量或百分比的2,500,000cP聚二甲基硅氧烷似乎可行。

因此，基于数据，最佳配制物包含介于约1％到约66％之间的高粘度聚二甲基硅氧烷(即，在2,000,000与3,000,000cP之间)，其与低粘度聚二甲基硅氧烷(在1,000与25,000cP)之间和氟化物供体掺合。任选地，可添加另外赋形剂以满足某些调味剂、美观性、触觉和感官要求来改进材料的商业摄入。这些组分和如本文所描述的恰当比率确保材料粘附到牙齿表面。

在优选的实施例中，口腔涂膜主要由以下组成：粘度介于1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷材料，和介于约2,000,000与3,000,000cP之间的第二聚二甲基硅氧烷材料；和至少一种活性剂。在这类实施例中，可有利地添加额外的赋形剂。优选地，第一和第二聚二甲基硅氧烷以在100:1到1:2之间的第一与第二聚二甲基硅氧烷材料比率。

在优选的实施例中，一种口腔涂膜，由以下组成：粘度介于1,000cP与25,000cP之间的第一聚二甲基硅氧烷材料，和介于约2,000,000与3,000,000cP之间的第二聚二甲基硅氧烷材料；一种活性剂和一种、两种或三钟额外的赋形剂。优选地，第一和第二聚二甲基硅氧烷以在100:1到1:1之间的第一与第二聚二甲基硅氧烷材料比率。更优选地，第一和第二聚二甲基硅氧烷处于约50:1到约2:1的比率。