使用氨基酸化合物治疗呼吸系统疾病的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年5月7日提交的美国临时申请号63/021,674的优先权权益，其通过引用整体并入本文。

背景技术

急性和长期的器官和系统损伤可能由整联蛋白调节。例如，急性肺损伤可由外源性因素引起。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的高死亡率疾病，已经用各种模型进行了研究。使用靶向抗体小鼠对α

例如，可能导致ARDS的一种感染是冠状病毒SARS-CoV-2及其突变体，它们是COVID-19的病原体，已感染数百万人，造成数十万人死亡，并在世界范围内造成破坏。目前尚无临床疗效证明的药物或疫苗来治疗患有COVID-19的受试者或减轻新受试者的SARS-CoV-2感染。COVID-19患者可能会遭受器官的急性损伤，例如肺部，以及肝脏、肾脏、心脏和大脑，更不用说血管功能障碍导致中风和其他与血管阻塞相关的损伤。这种对器官的急性损伤例如ARDS可能导致死亡。此外，在COVID-19幸存下来的受试者中，有报道存在长期或慢性的全身和器官损伤。

纤维化是许多疾病的病理特征，其是由于人体修复受损组织的天然能力发生功能异常而引起的。如果不及时治疗，纤维化会导致重要器官的瘢痕形成，从而造成不可挽回的损害并最终导致器官衰竭。整联蛋白例如α

α

本申请认为，治疗由整联蛋白调节的疾病可以是具有挑战性的尝试。

发明概述

在一个方面，提供了在有需要的个体中治疗病症的方法。该方法包括对有需要的个体提供对所述病症的治疗。该方法可以包括对所述个体施用式(I)的化合物：

或其盐，其中式(I)中的变量如本文所述。所述病症可以包括如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症。所述病症可以包括与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)的一种或多种。还提供了式(I)的化合物或本文详述的其任意变通方案或其药物组合物，用于治疗病症。所述病症可以包括如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症。

还提供了式(I)的化合物或本文详述的任意其变通方案或其药物组合物，用于治疗病症。所述病症可以包括与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)的一种或多种。

还提供了式(I)的化合物或本文详述的其任意变通方案或其药学上可接受的盐或包括上述任一种的药物组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途。所述病症可以包括如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症。

还提供了式(I)的化合物或本文详述的其任意变通方案或其药学上可接受的盐或包括上述任一种的药物组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途。所述病症可以包括与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)的一种或多种。

还提供了包括式(I)的化合物或本文详述的其任意变通方案或其药学上可接受的盐的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包括用于本文所述方法、例如对有此需要的个体病症的疗法的说明书。在不同的实施方案中，所述病症可以包括如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症。在一些实施方案中，所述病症可以包括与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)的一种或多种。

附图说明

图1示出了本文所公开的化合物1-780。

图2示出了表B-3，其具有本文所公开的各种化合物的生物学数据。

发明详述

本公开特别提供了式(I)的化合物及其变通方案或其盐、包括式(I)的化合物或其盐的药物组合物以及使用这类化合物和组合物治疗本文公开的病症的方法。

定义

对于本文中使用，除非另外明确指出，否则术语“一个/种(a/an)”等的使用是指一个或多个。

本文提及“约”值或参数包含(并且描述)指向所述值或参数本身的实施方案。例如，提及“大约X”的描述包括对“X”的描述。

如本文所使用的，除非另有说明，否则“烷基”是指并且包含具有指定碳原子数(即，C

如本文所使用的，“亚烷基”是指与烷基相同的残基，但是具有双价。特定的亚烷基是具有1到20个碳原子的亚烷基(“C

如本文所使用的，除非另有说明，否则“烯基”是指并且包含具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C

如本文所使用的，“亚烯基”是指与烯基相同的残基，但是具有双价。特定的亚烯基是具有2到20个碳原子的亚烯基(“C

如本文所使用的，除非另有说明，否则“炔基”是指并且包含具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C

如本文所使用的，“亚炔基”是指与炔基相同的残基，但是具有双价。特定的亚炔基是具有2到20个碳原子的亚炔基(“C

如本文所使用的，除非另有说明，否则“环烷基”是指并且包含具有指定碳原子数(即，C

如本文所使用的，“亚环烷基”是指与环烷基相同的残基，但是具有双价。亚环烷基可以由一个或多个环组成，所述环可以是稠合、螺环或桥连的，或其组合。特定的亚环烷基是具有3到12个环状碳原子的亚环烷基。优选的亚环烷基是具有3到8个环状碳原子的环状烃(“C

除非另有说明，否则“环烯基”是指并且包含具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C

如本文所使用的，“亚环烯基”是指与环烯基相同的残基，但是具有双价。

如本文所使用的，“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠合环可以是芳香族的或可以不是芳香族的。特定的芳基是具有6到14个环状碳原子的芳基(“C

如本文所使用的，“亚芳基”是指与芳基相同的残基，但是具有双价。特定的亚芳基是具有6到14个环状碳原子的亚芳基(“C

如本文所使用的，“杂芳基”是指具有1到14个环状碳原子和至少一个环状杂原子的不饱和芳香族环状基团，所述环状杂原子包含但不限于如氮、氧和硫等杂原子。杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，所述稠合环可以是芳香族的或可以不是芳香族的。特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元至14元环、具有1到8个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元至10元环，或具有1到5个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元、6元或7元环。在一个变通方案中，特定的杂芳基是具有1到6个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一个变通方案中，特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的多环芳香族环。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的杂芳基可以在芳香族环位置处或在非芳香族环位置处连接至母体结构。在一个变通方案中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的杂芳基在芳香族环位置处连接至母体结构。杂芳基可以在环碳原子处或在环杂原子处连接至母体结构。

如本文所使用的，“亚杂芳基”是指与杂芳基相同的残基，但是具有双价。

如本文所使用的，“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合环并且具有1到14个环状碳原子和1到6个环状杂原子(如氮、硫或氧等)的饱和或不饱和的非芳香族环状基团。包括多于一个环的杂环可以是稠合的、桥连的或螺环的，或其任何组合，但是不包括杂芳基。杂环基可以任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。特定的杂环基是具有1到13个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至14元环、具有1到11个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至12元环，具有1到9个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至10元环、具有1到7个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至8元环，或具有1到5个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至6元环。在一个变通方案中，杂环基包含具有1到2个、1到3个、1到4个、1到5个或1到6个环状碳原子和1到2个、1到3个或1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一个变通方案中，杂环基包含具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的多环非芳香族环。

如本文所使用的，“亚杂环基”是指与杂环基相同的残基，但是具有双价。

“卤代”或“卤素”是指原子序数为9到85的第17族系列元素。优选的卤基包含氟、氯、溴和碘的基团。如果残基被多于一个卤素取代，则可以通过使用与所连接的卤素部分的数目相对应的前缀来进行指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“di”)或三个(“tri”)卤基取代的芳基和烷基，所述卤基可能是相同的卤素但不一定是相同的卤素；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢均被卤基替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF

“羰基”是指基团C＝O。

“硫代羰基”是指基团C＝S。

“氧代基”是指部分＝O。

“D”是指氘(

除非另有说明，否则“任选经取代的”是指基团可以是未经取代的或被所述基团列出的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)取代基取代，其中取代基可以是相同的或不同的。在一个实施方案中，任选经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选经取代的基团具有1到2个、1到3个、1到4个、1到5个、2到3个、2到4个或2到5个取代基。在一个实施方案中，任选经取代的基团是未经取代的。

除非另有明确说明，否则本文所用的“个体”是指哺乳动物，包含但不限于灵长类、人类、牛、马、猫、犬或啮齿动物。在一个变通方案中，个体是人。

如本文所使用的，“治疗”或“疗法”是用于获得有益或期望的结果(包含临床结果)的方法。有益或期望的结果包含但不限于以下一项或多项：减轻由疾病引起的一种或多种症状；减轻疾病的程度；稳定疾病(例如，预防或延缓疾病的恶化)；预防或延缓疾病的传播；延缓疾病的发生或复发；延缓或减慢疾病的进展；改善疾病状态；缓解疾病(无论是部分还是全部)；降低治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量；增强另一种药物的作用；延缓疾病的进展；提高生活质量和/或延长生存期。“治疗”还涵盖减少纤维化的病理学结果。本发明的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或多个。

如本文所使用的，术语“有效量”是指以给定的治疗形式有效的本发明化合物的量。如本领域中所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量才能达到期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂(例如，化合物或其药学上可接受的盐)的背景下可以考虑有效量，并且如果结合一种或多种其它药剂可以达到或获得期望或有益的结果，则可以考虑以有效量施用单一药剂。由于化合物的联合作用(例如，加和或协同作用)，可以任选地降低共同施用的化合物中任一种化合物的合适剂量。

“治疗有效量”是指足以产生期望的治疗结果的化合物或其盐的量。

如本文所使用的，“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上离散单位，每个单位含有预定量的活性成分，所述活性成分经计算结合所需药物载剂可产生期望的治疗作用。单位剂型可以含有单一疗法或联合疗法。

如本文所使用的，术语“控释”是指其中药物的释放并非立即的含药制剂或其馏分，即，通过“控释”制剂，施用剂量不会导致药物立即释放进入吸收池。该术语涵盖被设计成在延长的时间内逐渐释放药物化合物的贮库制剂。控释制剂可以包含多种药物递送系统，通常涉及将药物化合物与具有期望的释放特性(例如，pH依赖性或非pH依赖性的溶解度、不同程度的水溶性等)的载剂、聚合物或其它化合物混合，并根据期望的递送途径(例如，包衣的胶囊、可植入的储液器、含有可生物降解的胶囊的可注射溶液等)配制混合物。

如本文所使用的，“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable或pharmacologically acceptable)”是指非生物学上或其它方面不期望的材料，例如，该材料可以掺入到施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物学效应或以任何有害的方式与含有所述材料的组合物中的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载剂或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准和/或包含在由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编写的《非活性成分指南(InactiveIngredient Guide)》中。

“药学上可接受的盐”是保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且可以作为药物或药品施用给个体的盐。此类盐例如包含：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)一起形成的酸加成盐；或与有机酸(如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等)一起形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱配合的盐。可接受的有机碱包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包含氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可以在制造过程中原位制备，或者通过使本发明的经纯化的游离酸或碱形式的化合物分别与合适的有机或无机碱或酸反应，并分离随后形成的盐来制备。

如本文所使用的，术语“赋形剂”是指可以用于药物或药品生产的惰性或非活跃物质，如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包含但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂等的任何物质。粘合剂包含例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包含例如纤维醋法酯(cellulose acetatephthalate)、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包含例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包含例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包含例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包含例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包含例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包含例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包含例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包含例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。

除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不超过10％杂质的组合物，如包括少于9％、7％、5％、3％、1％、0.5％杂质的组合物。

应当理解，本文描述为“包括”的方面和实施方案包含“由...构成”和“基本上由...构成”的实施方案。

方法

在一个方面，提供了在有需要的个体中治疗病症的方法。该方法包括对有需要的个体提供对所述病症的治疗。该方法可以包括对所述个体施用式(I)的化合物：

或其盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

或R

R

或R

R

或R

R

R

q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

R

R

p为3、4、5、6、7、8或9。

在不同的实施方案中，所述病症可以包括如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症。在一些实施方案中，所述病症可以包括与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)的一种或多种。

在不同的实施方案中，所述病症可以包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。所述个体可以具有ARDS的先兆病症。所述治疗可以包括向个体施用化合物以有效减轻个体中从前体病症到ARDS的进展。所述病症可以包括ARDS的先兆病症。

在不同的实施方案中，所述病症可以包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。所述个体可以患有ARDS。所述治疗可以包括向个体施用有效减轻ARDS的化合物。所述病症可以包括ARDS。

在不同的实施方案中，所述病症可以包括由病原体引起或与病原体相关。病原体可以是个体中的败血症。病原体可在个体中引起肺炎。病原体可在个体中引起肺炎，并且疗法可以包括向个体施用有效减轻个体中从肺炎进展为ARDS的化合物。所述病症可以是由病原体引起或与病原体相关的ARDS。

在不同的实施方案中，所述个体可能处于该病症的风险中。所述治疗可以包括向个体施用化合物以有效减轻风险。例如，个体可能处于被病原体感染的风险中。治疗可以包括向个体施用化合物以有效减轻病原体感染的风险。

在不同的实施方案中，病原体可以包括细菌、病毒、真菌或寄生虫中的一种或多种。例如，病原体可以包括病毒，例如冠状病毒科病毒或流感病毒。所述病症可以是由冠状病毒科病毒或流感病毒引起或与其相关的ARDS。病原体可以是严重急性呼吸道感染综合征相关的冠状病毒(SARS-CoV)。例如，病原体可以是SARS-CoV-1或SARS-CoV-2。在多个实施方案中，个体可能患有COVID-19。在不同的实施方案中，所述病症可以包括COVID-19。

例如，病原体可以包括病毒，例如流感病毒。所述病症可以是由流感病毒引起或与流感病毒相关的ARDS。病原体可以是甲型流感病毒。病原体可以是乙型流感病毒。病原体可以是丙型流感病毒。病原体可以是丁型流感病毒。例如，病原体可以是选自以下的甲型流感病毒的毒株：H1N1、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。在不同的实施方案中，个体可以患有流感。在不同的实施方案中，病原体可以包括流感。

在不同的实施方案中，所述病症可由创伤引起或与创伤相关。创伤可以包括以下至少一种：机械创伤；气压创伤；热创伤；电创伤；辐射创伤；颗粒物吸入；液体吸入；颅内压升高；栓塞；与输血有关的急性肺损伤；与心肺分流有关的肺部创伤；或博莱霉素以外的化学创伤。所述病症可以是由创伤引起或与创伤相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

在不同的实施方案中，所述病症可以包括α

在不同的实施方案中，所述病症可以为与类风湿性关节炎相关的肺纤维化。该病症可以是进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)。该病症可以排除与类风湿性关节炎相关的肺纤维化之外的纤维化。该病症可以排除纤维化。该病症可排除进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)。该病症可以排除与类风湿性关节炎相关的肺纤维化。

在不同的实施方案中，所述病症可排除选自以下的纤维化疾病：特发性肺纤维化(IFF)、间质性肺病、辐射诱导的肺纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病诱导的纤维化、奥尔波特综合征、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎、胆道闭锁、系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病肾病、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾病和克罗恩病。

在不同的实施方案中，由α

所述方法可以包括选择个体的由纤维化疾病引起或与其相关的ARDS。在一些实施方案中，由纤维化疾病引起或与其相关的ARDS可以是不同于纤维化疾病的单独病症。纤维化疾病可以选自特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、辐射诱导的肺纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病诱导的纤维化、奥尔波特综合征、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎、胆道闭锁、系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病肾病、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾病和克罗恩病。

在不同的实施方案中，所述化合物或其盐选自化合物编号1-780。

在不同的实施方案中，所述方法可以包括向个体提供所述化合物或其盐，所述化合物或其盐有效地在个体中提供IC

在不同的实施方案中，个体可以是温血的。例如，个体可以是哺乳动物。个体可以是人。个体可以是啮齿动物、牛科动物、羊科动物、熊类、马科动物、猪科动物、鳍足类、有蹄类动物、犬科动物、猫科动物、蝙蝠或穿山甲之一。个体可以是禽类。例如，个体可以是鸡、鸭、鹅、天鹅或鸦科动物。

在不同的实施方案中，个体可以是冷血的。例如，个体可以是爬行动物。个体可以是两栖动物。

在不同的实施方案中，病原体可以是来源于非人类物种的感染人的病原体。非人类物种可以是人类病原体的储库。非人类物种可以是人类病原体的来源。非人类物种可以是能够突变成人类病原体的病原体的来源。该方法可以包括将化合物施用于非人类的储库物种的个体。例如，SARS-CoV-2可能源自蝙蝠物种，SARS-CoV-2可能源自蝙蝠物种中能够突变为SARS-CoV-2的病毒，或者蝙蝠物种可能是SARS-CoV-2的储库。此外，例如，SARS-CoV-2可能源自穿山甲，SARS-CoV-2可能源自穿山甲中能够突变为SARS-CoV-2的病毒，或者穿山甲可能是SARS-CoV-2的储库。

在不同的实施方案中，提供了由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症可以包括如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症。所述化合物可以包括本文针对所述化合物所描述的任何方面或变通方案。

在不同的实施方案中，提供了由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症可以包括以下一种或多种：与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)。所述化合物可以包括本文针对所述化合物所描述的任何方面或变通方案。

在不同的实施方案中，所述方法的化合物可以包括本文所述化合物的任何方面或变通方案。例如，在一个方面，提供了式(II)的化合物：

或其盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

或R

R

或R

R

或R

R

R

q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；且

p为3、4、5、6、7、8或9。

在一种变通方案中，提供了式(II)的化合物或其盐，其中带有CO

在本文的描述中，应当理解，部分的每个描述、变通方案、实施方案或方面可以与其他部分的描述、变通方案、实施方案或方面组合，就如同描述的每个和每一个组合被具体地和单独地列出一样。例如，本文提供的关于式(II)的R

在式(II)的化合物或其盐的一些实施方案中，R

在式(II)的一些实施方案中，包括描述R

在式(II)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-A)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-A)化合物的一些实施方案中，m为0、1、2或3，并且每个R

在式(II-A)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-A)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-A)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-A)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-B)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-B)化合物的一些实施方案中，m为0、1、2、3、4或5，并且每个R

在式(II-B)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-B)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-B)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-B)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-C)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-C)化合物的一些实施方案中，m为0、1、2、3或4，并且每个R

在式(II-C)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-C)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-C)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-C)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-D)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-D)化合物的一些实施方案中，m为0、1、2、3或4，并且每个R

在式(II-D)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-D)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-D)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-D)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-E)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-E)化合物的一些实施方案中，m为0、1、2、3或4，并且每个R

在式(II-E)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-E)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-E)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-E)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-F)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-F)化合物的一些实施方案中，m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R

在式(II-F)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-F)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-F)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-F)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-G)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-G)化合物的一些实施方案中，m为0、1、2、3、4、5或6，并且每个R

在式(II-G)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-G)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-G)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-G)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

在式(II)化合物的一些实施方案中，其中R

或其盐，其中R

在一个实施方案中，提供了一种式(II-H)化合物或其盐，其中带有CO

在式(II-H)化合物的一些实施方案中，m为0、1或2，并且每个R

在式(II-H)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(II-H)化合物的一些实施方案中，m为1，并且R

在式(II-H)的一些实施方案(包含描述R

在式(II-H)的一些实施方案中，R

或其盐，其中R

还提供了式(II)或(III)的化合物或其盐，其中R

还提供了一种式(II)化合物或式(III)化合物或其盐，其中R

还提供了一种式(II)化合物或式(III)化合物或其盐，其中R

以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。还提供了一种式(II)化合物或式(III)化合物或其盐，其中R1选自其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氚原子替代的前述基团中的任一个。例如，在一些实施方案中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施方案中，前述基团中的一个或多个环碳可以被

还提供了一种式(II)化合物或式(III)化合物或其盐，其中R

还提供了一种式(II)化合物或式(III)化合物或其盐，其中R

以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。还提供了一种式(II)化合物或式(III)化合物或其盐，其中R1选自其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氚原子替代的前述基团中的任一个。例如，在一些实施方案中，与前述基团中的环碳键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢均可以被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团可以是全氘化的，其中每个氢均被氘替代；或者是全氚化的，其中每个氢均被氚替代。在一些实施方案中，前述基团中的一个或多个环碳可以被

还提供了一种式(II)化合物或式(III)化合物或其盐，其中R

本文描述为部分的R

在式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐的一些实施方案中，R

在式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐的一些实施方案中，R

在式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐的一些实施方案中，R

在式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐的一些实施方案中，R

在式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐的一些实施方案中，R

还提供了一种式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐，其中R

以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。

还提供了一种式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐，其中R

以及前述基团中的任一个，其中任何一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。

还提供了一种式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐，其中R

还提供了一种式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐，其中R

还提供了一种式(II)、(III)、(II-A)、(III-A)、(II-B)、(III-B)、(II-C)、(III-C)、(II-D)、(III-D)、(II-E)、(III-E)、(II-F)、(III-F)、(II-G)、(III-G)、(II-H)或(III-H)化合物或其盐，其中R

在式(II)的一个实施方案中，四氢萘吡啶基团在2-位被氘双取代。

代表性化合物在图1中列出。

在一些实施方案中，提供了一种选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施方案中，所述化合物是选自图1中的化合物编号1-66的化合物的盐，或其立体异构体。

在一些实施方案中，提供了一种选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施方案中，所述化合物是选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体。

在一些实施方案中，提供了一种选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施方案中，所述化合物是选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体。

在一个变通方案中，本文详述的化合物选自由以下组成的组：

4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；

2-((5-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-(((3,3-二氟环丁基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-(二氟甲氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸；

2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸；

4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；以及

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

在另一个变通方案中，本文详述的化合物选自由以下组成的组：

2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-羟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸；

4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

4-((3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；

2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸；

4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；

4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸；

2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；以及

4-(((3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。

本发明还包含本文所提及的化合物的所有盐，如药学上可接受的盐。本发明还包含所述化合物的任何或所有立体化学形式，包含任何对映体或非对映体形式，以及任何互变异构体或其它形式。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学，否则该结构或名称旨在涵盖所描绘化合物的所有可能的立体异构体。另外，在描述了特定的立体化学形式的情况下，应当理解，本发明也描述和涵盖了其它立体化学形式。本发明还涵盖了化合物的所有形式，如化合物的结晶或非结晶形式。还应理解，本公开涵盖了化合物的前药、溶剂化物和代谢物。还旨在包括本发明化合物的组合物，如基本上纯的化合物的组合物，包含其特定的立体化学形式。本发明还涵盖了以任何比例包括本发明化合物的混合物的组合物，包含任何比例的本发明化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，从而涵盖化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和鳞片状混合物。当化合物中存在一个或多个叔胺部分时，还提供并描述了N-氧化物。

本发明还可以包括本文所述的化合物的同位素标记和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，化合物是经同位素标记的，如本文所述的具有式(II)或其变通方案的经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被相同元素的同位素替代。可以掺入到本发明化合物中的示例性同位素包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如

通常可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术，或通过与所附实例中描述的程序类似的程序，用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备本发明的经同位素标记的化合物。

在各个实施方案中，对于本文命名或描述的每种化合物，根据以下描述具体公开了相应的经同位素取代的化合物。例如，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中对应于结构变量R

进一步公开了，例如，相应的经同位素取代的化合物，其中对应于结构变量R

还公开了相应的经同位素取代的化合物，其中R

在一些实施方案中，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中：R

在所述化合物的一些实施方案中，R

在所命名化合物的一些实施方案中，公开了相应的经同位素取代的化合物，其中一个或多个碳可以被

本发明还包含任何所述化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包含通过任何所述化合物的生物转化产生的任何化学物种，如化合物的中间体和代谢产物。

提供了在合适的容器中包括本发明化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿瓶、预装注射器、静脉注射袋等。

优选地，本文详述的化合物是口服生物可利用的。然而，也可以将化合物配制成用于肠胃外(例如，静脉内)施用。

通过将作为活性成分的一种或多种化合物与药学上可接受的载剂结合，可以将本文所述的一种或几种化合物用于药物的制备中，这是本领域已知的。取决于药物的治疗形式，载剂可以呈各种形式。

通用合成方法

本发明化合物可以通过如下文(并且更具体地，在下文的实例中)一般描述的许多过程(如在以下实例中提供的方案)制备。在下文的过程描述中，当在所描绘的式中使用符号时，应将其理解为代表上文相对于本文的式所描述的那些基团。

当期望获得化合物的特定对映异构体时，这可以使用任何用于分离或拆分对映异构体的合适的常规程序从相应的对映异构体混合物中完成。因此，例如，可以通过对映异构体(例如，外消旋物)与适当的手性化合物的混合物的反应来产生非对映异构体衍生物。然后可以通过任何便利的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体。在另一种拆分过程中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋物。可替代地，如果需要的话，可以在所述过程之一中通过使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。

色谱法、重结晶法和其它常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中令人期望的是获得化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物。

还设想了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包含化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解度。各种因素(如重结晶溶剂、结晶速率和存储温度)可能导致单晶形式占主导地位。

可以根据通用方案A、B、C和D，通用程序A、B、C、D、E、F、G、H和P以及实例1-66制备本文提供的化合物。

可以根据通用方案A、B、C和D，通用程序A、B、C、D、E、F、G、H、P、Q、R、S、T和U以及本文的实例1-66制备本文提供的化合物。

可以根据通用方案A制备式11A化合物，其中R

通用方案A

在存在合适的偶联剂的情况下，将1A与式2A化合物偶联，从而得到式3A化合物，将其还原，从而得到式4A化合物。用化合物5A还原胺化式4A化合物，从而得到式6A化合物。通过暴露于适当的酸，用式6A化合物除去N-Boc保护基团，从而得到式7A化合物，可以将该化合物与式8A化合物偶联，从而得到式10A化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式10A化合物水解，从而得到式11A化合物。

用于通用方案A的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序A、D、E、F、G、H和P。

可以对通用方案A进行修改以制备式11A化合物的变体，从在带有R

可替代地，可以根据通用方案B制备式11A化合物，其中R

通用方案B

在存在合适的碱和二碳酸二叔丁酯的情况下，安装1B的N-Boc基团，从而得到式2B化合物，将其还原，从而得到式3B化合物。用合适的氧化剂氧化式3B化合物，从而得到式4B化合物。用化合物2A还原胺化式4B化合物，从而得到式5B化合物。用化合物5A还原胺化式5B化合物，从而得到式7B化合物。通过暴露于适当的酸，用式7B化合物除去N-Boc保护基团，从而得到式7A化合物，可以将该化合物与式8A化合物偶联，从而得到式10A化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式10A化合物水解，从而得到式11A化合物。

用于通用方案B的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序B、D、F、G、H和P。

可以对通用方案B进行修改以制备式11A化合物的变体，从在带有R

可以根据通用方案C制备式10C化合物，其中R为任选地被R

通用方案C

在存在合适的偶联剂的情况下，将1C与式4C化合物偶联，从而得到式2C化合物，将其还原，从而得到式3C化合物。用化合物5A还原胺化式3C化合物，从而得到式5C化合物。通过暴露于适当的酸，用式5C化合物整体除去N-Boc保护基团，从而得到式6C化合物，可以将该化合物与式8A化合物偶联，从而得到式9C化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式9C化合物水解，从而得到式10C化合物。

用于通用方案C的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序B、D、F、G、H和P。

可以对通用方案C进行修改以制备式10C化合物的变体，从在带有-CH

可替代地，可以根据通用方案D制备式10C化合物，其中R为任选地被R

通用方案D

在存在合适的烷基卤化物的情况下，用式2D化合物将1C烷基化，从而得到式3C化合物。用化合物5A还原胺化式3C化合物，从而得到式5C化合物。通过暴露于适当的酸，用式5C化合物除去N-Boc保护基团，从而得到式6C化合物，可以将该化合物与式9A化合物偶联，从而得到式9C化合物。在存在合适的氢氧化物源的情况下，将式8A化合物水解，从而得到式10C化合物。

用于通用方案D的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序C、F、G、H和P。

可以对通用方案D进行修改以制备式10C化合物的变体，从在带有-CH

可以根据通用方案E制备式1f化合物。应当理解，带有Het描述的环可以是任何杂芳香族环。

通用方案E

将式1a化合物水解，从而得到式1b化合物，可以用合适的亲电试剂将其烷基化，从而得到式1c化合物。在还原条件下将式1c化合物脱保护，从而得到式1d化合物。金属催化的卤代芳烃与式1d化合物的交叉偶联得到式1e化合物，其可以在酸性条件下水解，从而得到式1f化合物。

用于通用方案E的转化的反应条件在随后的通用程序中提供，具体地说，通用程序Q、R、S、T和U。

应当理解，可以通过选择适当的试剂和起始材料来对以上方案进行修改，从而得到本发明的各种化合物。有关保护基团及其使用的一般描述，请参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis)》,第4版,威利国际科学公司(Wiley-Interscience),纽约,2006。

实例中提供了制备式(II)化合物及其盐的另外的方法。如本领域技术人员将认识到的，本文教导的制备方法可适用于例如通过选择将提供期望化合物的起始材料来提供式(II)范围内的另外的化合物。

药物组合物和制剂

本发明涵盖了具有本文详述的任何化合物的药物组合物，包括式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物或其盐；或图1中的任何化合物或其盐；或其混合物。本发明涵盖了具有以下的药物组合物：本文详述的任何化合物，包含式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物或其盐；或图1中的任何化合物或其盐；或其混合物。因此，本发明包含药物组合物，所述药物组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。在一方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合于通过吸入施用的形式。在一个实施方案中，药物组合物是用于控制释放本文详述的任何化合物的组合物。

本文详述的化合物在一方面可以呈纯化形式，并且本文详述了包括纯化形式的化合物的组合物。在一个实施方案中，组合物可以具有不超过35％的杂质，其中杂质表示除构成组合物大部分的化合物以外的化合物或其盐，例如，选自图1化合物的化合物的组合物可以含有不超过35％的杂质，其中杂质表示除图1化合物以外的化合物或其盐。在一个实施方案中，组合物可以具有不超过35％的杂质，其中杂质表示除构成组合物大部分的化合物以外的化合物或其盐，例如，选自图1化合物的化合物的组合物可以含有不超过35％的杂质，其中杂质表示除图1化合物以外的化合物或其盐。在一个实施方案中，组合物可以含有不超过25％的杂质。在一个实施方案中，组合物可以含有不超过20％的杂质。在另外的实施方案中，提供了包括本文详述的化合物或其盐的组合物作为基本上纯的化合物的组合物。“基本上纯的”组合物包括不超过10％的杂质，如包括少于9％、7％、5％、3％、1％或0.5％杂质的组合物。在一些实施方案中，含有本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。在又一个变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过10％的杂质。在另外的变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过9％的杂质。在另外的变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过7％的杂质。在另外的变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过5％的杂质。在另一个变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过3％的杂质。在又一个变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过1％的杂质。在另外的变通方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过0.5％的杂质。在又一个变通方案中，基本上纯的化合物的组合物是指所述组合物含有不超过10％(或优选地不超过5％、或更优选地不超过3％、或甚至更优选地不超过1％或最优选地不超过0.5％)的杂质，所述杂质可以是不同立体化学形式的化合物。例如，基本上纯的(S)化合物的组合物是指所述组合物含有不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％或不超过0.5％的(R)形式化合物。

在一个变通方案中，本文的化合物是制备用于向个体(如人)施用的合成化合物。在另一个变通方案中，提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变通方案中，本公开涵盖了包括本文详述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。在另一个变通方案中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。

可以将本文详述的化合物或其盐配制成用于任何可用的递送途径，包含口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载剂一起配制以提供递送形式，所述递送形式包含但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、含片、树胶、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(泥敷剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂，混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。

通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载剂(如上文提到的载剂)结合，可以将本文所述的一种或几种化合物或其盐用于制剂(如药物制剂)的制备中。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载剂可以呈各种形式。另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包括化合物的制剂还可以含有具有有价值的治疗特性的其它物质。可以通过已知的制药学方法制备药物制剂。合适的制剂可以在以下文献中找到：例如，《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practiceof Pharmacy)》,Lippincott Williams&Wilkins出版社,第21版(2005)，所述文献通过引用并入本文。

本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(如片剂、包衣片剂和硬壳或软壳凝胶胶囊、乳剂或混悬剂)形式施用于个体(例如，人)。可用于制备此类组合物的载剂的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。

可以以所述的任何剂型将本文所述的任何化合物配制在片剂中，例如，可以将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐配制为10mg片剂。

还描述了包括本文所提供的化合物的组合物。在一个变通方案中，组合物可以包括化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一个变通方案中，提供了基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，组合物用作人类药物或兽医药物。在一些实施方案中，组合物用于本文所述的方法中。在一些实施方案中，组合物用于治疗本文所述的疾病或病症。

本发明的化合物和组合物(如含有本文提供的任何式的化合物或其盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物)可以用于本文提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法，如将化合物或组合物施用于细胞以进行筛选和/或执行质量控制测定的体外方法。

在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗所述病症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如，式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗所述病症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如，式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一方面，提供了一种在有需要的个体中治疗所述病症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如，式(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一方面，所述个体是人。所述个体(如人)可能需要治疗，如患有或疑似患有所述病症的人。

在另一方面，提供了一种在具有患所述病症风险的个体(如人)中延迟所述病症的发作和/或发展的方法。可以理解的是，如果个体未患所述病症，延迟的发展可以涵盖预防。一方面，具有患所述病症风险的个体具有或疑似具有患所述病症的一种或多种危险因素。所述病症的危险因素可以包含：个体的年龄(例如，中年任或老年人)；炎症的存在；具有与所述病症发展相关的一种或多种遗传组分；病史，如被认为与纤维化易感性增加有关的药物或程序的治疗(例如，放射学)或被认为与纤维化有关的医学状况；吸烟史；职业和/或环境因素的存在，如接触与所述病症发展有关的污染物。在一些实施方案中，所述具有患所述病症风险的个体是患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮病、克罗恩氏病、NSIP、PSC、PBC的个体，或者是曾患有或疑似曾经患有心肌梗塞的个体。

在一些实施方案中，方法可以包含在有需要的受试者中调节至少一种整联蛋白的活性。例如，所述方法可以包含调节α

化合物可以是α

在一方面，提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自图1中的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。

在一方面，提供了一种用于治疗所述病症的具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。

在一方面，提供了一种用于治疗所述病症的具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。

在一方面，提供了具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自图1的化合物编号1-66的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗所述病症的药物中的用途。

还提供了具有式(II)或其任何变通方案的化合物，例如式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)化合物、选自化合物编号1-147的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗所述病症的药物中的用途。

还提供了具有式(II)或其任何变通方案的化合物、例如式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-H)、(III)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物、选自化合物编号1-665的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗所述病症的药物中的用途。

在另一个方面，提供了抑制个体的α

在另一个方面，提供了抑制个体的α

在另一个方面，提供了抑制个体的α

还提供了抑制有需要的个体的α

在任一所述方法中，在一个方面，所述个体是人，例如需要该方法的人。所述个体可以是已被诊断患有或疑似患有该病症的人。所述个体可以是不具有可检测的疾病但具有发生该病症的一种或多种风险因素的人。

试剂盒

本发明还提供了用于实施本发明方法的试剂盒，其可以包括一种或多种本文所述的化合物或其盐，或包括本文所述化合物的药物组合物。试剂盒可以使用本文公开的任何化合物。在一种变通方案中，试剂盒使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，并且因此可以包含用于治疗所述病症的说明书。

试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包括一个或多个容器，所述容器包括本文所述的任何化合物。每种成分(如果存在一种以上成分)可以包装在单独的容器中，或者一些成分可以在交叉反应性和保质期允许的情况下组合在一个容器中。试剂盒的一种或多种成分可以是无菌的和/或可以包含在无菌包装内。

试剂盒可以是单位剂量形式、散装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供试剂盒，其包含足够剂量的如本文公开的化合物(例如，治疗有效量)和/或可用于本文详述的疾病(例如，纤维化)的第二药学活性化合物，以在延长的时间期限内提供对个体的有效治疗，例如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一个。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如，医院药房和配制药房)中储存和使用的量包装。

试剂盒可以任选地包括一套说明书，通常是书面说明书，不过，包含说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也是可接受的，其涉及本发明方法的成分的用途。试剂盒所包括的说明书通常包括关于成分及其对个体的施用的信息。

剂型

本文还提供了用于每日施用的剂型，其包含药学上可接受的载体或赋形剂；和单位剂量的式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在不同的实施方案中，剂量，例如单位剂量，例如用于每日施用的单位剂量，可以包括化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其量为如下之一或约如下之一：1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、225、240、250、275、300、320、325、350、375、400、425、450、475、480、500、525、550、560、575、600、625、640、650、675、700、720、725、750、775、800、825、850、875、880、900、925、950、960、975、1000、1025或1040毫克。例如，剂量可以包括10mg或约10mg的量的化合物。剂量可以包括15mg或约15mg的量的化合物。剂量可以包括20mg或约20mg的量的化合物。剂量可以包括30mg或约30mg的量的化合物。剂量可以包括40mg或约40mg的量的化合物。剂量可以包括50mg或约50mg的量的化合物。剂量可以包括75mg或约75mg的量的化合物。剂量可以包括80mg或约80mg的量的化合物。剂量可以包括100mg或约100mg的量的化合物。剂量可以包括120mg或约120mg的量的化合物。剂量可以包括160mg或约160mg的量的化合物。剂量可以包括240mg或约240mg的量的化合物。剂量可以包括320mg或约320mg的量的化合物。剂量可以包括400mg或约400mg的量的化合物。剂量可以包括480mg或约480mg的量的化合物。剂量可以包括560mg或约560mg的量的化合物。剂量可以包括640mg或约640mg的量的化合物。剂量可以包括720mg或约720mg的量的化合物。剂量可以包括800mg或约800mg的量的化合物。剂量可以包括880mg或约880mg的量的化合物。剂量可以包括960mg或约960mg的量的化合物。剂量可以包括1040mg或约1040mg的量的化合物。

在一些实施方案中，单位剂量可以包括化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，在上述所述的以毫克计的任何单个值的百分比范围内，例如，独立地选自如下之一或约之一的任何百分比范围：±1％、±2％、±2.5％、±5％、±7.5％、±10％、±15％、±20％、±25％、±30％、±40％或±50％。例如，该范围可以为或可以约为±1％。该范围可以为或可以约为±2％。该范围可以为或可以约为±2.5％。该范围可以为或可以约为±5％。该范围可以为或可以约为±7.5％。该范围可以为或可以约为±10％。该范围可以为或可以约为±15％。该范围可以为或可以约为±20％。该范围可以为或可以约为±25％。该范围可以为或可以约为±30％。该范围可以为或可以约为±40％。该范围可以为或可以约为±50％。

此外，例如，单位剂量可以包括化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其量为如下之一：10mg±1％；10mg±2％；10mg±2.5％；10mg±5％；10mg±7.5％；10mg±10％；10mg±15％；10mg±20％；10mg±25％；10mg±30％；10mg±40％；或10mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：15mg±1％；15mg±2％；15mg±2.5％；15mg±5％；15mg±7.5％；15mg±10％；15mg±15％；15mg±20％；15mg±25％；15mg±30％；15mg±40％；或15mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：20mg±1％；20mg±2％；20mg±2.5％；20mg±5％；20mg±7.5％；20mg±10％；20mg±15％；20mg±20％；20mg±25％；20mg±30％；20mg±40％；或20mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：30mg±1％；30mg±2％；30mg±2.5％；30mg±5％；30mg±7.5％；30mg±10％；30mg±15％；30mg±20％；30mg±25％；30mg±30％；30mg±40％；或30mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：40mg±1％；40mg±2％；40mg±2.5％；40mg±5％；40mg±7.5％；40mg±10％；40mg±15％；40mg±20％；40mg±25％；40mg±30％；40mg±40％；或40mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：50mg±1％；50mg±2％；50mg±2.5％；50mg±5％；50mg±7.5％；50mg±10％；50mg±15％；50mg±20％；50mg±25％；50mg±30％；50mg±40％；或50mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：60mg±1％；60mg±2％；60mg±2.5％；60mg±5％；60mg±7.5％；60mg±10％；60mg±15％；60mg±20％；60mg±25％；60mg±30％；60mg±40％；或60mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：75mg±1％；75mg±2％；75mg±2.5％；75mg±5％；75mg±7.5％；75mg±10％；75mg±15％；75mg±20％；75mg±25％；75mg±30％；75mg±40％；或75mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：80mg±1％；80mg±2％；80mg±2.5％；80mg±5％；80mg±7.5％；80mg±10％；80mg±15％；80mg±20％；80mg±25％；80mg±30％；80mg±40％；或80mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：100mg±1％；100mg±2％；100mg±2.5％；100mg±5％；100mg±7.5％；100mg±10％；100mg±15％；100mg±20％；100mg±25％；100mg±30％；100mg±40％；或100mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：120mg±1％；120mg±2％；120mg±2.5％；120mg±5％；120mg±7.5％；120mg±10％；120mg±15％；120mg±20％；120mg±25％；120mg±30％；120mg±40％；或120mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：160mg±1％；160mg±2％；160mg±2.5％；160mg±5％；160mg±7.5％；160mg±10％；160mg±15％；160mg±20％；160mg±25％；160mg±30％；160mg±40％；或160mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：240mg±1％；240mg±2％；240mg±2.5％；240mg±5％；240mg±7.5％；240mg±10％；240mg±15％；240mg±20％；240mg±25％；240mg±30％；240mg±40％；或240mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：320mg±1％；320mg±2％；320mg±2.5％；320mg±5％；320mg±7.5％；320mg±10％；320mg±15％；320mg±20％；320mg±25％；320mg±30％；320mg±40％；或320mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：400mg±1％；400mg±2％；400mg±2.5％；400mg±5％；400mg±7.5％；400mg±10％；400mg±15％；400mg±20％；400mg±25％；400mg±30％；400mg±40％；或400mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：480mg±1％；480mg±2％；480mg±2.5％；480mg±5％；480mg±7.5％；480mg±10％；480mg±15％；480mg±20％；480mg±25％；480mg±30％；480mg±40％；或480mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：560mg±1％；560mg±2％；560mg±2.5％；560mg±5％；560mg±7.5％；560mg±10％；560mg±15％；560mg±20％；560mg±25％；560mg±30％；560mg±40％；或560mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：640mg±1％；640mg±2％；640mg±2.5％；640mg±5％；640mg±7.5％；640mg±10％；640mg±15％；640mg±20％；640mg±25％；640mg±30％；640mg±40％；或640mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：720mg±1％；720mg±2％；720mg±2.5％；720mg±5％；720mg±7.5％；720mg±10％；720mg±15％；720mg±20％；720mg±25％；720mg±30％；720mg±40％；或720mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：800mg±1％；800mg±2％；800mg±2.5％；800mg±5％；800mg±7.5％；800mg±10％；800mg±15％；800mg±20％；800mg±25％；800mg±30％；800mg±40％；或800mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：880mg±1％；880mg±2％；880mg±2.5％；880mg±5％；880mg±7.5％；880mg±10％；880mg±15％；880mg±20％；880mg±25％；880mg±30％；880mg±40％；或880mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：960mg±1％；960mg±2％；960mg±2.5％；960mg±5％；960mg±7.5％；960mg±10％；960mg±15％；960mg±20％；960mg±25％；960mg±30％；960mg±40％；或960mg±50％。剂量单位可以包括如下之一的量的化合物：1040mg±1％；1040mg±2％；1040mg±2.5％；1040mg±5％；1040mg±7.5％；1040mg±10％；1040mg±15％；1040mg±20％；1040mg±25％；1040mg±30％；1040mg±40％；或1040mg±50％。

剂量单位，例如用于每日施用的剂量单位，可以包含化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其量在施用于个体时在个体血浆中有效地产生以ng/mL计的至少约为或大于约如下之一的C

剂量单位，例如用于每日施用的剂量单位，可以包含化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其量在施用于个体时在所述个体的血浆中有效产生以ng/mL计的C

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含施用一定量的化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，所述量以mg计，约为如下近似值之一320、400、480、560、640、720、800、880、960或1040或上述值的任意两个之间的范围。

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含施用一定量的化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，以mg计，其范围在约320至约400、480、560、640、720、800、880,960或1040的任意一个之间。

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含施用一定量的化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，所述量以mg计约为如下之一：400、480、560、640、720、800、880、960或1040或上述值的任意两个之间的范围。

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含施用一定量的化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，在施用于个体时其在个体血浆中有效产生以ng/mL计的C

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含向个体施用化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其施用量在个体血浆中有效产生以ng/mL计的C

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含向个体施用化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其施用量在个体血浆中有效产生以ng/mL计的C

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含向个体施用化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其施用量在个体血浆中有效产生以ng/mL计的C

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含向个体施用化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其施用量在个体血浆中有效产生以ng/mL计的C

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含向个体施用化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其施用量在个体血浆中有效产生以ng/mL计的C

在本文公开的任一方法或用途中，所述方法或用途可以包含向个体施用化合物(式(A)、式(I)的化合物或其任何变通方案、例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)的化合物、选自化合物编号1-780的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐)，其施用量在个体血浆中有效产生以ng/mL计的C

列举的实施方案

实施方案1.在有需要的个体中治疗病症的方法，包含：

对所述个体提供用于所述病症的治疗；

向所述个体施用式(I)的化合物：

或其盐，其中：

R

R

R

R

R

R

R

或R

R

或R

R

或R

R

R

q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

R

R

p为3、4、5、6、7、8或9；

所述病症包含如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症；或者所述病症包含与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)的一种或多种。

实施方案2.实施方案1的方法，所述病症包含急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或ARDS的先兆病症。

3.实施方案2的方法，所述病症包含ARDS的先兆病症，所述治疗包括向所述个体施用所述化合物以有效减轻所述个体中从所述先兆病症向ARDS的进展。

4.实施方案2的方法，所述病症包含ARDS，所述治疗包括向所述个体施用有效减轻ARDS的所述化合物。

5.实施方案1的方法，所述病症包含与病原体存在因果关系或与之相关的病症。

6.实施方案1的方法，所述病原体在所述个体中引起败血症。

7.实施方案1的方法，所述病原体在所述个体中引起肺炎。

8.实施方案1的方法，所述病原体在所述个体中引起肺炎，所述治疗包括向所述个体施用有效减轻所述个体中从肺炎进展为ARDS的所述化合物。

9.实施方案1的方法，所述病症是由所述病原体引起或与其相关的ARDS。

10.实施方案1的方法，所述个体处于被所述病原体感染的风险中，所述治疗包括向所述个体施用有效降低所述风险的所述化合物。

11.实施方案1的方法，所述病原体包含如下的一种或多种：细菌、病毒、真菌或寄生虫。

12.实施方案1的方法，所述病原体包含病毒。

13.实施方案1的方法，所述病原体包含冠状病毒科病毒。

14.实施方案13的方法，所述病症是由冠状病毒科病毒引起或与其相关的ARDS。

15.实施方案13的方法，所述病原体为严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)。

16.实施方案15的方法，所述病原体为SARS-CoV或SARS-CoV-2。

17.实施方案1的方法，所述病原体包含COVID-19。

18.实施方案1的方法，所述病原体包含流感病毒。

19.实施方案18的方法，所述病症是由流感病毒引起或与流感病毒相关的ARDS。

20.实施方案18的方法，所述病原体为甲型流感病毒。

21.实施方案20的方法，所述病原体是选自H1N1、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7的甲型流感病毒株。

22.实施方案1的方法，所述病原体包含流感。

23.实施方案1的方法，其中所述病症由创伤引起或与创伤相关。

24.实施方案23的方法，所述创伤包含如下的至少一种：机械创伤；气压创伤；热创伤；电创伤；辐射创伤；颗粒物吸入；液体吸入；颅内压升高；栓塞；与输血有关的急性肺损伤；与心肺分流有关的肺部创伤；或博莱霉素以外的化学创伤。

25.实施方案的方法23，其中所述病症为创伤引起或与之相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

26.实施方案1的方法，其中所述病症包含在一个或多个器官中α

27.实施方案1的方法，其中所述病症包含α

28.实施方案1的方法，所述病症由α

29.实施方案1的方法，所述病症由α

30.实施方案1的方法，所述病症为与类风湿性关节炎相关的肺纤维化。

31.实施方案1的方法，所述病症为进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)。

32.实施方案1的方法，所述病症排除与类风湿性关节炎相关的肺纤维化之外的纤维化。

33.实施方案1的方法，所述病症排除纤维化。

34.实施方案1的方法，所述病症排除选自以下的纤维化疾病：特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、辐射诱导的肺纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病诱导的纤维化、奥尔波特综合征、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎、胆道闭锁、系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病肾病、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾病和克罗恩病。

35.实施方案1的方法，所述病症为ARDS，所述ARDS由选自以下的纤维化疾病引起或与其相关：特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、辐射诱导的肺纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病诱导的纤维化、奥尔波特综合征、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎、胆道闭锁、系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病肾病、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、慢性肾病和克罗恩病。

36.实施方案1的方法，其中

R

R

R

并且表示为式(II)：

37.实施方案1或实施方案36的方法或其盐，其中R

38.实施方案1或实施方案36的方法或其盐，其中R

39.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

40.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

嘧啶基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹喔啉基、吲唑基、苯并噻唑基、萘基、嘌呤基或异喹啉基；且

任选地被氘、羟基、C

41.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基、吡嗪-2-基、喹啉-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、喹喔啉-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、萘-1-基、9H-嘌呤-6-基或异喹啉-1-基；并且任选地被以下取代：一个或多个氘；甲基；环丙基；氟；氯；溴；二氟甲基；三氟甲基；甲基和氟；甲基和三氟甲基；甲氧基；氰基；二甲基氨基；苯基；吡啶-3-基；和吡啶-4-基。

42.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

43.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

44.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

45.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

46.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

47.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

48.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

49.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

氢；

氘；

羟基；或

任选地被以下取代的C

50.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、环丙基或环丁基；其各自任选地被以下中的一个或多个取代：羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰胺、氟、氟烷基、苯氧基、二甲基酰胺、甲基磺酰基、环丙氧基、吡啶-2-基氧基、任选地甲基化或氟化的吡啶-3-基氧基、N-吗啉代、N-吡咯烷-2-酮、二甲基吡唑-1-基、二氧杂环丙烷-2-基、吗啉-2-基、氧杂环丁烷-3-基、苯基、四氢呋喃-2-基、噻唑-2-基；即

它们各自被0、1、2或3个氘、羟基、甲基、氟、氰基或氧代取代。

51.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

52.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

53.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

54.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

55.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

56.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

57.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

58.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

59.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

60.实施方案1或36-48任一项的方法或其盐，其中R

61.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

62.实施方案60的方法或其盐，其中R

63.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

64.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

65.实施方案64的方法或其盐，其中R

其中R

66.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

67.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

68.实施方案67的方法或其盐，其中R

69.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

70.实施方案69的方法或其盐，其中R

71.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

72.实施方案71的方法或其盐，其中R

/>

73.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

74.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

75.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

76.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

和上述基团的任一个，其中任意一个或多个氢原子被氘原子替代。

77.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

和上述基团的任一个，其中任意一个或多个氢原子被氘原子替代。

78.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

和上述基团的任一个，其中任意一个或多个氢原子被氘原子替代。

79.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

和上述基团的任一个，其中任意一个或多个氢原子被氘原子替代。

80.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

81.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

和上述基团的任一个，其中任意一个或多个氢原子被氘原子替代。

82.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

和上述基团的任一个，其中任意一个或多个氢原子被氘原子替代。

83.实施方案1或36-45任一项的方法或其盐，其中R

84.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

85.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

86.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

87.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

88.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

89.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

90.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

91.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

92.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

93.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

94.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

95.实施方案1或36-48或61-79任一项的方法或其盐，其中R

96.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

97.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

98.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

99.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

100.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

101.实施方案1或36-38任一项的方法或其盐，其中R

102.实施方案1的方法，其中所述化合物或其盐选自化合物编号1-780。

103.实施方案1-102任一项的方法，包含向所述个体提供所述化合物或其盐，所述化合物或其盐在所述个体中有效提供IC

104.实施方案103的方法，所述α

105.实施方案1的方法，所述个体为温血的。

106.实施方案105的方法，所述个体为哺乳动物。

107.实施方案105的方法，所述个体为人。

108.实施方案105的方法，所述个体为啮齿动物、牛科动物、羊科动物、熊、马科动物、猪科动物、鳍足类、有蹄类动物、犬科动物、猫科动物、蝙蝠或穿山甲。

109.实施方案105的方法，所述个体为鸟类。

110.实施方案105的方法，所述个体为鸡、鸭、鹅、天鹅或鸦科动物。

111.实施方案1的方法，所述个体为冷血的。

112.实施方案1的方法，所述个体为爬行动物。

113.实施方案1的方法，所述个体为两栖动物。

114.实施方案1的方法，所述病原体是源自非人类储库物种的人类病原体，所述方法包括将所述化合物施用于所述非人类储库物种的个体。

115.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症的药物中的用途：

所述病症包含如下的一种或多种：与病原体、休克、胰腺炎或创伤存在因果关系或与之相关的病症；

其中：

R

R

R

R

R

R

R

或R

R

或R

R

或R

R

R

q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

R

R

p为3、4、5、6、7、8或9。

116.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症的药物中的用途：

所述病症包含与类风湿性关节炎相关的肺纤维化或进行性家族性肝内胆汁郁积症(PFIC)的一种或多种；

其中：

R

R

R

R

R

R

R

或R

R

或R

R

或R

R

R

q为0、1、2、3、4、5、6、7或8；

R

R

p为3、4、5、6、7、8或9。

通用程序

可以根据通用方案制备本文提供的化合物，如通用程序和实例所举例说明的。遵循通用程序时，可以在温度、浓度、反应时间和其它参数上进行较小的变化，而这些变化基本上不会影响程序的结果。

通用程序A

N-环丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。在室温下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(5.0g，19.48mmol)和环丙胺(1.51mL，21.42mmol)于CH

通用程序B

N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351mg，1.71mmol)和甲酸(0.09mL，2.22mmol)于4:1THF/DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(844mg，2.22mmol)，然后加入DIPEA(0.89mL，5.13mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。

通用程序C

N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。将4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300mg，1.46mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11mL，1.17mmol)和DIPEA(0.25mL，1.46mmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物加热至70℃，持续18小时。使反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。

通用程序D

N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。在室温下，向N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘吡啶-2-基)丁基)甲酰胺(200mg，0.86mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1.0M，于THF中，4.0mL，4.0mmol)。然后将所得混合物加热至60℃，持续2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释，并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。

通用程序E

N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)。在室温下，向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(15.5g，1.0当量)于1,4-二噁烷(124mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH

通用程序F

(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)(187mg，0.85mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中加入乙酸(0.12mL，2.05mmol)，然后加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(217mg，0.94mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，此时，将氰基硼氢化钠(80mg，1.28mmol)加入反应混合物中，搅拌30分钟，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。

通用程序G

(S)-2-氨基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(152mg，0.35mmol)于CH

通用程序H

将(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯三盐酸盐(80mg，0.16mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64mg，0.33mmol)和DIPEA(0.23mL，1.31mmol)于i-PrOH(1mL)中的溶液在60℃下加热过夜。使反应冷却至室温，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯。

通用程序P

(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲酰氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。在室温向(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲酰氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(59mg,0.12mmol)在4:1:1THF/MeOH/H

通用程序Q

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.90mmol)于H

通用程序R

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(300mg，523.84umol，HOAc盐)于DMA(4mL)中的溶液中加入N-苄基-N,N-氯化二乙基乙胺(119.32mg，523.84umol)、K

通用程序S

(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。在N

通用程序T

(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯。向叔丁基(S)-叔丁基2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸酯(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230.09umol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65mg，191.74umol)于2-甲基-2-丁醇(2mL)中的溶液中加入t-BuONa(2M，于THF中，191.74uL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(15.23mg，19.17umol)，并将所得混合物在100℃下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，从而得到(S)-叔丁基4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸酯。LCMS(ESI+):m/z＝527.3(M+H)

通用程序U

(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。在0℃下，向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(80mg，151.89umol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(254.14mg，2.23mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，并通过prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)

合成实例

所述合成实施方案中的化学反应可以容易地适应于制备许多本发明的其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被视作在本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰(例如，通过适当地保护干扰基团)、通过利用本领域已知的除描述试剂之外的其它合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改，可以成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可替代地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。

对于本文所述的实例，对通用程序的提及表明使用与上述通用程序相似的反应条件和参数来制备反应。

程序

可以根据方案制备本文提供的化合物，如程序和实例所举例说明的。遵循程序时，可以在温度、浓度、反应时间和其它参数上进行较小的变化，而这些变化基本上不会影响程序的结果。

程序A

N-环丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。在室温下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(5.0g，19.48mmol)和环丙胺(1.51mL，21.42mmol)于CH

程序B

N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351mg，1.71mmol)和甲酸(0.09mL，2.22mmol)于4:1THF/DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(844mg，2.22mmol)，然后加入DIPEA(0.89mL，5.13mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲酰胺。

程序C

N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。将4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300mg，1.46mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11mL，1.17mmol)和DIPEA(0.25mL，1.46mmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物加热至70℃，持续18小时。使反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，并通过正相硅胶色谱法纯化，从而得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。

程序D

N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。在室温下，向N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘吡啶-2-基)丁基)甲酰胺(200mg，0.86mmol)于THF(2mL)中的溶液中逐滴加入硼烷四氢呋喃络合物溶液(1.0M，于THF中，4.0mL，4.0mmol)。然后将所得混合物加热至60℃，持续2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释，并真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。

程序E

N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)。在室温下，向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(15.5g，1.0当量)于1,4-二噁烷(124mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH

程序F

(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)(187mg，0.85mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中加入乙酸(0.12mL，2.05mmol)，然后加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(217mg，0.94mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，此时，将氰基硼氢化钠(80mg，1.28mmol)加入反应混合物中，搅拌30分钟，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化粗品残余物，从而得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。

程序G

(S)-2-氨基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(152mg，0.35mmol)于CH

程序H

将(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯三盐酸盐(80mg，0.16mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64mg，0.33mmol)和DIPEA(0.23mL，1.31mmol)于i-PrOH(1mL)中的溶液在60℃下加热过夜。使反应冷却至室温，然后真空浓缩。通过正相硅胶色谱法纯化所得粗品残余物，从而得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸甲酯。

程序P

(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲酰氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。在室温向(S)-2-(2-氯-3-氟苯甲酰氨基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(59mg,0.12mmol)在4:1:1THF/MeOH/H

程序Q

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.90mmol)于H

程序R

(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(300mg，523.84μmol，HOAc盐)于DMA(4mL)中的溶液中加入N-苄基-N,N-氯化二乙基乙胺(119.32mg，523.84μmol)、K

程序S

(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯。在N

程序T

(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯。向叔丁基(S)-叔丁基2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸酯(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230.09μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65mg，191.74μmol)于2-甲基-2-丁醇(2mL)中的溶液中加入t-BuONa(2M，于THF中，191.74uL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(15.23mg，19.17μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌14小时。将混合物真空浓缩，从而得到(S)-叔丁基4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸酯。LCMS(ESI+):m/z＝527.3(M+H)

程序U

(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。在0℃下，向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(80mg，151.89μmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(254.14mg，2.23mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，并通过prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)

合成实施例

所述合成实施方案中的化学反应可以容易地适应于制备许多本发明的其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被视作在本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰(例如，通过适当地保护干扰基团)、通过利用本领域已知的除描述试剂之外的其它合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改，可以成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可替代地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。

对于本文所述的实例，对程序的提及表明使用与上述程序相似的反应条件和参数来制备反应。

实例A1

(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺的合成

二苄基-D-丝氨酸甲酯。在0℃下，向D-丝氨酸甲酯盐酸盐(100g，642.76mmol)和K

(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙酸甲酯。在0℃下，向二苄基-D-丝氨酸甲酯(155g，517.77mmol)于THF(1.2L)中的溶液中逐滴加入DAST(102.65g，636.85mmol，84.14mL)，并将反应混合物在室温下搅拌14小时。在0℃下将反应混合物用饱和的水性NaHCO3(1L)淬灭并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将有机相经Na

(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙-1-醇。在0℃下，向(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙酸甲酯(103g，341.79mmol)于THF(1L)中的溶液中加入LiBH

(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。在0℃下，向(S)-3-(二苄氨基)-2-氟丙-1-醇(51g，186.58mmol)于THF(400mL)中的溶液中添加NaH(60％分散液，于矿物油中，11.19g，279.87mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后向其中加入碘甲烷(18.58mL，298.52mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。在0℃下将混合物用水性NH

(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。向(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(15g，52.20mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中加入Pd/C(3g)。将悬浮液在真空下脱气，并用H

实例A2

7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成

7-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸乙酯(5.25g，21.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.89mL，25.4mmol)于THF(70mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(25.4mL，25.4mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和的NH

7-(4-羟基丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在室温下，向7-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(6.81g，19.5mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入LiBH

7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将草酰氯(2.57mL，29.3mmol)于CH

实例A3

(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯的合成

(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙胺，然后按照步骤E、步骤F和步骤G进行制备，从而得到(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。

(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入4-溴喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)

实例A4

(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯的合成

(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入1-溴异喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)

在以下实例中，可以通过本文所述的程序来合成没有具体合成描述的化合物，例如，类似于化合物2，方案1；化合物81，方案5；和化合物213，方案24的程序。

例如，可以通过略微修改方案1中的程序来制备(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(化合物597)。在步骤1中，可以用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺取代环丙胺，从而得到类似的胺产物。然后可以如步骤2中那样对胺产物进行Boc脱保护，然后如步骤3中那样进行还原胺化，从而得到类似的叔胺产物。然后可以如步骤4中那样对所述叔胺进行碱介导的水解，然后如步骤5中那样在还原条件下将氨基甲酸苄酯脱保护，从而得到类似的氨基酸产物。然后可以使所述氨基酸与适当活化的杂环在S

如果用替代性胺取代环丙胺，则可以可替代地如方案24的步骤1中所示对由方案1的步骤3产生的叔胺产物进行水解，随后如方案24的步骤2所示在碱性条件下用叔丁基溴将酸产物叔丁基化。可以如方案24的步骤3中那样将所得叔丁酯产物在还原条件下脱保护，从而得到氨基酯产物，然后可以如方案24的步骤4中那样，使所述氨基酯产物与适当的芳基或杂芳基卤化物进行钯催化的交叉偶联，从而得到酯产物，可以如方案24的步骤5中那样将所述酯产物暴露于酸，从而生成最终化合物。

例如，可以通过略微修改方案1中的程序来制备(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸(化合物624)。在步骤1中，可以用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺取代环丙胺，从而得到类似的胺产物。然后可以如步骤2中那样对所述胺产物进行Boc脱保护，然后如步骤3中那样进行还原胺化，从而得到类似的叔胺产物。可以如方案24的步骤1中所示对叔胺产物进行水解，随后如方案24的步骤2所示在碱性条件下用叔丁基溴将酸产物叔丁基化。可以如方案24的步骤3中那样将所得叔丁酯产物在还原条件下脱保护，从而得到氨基酯产物，然后可以在方案24的步骤4中，使所述氨基酯产物发生钯催化的交叉偶联，用3-溴-1-甲基-1H-吲唑取代6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺，从而得到酯产物，可以将所述酯产物暴露于酸，从而生成所述化合物。

化合物1：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和环丙胺以及程序H和4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶进行制备。LCMS理论值m/z＝475.3。[M+H]+，发现值475.2。

化合物1：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和环丙胺以及程序H和4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶进行制备。LCMS理论值m/z＝475.3。[M+H]+，发现值475.2。

方案1，化合物2：

步骤1：7-(4-(环丙基氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。在0℃下，向环丙胺(22.8mL，328.5mmol)、AcOH(18.8mL，328.5mmol)和NaBH

步骤2：N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丙胺。向7-(4-(环丙基氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.5g，7.24mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中加入含4M HCl的EtOAc(1.8mL)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。无需进一步纯化即可使用粗品残余物。LCMS理论值m/z＝246.2。[M+H]+，发现值246.0。

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(2.59g，9.8mmol)和N-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)环丙胺盐酸盐(2.5g，8.9mmol)于DCE(40mL)中的混合物中加入AcOH(761μL，13.3mmol)，加入NaBH(OAc)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(4g，7.9mmol)于1:1:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。在含有(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4.5g，9.4mmol)的烧瓶中装入20wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(150mg，0.3mmol)于4:1THF/H

步骤7：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。在含有(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(157mg，0.3mmol)的烧瓶中装入20wt％Pd/C(200mg)，然后用MeOH(20mL)稀释，并将所得混合物在室温下在H

化合物3：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，0.4mmol)于4:1THF/H

化合物4：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝457.3。[M+H]+，发现值457.2。

化合物5：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.1。[M+H]+，发现值493.1。

化合物6：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和环丙胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝475.3。[M+H]+，发现值475.3。

化合物7：(S)-2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。

化合物8：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2,2-二氟乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝499.3。[M+H]+，发现值499.3。

化合物9：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3,3-二氟环丁-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝523.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物10：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。

化合物11：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝494.3。[M+H]+，发现值494.3。

化合物12：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物13：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。

化合物14：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-(三氟甲基)喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。

化合物15：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。

化合物16：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝494.3。[M+H]+，发现值494.3。

化合物17：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝494.3。[M+H]+，发现值494.3。

化合物18：(S)-2-((5-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-5-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。

化合物19：(S)-2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。

化合物20：(S)-2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-8-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。

化合物21：(S)-2-((6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6,7-二氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝529.3。[M+H]+，发现值529.3。

化合物22：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物23：(S)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。

化合物24：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。

化合物25：(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(S)-2-甲氧基乙丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.4。

化合物26：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物27：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(甲基磺酰基)乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝541.3。[M+H]+，发现值541.3。

化合物28：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和(2-溴乙氧基)苯、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝555.3。[M+H]+，发现值555.3。

化合物29：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3,3-二氟丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝513.3。[M+H]+，发现值513.4。

化合物30：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-3-氟丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝495.3。[M+H]+，发现值495.3。

化合物31：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物32：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝557.3。[M+H]+，发现值557.4。

化合物33：(S)-4-(((3,3-二氟环丁基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝571.3。[M+H]+，发现值571.3。

方案2，化合物34：

步骤1：N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(2.6g，10.29mmol)于CH

步骤2：N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(1.1g，4.0mmol)于1,4-二噁烷(11mL)中的溶液中加入含2.0M LiAlH

步骤3：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(927mg，3.52mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(895mg，3.87mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入AcOH(222μL，3.87mmol)，然后加入NaCNBH

步骤4：(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在室温下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(700mg，1.46mmol)于CH

步骤5：(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入1-溴异喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)

步骤6：(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(异喹啉-1-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(20mg，0.04mmol)于4:1:1THF/MeOH/H

化合物35：(S)-4-((2-(二氟甲氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(二氟甲氧基)乙-1-胺、程序D、程序F、程序G、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝529.3。[M+H]+，发现值529.3。

方案3，化合物36：

步骤1：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯。在含有(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(125mg，0.3mmol)的微波小瓶中装入4-溴喹啉(65mg，0.3mmol)、Pd(OAc)

步骤2：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸。向(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹啉-4-基氨基)丁酸甲酯(54mg，0.11mmol)于4:1:1THF/MeOH/H

化合物37：(S)-2-((7-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4,7-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。

化合物38：(S)-2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4,8-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。

化合物39：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。

化合物40：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝605.3。[M+H]+，发现值605.3。

化合物41：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3-氟丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲氧基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物42：(2S)-4-((2-(2,2-二氟环丙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和2-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟环丙烷、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝587.3。[M+H]+，发现值587.3。

化合物43：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3-氟丙-1-胺、程序H和4-氯-8-甲氧基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物44：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝509.3。[M+H]+，发现值509.3。

化合物45：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案D，使用程序C和1-(2-溴乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝557.3。[M+H]+，发现值557.3。

化合物46：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。

化合物47：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝591.3。[M+H]+，发现值591.3。

化合物48：(S)-2-((8-氯喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(吡啶-2-基氧基)乙酸、程序H和4,8-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝590.3。[M+H]+，发现值590.3。

化合物49：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(吡啶-2-基氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝556.3。[M+H]+，发现值556.3。

化合物50：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值543.3。

化合物51：(S)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺、程序G、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝562.3。[M+H]+，发现值562.3。

化合物52：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝570.3。[M+H]+，发现值570.3。

化合物53：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝602.3。[M+H]+，发现值602.3。

化合物54：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝571.3。[M+H]+，发现值571.3。

化合物55：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-乙氧基乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。

化合物56：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝602.3。[M+H]+，发现值602.3。

化合物57：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝571.3。[M+H]+，发现值571.3。

化合物58：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝574.3。[M+H]+,574.3。

化合物59：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝570.3。[M+H]+，发现值570.3。

化合物60：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝575.3。[M+H]+，发现值575.3。

化合物61：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝606.3。[M+H]+，发现值606.3。

化合物62：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和(R)-2-甲氧基丙酸、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。

化合物63：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和N-(2-氨基乙基)乙酰胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝520.3。[M+H]+，发现值520.3。

化合物64：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝520.3。[M+H]+，发现值520.3

化合物65：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和(R)-2-甲氧基丙酸、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。

化合物66：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案C，使用程序B和(R)-2-甲氧基丙酸、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。

化合物67：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和3-氯吡嗪-2-腈以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝468.3。[M+H]+，发现值468.3。

方案4，化合物68：

步骤1：(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺。向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸盐酸盐(2.6g，10.29mmol)于CH

步骤2：(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺(1.2g，4.0mmol)于1,4-二噁烷(11mL)中的溶液中加入含2.0M LiAlH

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(10g，36.05mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(10.52g，39.65mmol)于1,2-DCE(100mL)中的混合物中加入AcOH(3.09mL，54.07mmol)，然后加入NaBH(OAc)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(6g，11.39mmol)于1:1:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(8g，13.97mmol)于i-PrOH(50mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)于4:1THF/H

化合物69：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H

化合物70：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H

化合物71：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(150mg，342μmol)的4:1THF/H

化合物72：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H

化合物73：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(150mg，342μmol)、4-氯-2-苯基嘧啶(65mg，342μmol)的DMA(2mL)中加入DIPEA(179μL，1.03mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)

化合物74：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的4:1THF/H

化合物75：(S)-4-((2-羟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-氨基乙-1-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝479.3。[M+H]+，发现值479.3。

化合物76：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的i-PrOH(2mL)中加入DPIEA(199μL，1.14mmol)和3-氯吡嗪-2-腈(35mg，250.82μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝482.2(M+H)

化合物77：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，228μmol)的DMA(2mL)中加入DIPEA(119μL，684μmol)，然后加入4-氯-6-吡唑-1-基-嘧啶(45mg，251μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝523.3(M+H)

化合物78：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(150mg，342μmol)、2-氯-5-氟嘧啶(50mg，376μmol)的DMA(2mL)中加入DIPEA(179μL，1.03mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后通过1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝475.2(M+H)

化合物79：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(100mg，241μmol)的4:1THF/H

化合物80：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，241μmol)和4-氯-6-苯基-嘧啶(51mg，265μmol)于4:1THF/H

方案5，化合物81：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，241μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(51mg，265μmol)于4:1THF/H

步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(30mg，56μmol)、苯基硼酸(8mg，67μmol)、Pd(dppf)Cl

方案6，化合物82：

步骤1：N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺:在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5g，15.89mmol)于DCM(70mL)中的混合物中加入CDI(2.83g，17.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，此时，加入2-苯氧基乙胺(2.40g，17.48mmol)，并在室温下再搅拌1小时。将混合物用H

步骤2：N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：在室温下，向LiAlH

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5g，12.84mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(3.75g，14.12mmol)于DCE(75mL)中的混合物中加入AcOH(1.10mL，19.26mmol)和NaBH(OAc)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-t四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.74mmol)于1:1:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(3.78g，6.74mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(43mg，258μmol)于4:1THF/H

化合物83：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H

方案7，化合物84：

步骤1：7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在-78℃下，向草酰氯(16.00g，126.04mmol)于DCM(200mL)中的混合物中加入DMSO(15.15g，193.91mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，此时，加入7-(4-羟基丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(29.71g，96.95mmol)于DCM(100mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入三乙胺(67.5mL，484.77mmol)，并将混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后缓慢升温至-40℃，然后用H

步骤2：(S)-7-(4-((2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-氧代丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(15g，49.28mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中加入(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(10.61g，73.92mmol)、AcOH(2.82mL，49.28mmol)和NaBH

步骤3：7-(4-(((S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向(S)-7-(4-((2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.00g，6.77mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(1.98g，7.45mmol)于DCE(20mL)中的混合物中加入AcOH(581μL，10.16mmol)和NaBH(OAc)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将7-(4-(((S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.8g，2.79mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(20mL)中，并将混合物在室温下搅拌15小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝545.4(M+H)

步骤5：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(500mg，860μmol)于1:1:1THF/H

步骤6：(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(1g，1.69mmol)于i-PrOH(10mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)

步骤7：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(120mg，277μmol)于THF(2mL)和H

化合物85：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，252μmol)于THF(2mL)和H

化合物86：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)的THF(1mL)和H

化合物87：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)的THF(2mL)和H

方案8，化合物88：

步骤1：7-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向2,2-二氟乙胺(3.99g，49.28mmol，1.5当量)于MeOH(80mL)中的混合物中加入AcOH(1.88mL，32.85mmol)、NaBH

步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.7g，15.43mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(4.50g，16.97mmol)于DCE(60mL)中的混合物中加入AcOH(1.32mL，23.14mmol)、NaBH(OAc)

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2,2-二氟乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3g，4.85mmol)稀释在含4M HCl的EtOAc(5mL)中，并在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝519.2。

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：在0℃下，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯盐酸盐(2.7g，4.86mmol)于1:1:1THF/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(2.9g，5.75mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(110mg，297μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55mg，327μmol)于THF(2mL)和H

化合物89：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向含(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)的4:1THF/H

化合物90：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H

化合物91：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，216μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(188μL，1.08mmol)，然后加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43mg，238μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝571.3(M+H)

化合物92：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H

化合物93：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H

化合物94：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，216μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(188μL，1.08mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(57mg，238μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝632.3(M+H)

化合物95：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(160mg，432μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(87mg，475μmol)于H

化合物96：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(160mg，432μmol)和5-溴-2-氯嘧啶(84mg，475μmol)于THF(2mL)、H

化合物97：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(160mg，432μmol)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(87mg，475μmol)于THF(2mL)、H

化合物98：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(54mg，297μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(235μL，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝515.2。

化合物99：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(72mg，297μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DPIEA(235μL，1.35mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝576.3。

化合物100：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，264μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(171mg，1.32mmol)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(70mg，291μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化所得粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝584.3(M+H)

方案9，化合物101：

步骤1：N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺：在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(20g，63.56mmol)于DCM(400mL)中的混合物中加入CDI(11.34g，69.92mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，此时，加入2-(甲基磺酰基)乙胺盐酸盐(11.16g，69.92mmol)，并在室温下再搅拌2小时。将混合物用H

步骤2：N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：在0℃下，向LiAlH

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(3g，9.63mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(2.56g，9.63mmol)于DCE(30mL)中的混合物中加入AcOH(862μL，14.45mmol)，然后加入NaBH(OAc)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.78mmol)于1:1:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(1g，1.71mmol)于i-PrOH(20mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242)于THF(2mL)和H

化合物102：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H

化合物103：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H

化合物104：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H

化合物105：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)于THF(2mL)和H

方案10，化合物106：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，482μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(102mg，530μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，280μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(297mg)，并将所得混合物在H

化合物107：(S)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(210μL，1.21mmo)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(59mg，242μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝618.3(M+H)

化合物108：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50mg，277μmol)于DMA(2mL)中的混合物中先后加入DIPEA(201μL，1.15mmol)和(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝541.3(M+H)

化合物109：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(67mg，277μmol)于DMA(2mL)中的混合物中先后加入DIPEA(201μL，1.15mmol)和(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝602.3(M+H)

化合物110：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，361μmol)和苯基硼酸(53mg，434μmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H

化合物111：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H

化合物112：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(46mg，2975μmol)于H

化合物113：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，444μmol)于4:1THF/H

化合物114：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，444μmol)于4:1THF/H

化合物115：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，444μmol)于4:1THF/H

化合物116：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(170mg，491μmol)于4:1THF/H

化合物117：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H

化合物118：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，270μmol，1当量)和2-氯嘧啶-5-腈(41mg，297μmol)于H

方案11，化合物119：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(94mg，486μmol)于THF(1.2mL)和H

步骤2：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(213mg，404μmol)和苯基硼酸(59mg，485μmol)于1,4-二噁烷(1mL)和H

方案12，化合物120：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(94mg，486μmol)于THF(1.2mL)和H

步骤2：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(213mg，404μmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入10wt％Pd/C(60mg)，并将所得混合物在H

化合物121：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，540μmol)和2-氯-5-氟嘧啶(74μL，594μmol)于DMA(3mL)中的溶液中加入DIPEA(470μL，2.70mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌l5小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝467.2(M+H)

化合物122：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(92mg，445μmol)于DMA(2mL)中的溶液中加入DIPEA(71μL，405μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝540.3(M+H)

方案13，化合物123：

步骤1：N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺：在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5g，15.89mmol)于DCM(75mL)中的混合物中加入CDI(2.83g，17.48mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。然后向其中加入2-(4-氟苯氧基)乙胺盐酸盐(11.4mL，17.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用H

步骤2：N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：向LiAlH

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(2.67g，7.77mmol)和(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸甲酯(2.17g，8.16mmol)于DCE(50mL)中的混合物中加入AcOH(667μL，11.66mmol)，然后加入NaBH(OAc)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(4g，6.75mmol)于1:1:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4g，6.91mmol)于i-PrOH(30mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(80mg，180μmol)和4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(33mg，198μmol)于H

方案14，化合物124：

步骤1：5-环丙基-2-氟嘧啶：向5-溴-2-氟-嘧啶(5g，28.25mmol)和环丙基硼酸(2.91g，33.90mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中加入K

步骤2：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，241μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(36.62mg，265.08μmol,1.1当量)于THF(2mL)和H

化合物125：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于THF(2mL)和H

化合物126：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，242μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(211μL，1.21mmol)，然后加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(48mg，267μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝557.2(M+H)

方案15，化合物127：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(250mg，577μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(134mg，693μmol)于THF(2mL)和H

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，361μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中加入20wt％Pd/C(38mg)，并将所得混合物在H

方案16，化合物128：

步骤1：(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)和4,6-二氯嘧啶(41mg，277μmol)于THF(2mL)和H

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，196μmol)和苯基硼酸(29mg，236μmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H

化合物129：(2S)-4-((氧杂环丁烷-2-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸：根据方案B，使用程序F和氧杂环丁烷-2-基甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝505.3。[M+H]+，发现值505.3。

化合物130：(S)-4-((3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸：根据方案B，使用程序F和2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝523.3；[M+H]

方案17，化合物131：

步骤1：7-(4-((3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向3,3-二氟丙-1-胺(12.04g，82.39mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中加入AcOH(3.2mL，56.18mmol)、NaBH

步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(19g，44.59mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(13.70g，49.05mmol)于DCE(200mL)中的溶液中先后加入AcOH(3.8mL，66.89mmol)和NaBH(OAc)

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(26g，36.98mmol)于含4M HCl的EtOAc(300mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将粗品残余物吸收在水中，然后用MTBE洗涤。通过添加1M NaOH将水层调节至pH＝8，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物经Na

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((4-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(5g，8.45mmol)于4:1:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((4-(8-(叔丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(3,3-二氟丙基)氨基)丁酸(4g，7.33mmol)于i-PrOH(200mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，327.73μmol)于THF(4mL)和H

化合物132：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，328μmol)于THF(4mL)和H

化合物133：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，328μmol)于THF(4mL)和H

化合物134：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，328μmol)于THF(4mL)和H

化合物135：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，327.73μmol)于THF(4mL)和H

方案18，化合物136：

步骤1：7-(4-((3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：向3-氟丙-1-胺盐酸盐(6.72g，56.18mmol)和NaBH

步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(12g，30.53mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(11.08g，39.70mmol)于DCE(150mL)中的溶液中先后加入AcOH(2.62mL，45.80mmol)和NaBH(OAc)

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(3-氟丙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14g，21.41mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(150mL)中，然后在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将粗品残余物吸收在水中，然后用MTBE洗涤，然后通过添加1M NaOH将粗品残余物调节至pH＝8，然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物经Na

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(4g，7.00mmol)于4:1:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4.8g，9.01mmol)于i-PrOH(200mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H

化合物137：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H

化合物138：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(41mg，297μmol)于THF(2mL)和H

化合物139：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(120mg，270μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(54mg，297μmol)于THF(2mL)和H

方案19，化合物140：

步骤1：7-(4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺(2.01g，19.71mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入NaBH

步骤2：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.68g，4.10mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(1.14g，4.30mmol)于DCE(15mL)中的混合物中先后加入AcOH(352μL，6.15mmol)和NaBH(OAc)

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.5g，3.91mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(40mL)中，并将所得溶液在室温下搅拌15小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.4(M+H)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(2.11g，3.91mmol)于2:2:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(2.06g，3.82mmol)于i-PrOH(50mL)中的混合物中加入20wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71mg，421μmol)于THF(2mL)和H

化合物141：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(70mg，383μmol)于THF(2mL)和H

化合物142：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(2S)-2-氨基-4-[2,2-二氟乙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]丁酸(200mg，486μmol)和4-氯-6-苯基-嘧啶(111mg，583μmol)于THF(2mL)、H

化合物143：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg，324μmol)于THF(1.2mL)和H

化合物144：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(63mg，324μmol)于THF(1.2mL)和H

化合物145：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(84mg，460μmol)于THF(2mL)和H

化合物146：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，486μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(81mg，583μmol)于THF(1.6mL)和H

化合物147：(S)-4-(((3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝523.3；[M+H]

化合物148：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物149：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于4:1THF/H

化合物150：4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物151：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物152：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向5-溴-2-氟-嘧啶(42mg，239μmol)于4:1THF/H

化合物153：2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物154：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)吸收在DMA(2mL)中，并向其中加入DIPEA(189μL，1.09mmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43mg，239μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌17小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝491.3(M+H)

化合物155：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物156：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于4:1THF/H

化合物157：4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-2-基氨基)丁酸。

化合物158：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)吸收在4:1THF/H

化合物159：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(163，324.41μmol)于3:1二噁烷/H

化合物160：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物161：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物162：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(2S)-2-氨基-4-[环丙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于DMA(2mL)中的溶液中先后加入DIPEA(189μL，1.09mmol)和4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(58mg，239μmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝552.2(M+H)

化合物163：(S)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸三氟乙酸盐(100mg，217μmol)于4:1THF/H

化合物164：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物165：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物166：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物167：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物168：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物169：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物170：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物171：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物172：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，405μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(75mg，445μmol)于THF(2mL)和H

化合物173：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物174：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物175：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物176：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物177：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物178：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，540μmol)和3-氯吡嗪-2-腈(83mg，594μmol)于i-PrOH(4mL)中的混合物中加入DIPEA(470μL，2.70mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝474.2(M+H)

化合物179：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物180：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物181：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H

化合物182：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(400mg，706μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(99mg，706μmol)于THF(4mL)和H

化合物183：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H

化合物184：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物185：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H

化合物186：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，353μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(70mg，388μmol)和DIPEA(308μL，1.77mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝541.3(M+H)

化合物187：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H

化合物188：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H

化合物189：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

方案20，化合物190：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(136mg，246μmol)于二噁烷(4mL)和H

方案21，化合物191：

步骤1：(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，247μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(125mg，246μmol)于二噁烷(4mL)和H

化合物192：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，353μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-2-苯基嘧啶(82mg，388μmol)和DIPEA(308μL，1.77mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续16小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)

化合物193：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，353μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(54mg，388μmol)和DIPEA(308μL，1.77mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝500.2(M+H)

方案22，化合物194：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(300mg，530μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟环丁基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(293mg，529μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H

化合物195：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(25mg，192μmol)于t-AmOH(2mL)中的溶液中加入含2.0Mt-BuONa的THF(192μL，384μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，其无需进一步纯化即可使用，将丁酸酯中间体(80mg，152μmol)吸收在DCM(2mL)中，向其中加入TFA(165μL)，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，并真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝471.2(M+H)+。

化合物196：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(100mg，230.09μmol)和3-溴吡啶(30mg，192μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(192μL，384μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝512.3(M+H)

化合物197：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物198：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物199：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

方案23，化合物200：

步骤1：(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(300mg，723μmol)和4-溴-2-氟嘧啶(140mg，795μmol)于DMSO(4mL)中的溶液中加入K

步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，374μmol)于MeOH(5mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(39mg)，并将所得混合物在H

化合物201：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物202：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物203：2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物204：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(101mg，232μmol)和4-氯-2-甲氧基嘧啶(28mg，194μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(194μL，388μL)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到((S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝543.4(M+H)

化合物205：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(203mg，467μmol)、2-氯-6-甲基-吡嗪(50mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0M NaO-tBu(389μL，778μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝527.3(M+H)

化合物206：2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物207：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物208：2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物209：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(149mg，344μmol)和4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48mg，286.40μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(286μL，572μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯，LCMS(ESI+):m/z＝566.5(M+H)

化合物210：(R)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(153mg，352μmol)和4-叔丁基-6-氯-嘧啶(50mg，293μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(293μL，586mmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝569.6(M+H)

化合物211：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物212：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

方案24，化合物213：

步骤1：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(1g，1.90mmol)于1:1:1H

步骤2：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸乙酸盐(300mg，524μmol)于DMA(4mL)中的溶液中加入苄基三乙基氯化铵(119mg，524μmol)、K

步骤3：(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(107mg，188μmol)于i-PrOH(2mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)

步骤4：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(152mg，349μmol)和6-氯-N,N-二甲基-嘧啶-4-胺(46mg，291μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0Mt-BuONa的THF(291μL，582μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝556.6(M+H)

步骤5：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(80mg，144μmol)吸收在DCM(1mL)和TFA(200μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。通过手性SFC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝500.3(M+H)

化合物214：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物215：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(203mg，467μmol)和2-氯喹喔啉(64mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(389μL，778μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，将所得混合物在100℃下搅拌15小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸异丙酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝563.3(M+H)

化合物216：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物217：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物218：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物219：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物220：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(203mg，467μmol)、4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0M NaO-tBu(389μL，778μmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝604.3(M+H)

化合物221：4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物222：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(199mg，457μmol)和2-氯-6-(4-吡啶基)吡嗪(73mg，381μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(381μL，762μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(30mg，38μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝590.5(M+H)

化合物223：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物224：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸:向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，460μmol)和2-氯-6-苯基-吡嗪(73mg，383μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0M NaO-tBu(382μL，764μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(30mg，38μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝589.5(M+H)

化合物225：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。

化合物226：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物227：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。

化合物228：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，345μmol)和2-氯苯并[d]噻唑(49mg，288μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(288μL，576μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌14小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝568.5(M+H)

化合物229：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，264μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49mg，291μmol)于THF(2mL)中的混合物中加入NaHCO

化合物230：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(199mg，458μmol)和6-氯-9H-嘌呤(59mg，382μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(382μL，764μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(30mg，38μmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌15小时，然后冷却至室温并真空浓缩，从而得到(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝553.5(M+H)

方案25，化合物231：

步骤1：(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(300mg，723μmol)和5-溴-2-氟吡啶(140mg，795μmol)于DMSO(4mL)中的混合物中加入K

步骤2：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，187μmol)和苯基硼酸(46mg，374μmol)于二噁烷(1mL)和H

化合物232：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物233：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(104mg，240μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42mg，200μmol)于THF(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(200μL，400μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(16mg，20μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝509.3(M+H)

化合物234：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。

化合物235：2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物236：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，223μmol)于THF(2mL)和H

化合物237：4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物238：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物239：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物240：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物241：4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物242：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物243：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，223μmol)于i-PrOH(2mL)中的混合物中加入DIPEA(194μL，1.11mmol)，然后加入3-氯吡嗪-2-腈(35mg，251μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，并通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝516.2(M+H)

化合物244：4-((2-(甲基磺酰基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物245：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物246：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H

化合物247：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物248：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H

化合物249：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物250：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(64mg，353μmol)和DIPEA(280μL，1.61mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝529.2(M+H)

化合物251：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物252：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

方案26，化合物253：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(186mg，344μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(100mg)，并将所得混合物在H

化合物254：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(49mg，353μmol)和DIPEA(280μL，1.61mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝488.1(M+H)

化合物255：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H

化合物256：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(95mg，353μmol)和DIPEA(280μL，1.61mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝590.2(M+H)

方案27，化合物257：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(186mg，344μmol)于二噁烷(4mL)和H

化合物258：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(130mg，321μmol)于THF(4mL)和H

化合物259：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物260：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物261：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(1mL)和H

化合物262：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物263：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，259μmol)于THF(1mL)和H

化合物264：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(2mL)和H

化合物265：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物266：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H

化合物267：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，368μmol)于THF(4mL)和H

方案28，化合物268：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(170mg，325μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H

化合物269：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(53mg，378μmol)和DIPEA(299μL，1.72mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝470.1(M+H)

化合物270：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，259μmol)于THF(1mL)和H

化合物271：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

方案29，化合物272：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶正-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(170mg，325μmol)于二噁烷(4mL)和H

方案30，化合物273：

(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于THF(4mL)和H

(S)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶正-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(164mg，342μmol)于二噁烷(4mL)和H

化合物274：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物275：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物276：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物277：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。

化合物278：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，462μmol)于THF(2mL)和H

化合物279：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物280：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物281：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物282：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，252μmol)于THF(1mL)和H

化合物283：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物284：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，462μmol)于i-PrOH(2mL)中的混合物中加入DIPEA(402μL，2.31mmol)，然后加入3-氯吡嗪-2-腈(71mg，508μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物LCMS(ESI+):m/z＝500.2(M+H)

化合物285：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。

化合物286：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

方案31，化合物287：

步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和2-氯-4-苯基吡啶(52mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝606.3(M+H)

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(167mg，276μmol)吸收在3:1DCM/TFA(4mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝550.3(M+H)

方案32，化合物288：

步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和2-氯-6-苯基吡嗪(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)

化合物289：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物290：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物291：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物292：2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物293：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物294：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物295：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物296：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物297：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物298：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物299：2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物300：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物301：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物302：(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，324μmol)于4:1THF/H

化合物303：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物304：4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物305：2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物306：4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物307：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物308：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物309：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物310：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(59mg，324μmol)于THF(2mL)、H

化合物311：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，337μmol)于4:1THF/H

化合物312：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(120mg，270μmol)和4-氯-6-苯基-嘧啶(62mg，324μmol)于THF(2mL)和H

化合物313：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(202mg，336μmol)于3:1二噁烷/H

化合物314：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，312μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(272μL，1.56mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(83mg，343μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，然后冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝650.3(M+H)

化合物315：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，337μmol)于4:1THF/H

化合物316：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸:向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(73mg，436μmol)于THF(2mL)和H

化合物317：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H

方案33，化合物318：

步骤1：N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酰胺：在0℃下，向4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁酸(15g，47.67mmol)于DCM(150mL)中的溶液中先后加入CDI(8.50g，52.44mmol)和2-乙氧基乙胺(4.67g，52.44mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H

步骤2：N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺：在10℃下，向LiAlH

步骤3：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：在0℃下，向N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(11g，39.65mmol)和(S)-甲基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(11.57g，43.62mmol)于DCE(170mL)中的溶液中加入AcOH(3.40mL，59.48mmol)，然后加入NaBH(OAc)

步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(7g，13.29mmol)于1:1THF/MeOH(50mL)中的溶液中加入LiOH.H

步骤5：(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(4g，7.80mmol)于i-PrOH(40mL)中的溶液中加入10wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(80mg，436μmol)于4:1THF/H

化合物319：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(67mg，436μmol)于THF(2mL)和H

化合物320：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，396μmol)和5-溴-2-氯嘧啶(84mg，436μmol)于THF(2mL)和H

化合物321：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(315μL，1.81mmol)，然后加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(72mg，398μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝523.2(M+H)

化合物322：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H

化合物323：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H

方案34，化合物324：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H

步骤2：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(387mg，723μmol)于MeOH(20mL)中的混合物中加入20wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H

化合物325：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(55mg，398μmol)和DIPEA(315μL，1.81mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝482.3(M+H)

化合物326：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H

化合物327：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，361μmol)于4:1THF/H

化合物328：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，362μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(315μL，1.81mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(96mg，398μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝584.3(M+H)

化合物329：(S)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(387mg，723μmol)于3:1二噁烷/H

方案35，化合物330：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(36mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXPhos Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.1(M+H)

步骤2：(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，371μmol)吸收在5:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝484.2(M+H)

化合物331：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物332：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71mg，421μmol)于THF(2mL)和H

化合物333：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物334：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(77mg，421μmol)于THF(2mL)和H

化合物335：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(65mg，421μmol)于THF(2mL)和H

方案36，化合物336：

步骤1：7-(4-((2-乙酰氨基乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向N-(2-氨基乙基)乙酰胺(18.8mL，197.12mmol)和NaBH

步骤2：(S)-7-(4-((2-乙酰氨基乙基)(3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2-乙酰氨基乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(18g，46.09mmol)和(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-4-氧代-丁酸甲酯(13.45g，50.70mmol)于DCE(200mL)中的混合物中加入AcOH(4.0mL，69.14mmol)，然后分批加入NaBH(OAc)

步骤3：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((2-乙酰氨基乙基)(3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.47g，5.42mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(30mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.4(M+H)

步骤4：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸甲酯(3.5g，6.49mmol)于2:2:1THF/MeOH/H

步骤5：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁酸(2g，3.80mmol)于i-PrOH(30mL)中的混合物中加入10wt％Pd(OH)

步骤6：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(2S)-4-[2-乙酰氨基乙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]-2-氨基-丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(2mL)和H

化合物337：(S)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物338：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物339：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

方案37，化合物340：

步骤1：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入t-BuONa(279μL，558μmol)和t-BuXPhos Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝592.5(M+H)

步骤2：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(148mg，249μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝536.3(M+H)

化合物341：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(100mg，223μmol)和6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(29mg，186μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(186μL，372μL)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝569.6(M+H)

化合物342：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和4-氟-2-(三氟甲基)嘧啶(76mg，460μmol)于THF(2mL)和H

化合物343：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(150mg，383μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(64mg，460μmol)于THF(2mL)和H

化合物344：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(100mg，223μmol)和4-(叔丁基)-6-氯嘧啶(32mg，186μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0Mt-BuONa的THF(186μL，372μmol)和tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝582.5(M+H)

化合物345：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(100mg，223μmol)和4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31mg，186μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(186μL，372μmol)、tBuXPhos-Pd-G3(15mg，19μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续14小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝579.5(M+H)

方案38，化合物346：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(200mg，511μmol)和5-溴-4-氯嘧啶(109mg，562μmol)于THF(2mL)和H

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)丁酸(200mg，364.65μmol，1当量)于MeOH(20mL)中的混合物中加入20wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H

化合物347：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸盐酸盐(150mg，350μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(54mg，386μmol)和DIPEA(305μL，1.75mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝495.2(M+H)

方案39，化合物348：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯-6-甲基-嘧啶(36mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0Mt-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝540.1(M+H)

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，371μmol)吸收在3:1DCM/TFA＝3:1(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝484.2(M+H)

方案40，化合物349：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯喹喔啉(46mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入2.0M t-BuONa(279μL，558μmol)和t-BuXphosPd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝576.1(M+H)

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸叔丁酯(200mg，347μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝520.2(M+H)

方案41，化合物350：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和4-氯-2-苯基嘧啶(53mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0Mt-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝602.5(M+H)

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，249μmol)吸收在DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝546.3(M+H)

化合物351：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物352：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)丁酸(100mg，171μmol)于3:1二噁烷/H

方案42，化合物353：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(57mg，279μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝617.2(M+H)

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，324μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝561.2(M+H)

化合物354：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸(200mg，511μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(95mg，562μmol)于THF(2mL)、H

化合物355：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物356：(S)-2-([4,4'-联吡啶]-2-基氨基)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

方案43，化合物357：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯-6-苯基吡嗪(53mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入2.0Mt-BuONa(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝602.5(M+H)

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，371μmol)吸收在5:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝546.3(M+H)

化合物358：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物359：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物360：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸盐酸盐(150mg，383μmol)于DMA(2mL)中的混合物中加入DIPEA(334uL，1.92mmol)，然后加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102mg，421μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝597.3(M+H)

化合物361：4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物362：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和2-氯嘧啶-5-腈(59mg，421μmol)于THF(2mL)和H

化合物363：4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物364：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40μL，421μmol)于THF(2mL)和H

化合物365：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(2mL)和H

化合物366：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物367：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物368：4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物369：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-环丙基-2-氟嘧啶(64mg，460μmol)于THF(2mL)和H

化合物370：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

方案44，化合物371：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-4-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(2mL)和H

步骤2：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(210mg，383μmol)于MeOH(4mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(50mg)，并将所得混合物在H

化合物372：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，511μmol)和3-氯吡嗪-2-腈(86mg，613μmol)于i-PrOH(4mL)中的混合物中加入DIPEA(445μL，2.55mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝495.3(M+H)

化合物373：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物374：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

方案45，化合物375：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和5-溴-4-氯-嘧啶(89mg，460μmol)于THF(1.2mL)和H

步骤2：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(210mg，383μmol)和苯基硼酸(56mg，459μmol)于二噁烷(2mL)和H

化合物376：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物377：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，383μmol)和4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(102mg，421μmol)于DMA(4mL)中的混合物中加入DIPEA(334μL，1.92mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝597.2(M+H)

化合物378：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

方案46，化合物379：

步骤1：(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)甲酸叔丁酯：在-10℃下，向(2-羟乙基)甲酸叔丁酯(15g，93.05mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入含60wt％NaH分散液的矿物油(8.19g，204.72mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟，此时，在-10℃下逐滴加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐(19.92g，93.05mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na

步骤2：2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺盐酸盐：将(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)甲酸叔丁酯(20g，88.80mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(111mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。

步骤3：7-(4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺盐酸盐(11.94g，73.92mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中加入HOAc(5.64mL，98.56mmol)、NaBH

步骤4：(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在0℃下，向7-(4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(19g，32.16mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(8.53g，32.16mmol)于DCE(200mL)中的混合物中加入AcOH(2.76mL，48.25mmol)、NaBH(OAc)

步骤5：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯：将(S)-7-(4-((3-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁基)(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)氨基)丁基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.5g，5.28mmol)吸收在含4M HCl的EtOAc(13.20mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌8小时，然后倒入水中，通过加入1M NaOH将混合物调节至pH＝8，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na

步骤6：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸甲酯(2.8g，4.98mmol)于THF(10mL)和H

步骤7：(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(3g，5.13mmol)于i-PrOH(30mL)中的溶液中加入20wt％Pd(OH)

步骤8：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(1.6mL)和H

化合物380：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：

化合物381：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(2mL)和H

化合物382：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(1.6mL)和H

化合物383：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于THF(1.6mL)和H

化合物384：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，332μmol)于THF(1.6mL)和H

化合物385：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物386：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物387：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物388：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物389：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物390：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。

化合物391：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物392：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物393：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物394：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物395：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物396：2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物397：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物398：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物399：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物400：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物401：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物402：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物403：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物404：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物405：4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物406：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物407：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物408：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物409：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物410：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物411：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物412：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物413：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物414：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物415：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。

化合物416：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物417：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。

化合物418：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物419：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。

化合物420：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物421：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物422：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物423：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。

化合物424：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。

化合物425：(R)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物426：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物427：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物428：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物429：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物430：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物431：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。

化合物432：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物433：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物434：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物435：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物436：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物437：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物438：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物439：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物440：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物441：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物442：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物443：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物444：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物445：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物446：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物447：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物448：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物449：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物450：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物451：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物452：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物453：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物454：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物455：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物456：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物457：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物458：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物459：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物460：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物461：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物462：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物463：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物464：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物465：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物466：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物467：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物468：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物469：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物470：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物471：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。

化合物472：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物473：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物474：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物475：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物476：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物477：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物478：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物479：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物480：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物481：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物482：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物483：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物484：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物485：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物486：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物487：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物488：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物489：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物490：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物491：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物492：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物493：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物494：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物495：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物496：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物497：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物498：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物499：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。

化合物500：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物501：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。

化合物502：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物503：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。

化合物504：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。

化合物505：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。

化合物506：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物507：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物508：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物509：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物510：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物511：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。

化合物512：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物513：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物514：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物515：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物516：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物517：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物518：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物519：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物520：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物521：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物522：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物523：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物524：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物525：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物526：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物527：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物528：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物529：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物530：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物531：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物532：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物533：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物534：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物535：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物536：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物537：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物538：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物539：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物540：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物541：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物542：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物543：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物544：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物545：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物546：(S)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物547：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物548：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物549：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物550：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物551：(S)-2-(吡啶-2-基氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物552：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物553：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物554：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物555：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物556：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物557：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物558：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物559：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物560：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物561：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物562：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物563：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物564：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物565：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物566：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物567：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物568：(S)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物569：(S)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物570：(S)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物571：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物572：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物573：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物574：(S)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物575：(S)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物576：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物577：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物578：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物579：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物580：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物581：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物582：(S)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物583：(S)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物584：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物585：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物586：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物587：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物588：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物589：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物590：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物591：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。

化合物592：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物593：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物594：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物595：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物596：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物597：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物598：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物599：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物600：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物601：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物602：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物603：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物604：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物605：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物606：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物607：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪2-基)氨基)丁酸。

化合物608：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物609：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物610：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物611：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物612：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物613：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物614：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物615：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物616：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。

化合物617：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物618：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。

化合物619：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物620：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。

化合物621：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物622：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物623：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物624：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。

化合物625：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。

化合物626：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物627：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸。

化合物628：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物629：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物630：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物631：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸。

化合物632：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物633：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物634：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物635：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物636：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物637：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物638：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸。

化合物639：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物640：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物641：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物642：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物643：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物644：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物645：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物646：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。

化合物647：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物648：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物649：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物650：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物651：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸。

化合物652：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。

化合物653：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物654：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物655：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。

化合物656：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丁酸。

化合物657：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物658：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)丁酸。

化合物659：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物660：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。

化合物661：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。

化合物662：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物663：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸。

化合物664：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸。

化合物665：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基)丁酸。

化合物666：(R)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序F和(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。

化合物667：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺和(S)-4-((2-甲氧基乙基)(5-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)戊基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。

化合物668：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基乙-1-胺、程序H和2-氯喹喔啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。

化合物669：(2S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁酸。

化合物670：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(68mg，378μmol)和DIPEA(299μL，1.72mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，然后通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，并真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝511.3(M+H)

化合物671：(S)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(140mg，344μmol)于DMA(3mL)中的溶液中加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102mg，378μmol)和DIPEA(299μL，1.72mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝572.3(M+H)

化合物672：(R)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。来自实例213的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝500.3(M+H)

化合物673：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。来自实例210的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝513.3(M+H)

化合物674：(R)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。来自实例209的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝510.3(M+H)

方案47，化合物675：

步骤1：4,4-二氟-5-羟基戊酸乙酯。在0℃下，向2,2-二氟戊酸二乙酯(1g，4.46mmol)于THF/甲醇(6/4mL)中的溶液中分批加入硼氢化钠(253mg，6.7mmol)。加入后，将混合物在0℃下搅拌30分钟；然后升温至室温并搅拌1小时。通过添加NH

步骤2：5-(苄氧基)-4,4-二氟戊酸乙酯。在0℃下，向4,4-二氟-5-羟基戊酸乙酯(800mg，4.4mmol)的THF溶液中加入NaH(60％分散液，于矿物油中，264mg，6.6mmol)，并搅拌10分钟。加入苄基溴(6.6mmol，784μL)；缓慢升温至室温并搅拌1小时。通过添加NH

步骤3：5-(苄氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺。在室温下，向5-(苄氧基)-4,4-二氟戊酸乙酯(1.17g，4.3mmol)于甲醇中的溶液中加入NaOH溶液(2M，4.3mL)。将反应混合物搅拌2小时。将其用1N HCl溶液酸化，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用无水Na

向5-(苄氧基)-4,4-二氟戊酸(720mg，2.95mmol)于THF(10mL)中的混合物中加入HATU(1.35g，3.53mmol)、DIEA(1.29mL，7.37mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(346mg，3.53mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。将H

步骤4：6-(苄氧基)-5,5-二氟己-2-酮。在0℃下，向5-(苄氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺(300mg，1.0mmol)的THF溶液中加入含溴化甲基镁的THF溶液(3M，0.7mL，2mmol)。将其在0℃下搅拌30分钟。通过添加NH

步骤5：2-(4-(苄氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶。向6-(苄氧基)-5,5-二氟己-2-酮(200mg，0.82mmol)和2-氨基吡啶-3-甲醛(131mg，1.07mmol)于EtOH(10mL)中的混合物中加入L-脯氨酸(48mg，0.41mmol)。将混合物在85℃下回流12小时。LCMS表明反应完成。将混合物在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗品产物(己烷/乙酸乙酯＝1/1到1:3)，从而得到呈黄色固体的2-(4-(苄氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160mg，59％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝328.14；[M+H]

步骤6：2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇。向含有2-(4-(苄氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160mg，0.49mmol)的烧瓶中装入Pd(OH)

步骤7：2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁醛。在室温下，向溶于2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇(35mg，145μmol)于CH

步骤8：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸甲酯。将2,2-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(15mg，50μmol)、(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(4mg，60μmol)和氰基硼氢化钠(4mg，60μmol)于DCM/MeOH(1/0.5mL)中的反应溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并通过反相色谱法纯化，从而得到(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸甲酯。LCMS(ESI+):m/z＝548.28；[M+H]

步骤9：(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸。向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸甲酯(20mg，36μmol)于4:1:1THF/MeOH/H

向含有MeOH(1mL)中的(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸(14mg，26μmol)的烧瓶中装入Pd(OH)

步骤10：(S)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。将4-氯喹唑啉(8mg，49μmol)、(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-甲氧基乙基)氨基)丁酸(13mg，33μmol)和DIEA(17μL，97μmol)于

化合物676：(S)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(100mg，234μmol)于4:1THF/H

方案48，化合物677：

步骤1：(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，540μmol)和4-溴-2-氟嘧啶(105mg，594μmol)于DMSO(4mL)中的混合物中加入K

步骤2：(S)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(200mg，380μmol)于MeOH(4mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(80mg)，并将所得混合物在H

化合物678：(S)-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。向(S)-2-氨基-4-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(103mg，264umol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49mg，291umol)于THF(2mL)中的混合物中加入NaHCO

化合物679：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(100mg，231μmol)和7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(43mg，254μmol)于THF(2mL)和H

化合物680：(S)-4-((2-氟-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。向(S)-4-(((3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸(5mg)于水(1mL)中的溶液中加入硫酸(0.1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。通过反相色谱法纯化粗品产物，从而得到呈TFA盐形式的(S)-4-((2-氟-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。LCMS理论值m/z＝541.3；[M+H]

化合物681：(S)-4-((3-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和3-氨基丙-1-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.2。

方案49，化合物682：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，312μmol)于4:1THF/H

步骤2：(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(188mg，312μmol)于MeOH(20mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H

化合物683：(R)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸。来自实例224的手性SFC分离。LCMS(ESI+):m/z＝533.3(M+H)

化合物684：(S)-4-((2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝546.3。[M+H]+，发现值546.3。

化合物685：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-(环丙基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(2S)-2-氨基-4-[环丙基-[4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基]氨基]丁酸(150mg，433μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(66mg，476μmol)和DIPEA(377μL，2.16mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝450.2(M+H)

化合物686：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，337μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(52mg，371μmol)和DIPEA(294μL，1.69mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝548.2(M+H)

方案50，化合物687：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(150mg，335μmol)和2-氯苯并[d]噻唑(47mg，279μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0Mt-BuONa的THF(279μL，558μmol)和t-BuXphos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝581.4(M+H)

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸叔丁酯(200mg，332μmol)吸收在5:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝525.2(M+H)

化合物688：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

化合物689：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(1mL)和H

化合物690：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(1mL)和H

方案51，化合物691：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向5-溴-4-氯-嘧啶(77mg，398μmol)和(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(2mL)和H

步骤2：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸。向苯基硼酸(38mg，315μmol)和(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，262μmol)于二噁烷(1mL)和H

化合物692：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)和4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(96mg，398μmol)于DMA(4mL)中的混合物中加入DIPEA(315μL，1.81mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续12小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝620.3(M+H)

化合物693：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(66mg，366μmol)于DMA(4mL)中的混合物中加入DIPEA(290μL，1.66mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续12小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝559.3(M+H)

方案52，化合物694：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向5-溴-4-氯-嘧啶(77.00mg，398.08μmol，1.1当量)和(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，362μmol)于THF(2mL)和H

步骤2：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(嘧啶-4-基氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(150mg，262μmol)于MeOH(3mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(50mg)，并将所得混合物在H

方案53，化合物695：

步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-氯-2-甲氧基-嘧啶(40mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝561.5(M+H)

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，357μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌5小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝505.3(M+H)

方案54，化合物696：

步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(44mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2.5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝574.5(M+H)

步骤2：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，349μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝518.3(M+H)

方案55，化合物697：

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步骤1：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-(叔丁基)-6-氯嘧啶(47mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续2.5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝587.3(M+H)

步骤2：(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：将(S)-2-((6-(叔丁基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，341μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝531.3(M+H)

方案56，化合物698：

步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-氯-2-苯基嘧啶(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)

方案57，化合物699：

步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和4-氯-2-苯基嘧啶(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)

方案58，化合物700：

步骤1：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)和2-氯-6-苯基吡嗪(53mg，276μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(276μL，552μmol)和t-BuXPhos Pd G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝607.2(M+H)

步骤2：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：将(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，330μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝551.3(M+H)

化合物701：(S)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

化合物702：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(1mL)和H

化合物703：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(1mL)和H

化合物704：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

化合物705：(S)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

化合物706：(S)-2-((5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

化合物707：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于i-PrOH(3mL)中的混合物中加入3-氯吡嗪-2-腈(40mg，285μmol)和DIPEA(226μL，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续1小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝536.2(M+H)

化合物708：(S)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(77mg，285μmol)和DIPEA(226μL，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝638.3(M+H)

方案59，化合物709：

步骤1：(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(141mg，259μmol)于二噁烷(4mL)和H

方案60，化合物710：

/>

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(152mg，258μmol)于二噁烷(4mL)和H

方案61，化合物711：

步骤1：(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于THF(4mL)和H

步骤2：(S)-2-(嘧啶-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(152mg，258μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中加入10wt％Pd/C(200mg)，并将所得混合物在H

化合物712：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)丁酸(140mg，259μmol)于DMA(3mL)中的混合物中加入4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(51mg，285μmol)和DIPEA(226μL，1.29mmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝577.3(M+H)

化合物713：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(152mg，336μmol)和2-氯-5-甲基-嘧啶(36mg，280μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(280μL，560μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝545.3(M+H)

化合物714：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(150mg，333μmol)于i-PrOH(2mL)中的混合物中加入DIPEA(290μL，1.66mmol)，然后加入3-氯吡嗪-2-腈(93mg，665μmol)，并将所得混合物加热至70℃，持续2小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝518.2(M+H)

化合物715：(S)-2-([4,4'-联吡啶]-2-基氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(50mg，88μmol)和4-吡啶基硼酸(32mg，263μmol)于二噁烷(2mL)和H

方案62，化合物716：

步骤1：(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(500mg，1.11mmol)于DMSO(4mL)中的混合物中加入K

步骤2：(S)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(50mg，88μmol)和苯基硼酸(32mg，263μmol)于二噁烷(2mL)和H

方案63，化合物717：

步骤1：(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸盐酸盐(200mg，444μmol)于DMSO(3mL)中的混合物中加入

(306mg，2.22mmol)和5-溴-2-氟吡啶(94mg，532μmol)，并将所得混合物加热至130℃，持续15小时，冷却至室温，通过添加1M水性HCl将混合物调节至pH＝6，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝571.2(M+H)

步骤2：2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸(20mg，35μmol)和苯基硼酸(13mg，105μmol)于二噁烷(2mL)和H

化合物718：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(150mg，331μmol)、4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48mg，286)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(286μL，572μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝584.4(M+H)

化合物719：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(211mg，467μmol)和2-氯-6-甲基-吡嗪(50mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(389μL，778μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝545.4(M+H)

化合物720：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(211mg，467μmol)和2-氯喹喔啉(64mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0Mt-BuONa的THF(389μL，778μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹喔啉-2-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝581.4(M+H)

化合物721：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(211mg，467μmol)和4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80mg，389μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(389μL，778μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝622.4(M+H)

化合物722：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(109mg，240μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42mg，200μmol)于THF(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(200μL，400μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(31mg，39μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝583.4(M+H)

方案64，化合物723：

步骤1：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸叔丁酯：向(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-氨基丁酸叔丁酯(130mg，290μmol)和3-溴-1-甲基-1H-吲唑(61mg，290μmol)于t-AmOH(3mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(290μL，580μmol)和t-Bu Xphos Pd G3(23mg，29μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续15小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI+):m/z＝578.5(M+H)

步骤2：(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)丁酸：将(S)-4-((2-乙酰氨基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)氨基)丁酸叔丁酯(200mg，346μmol)吸收在3:1DCM/TFA(2mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌15小时，然后真空浓缩。通过反相prep-HPLC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝522.3(M+H)

化合物724：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(151mg，334μmol)和3-溴吡啶(44mg，278μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(278μL，556μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，LCMS(ESI+):m/z＝530.3(M+H)

化合物725：(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(萘-1-基氨基)丁酸：向(S)-2-氨基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸叔丁酯(151mg，334μmol)和1-碘萘(70mg，278μmol)于t-AmOH(2mL)中的混合物中先后加入含2.0M t-BuONa的THF(278μL，556μmol)和t-BuXPhos-Pd-G3(22mg，28μmol)，并将所得混合物加热至100℃，持续5小时，冷却至室温，然后真空浓缩，从而得到4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(萘-1-基氨基)丁酸叔丁酯中间体，所述中间体无需进一步纯化即可使用。将丁酸酯中间体(160mg，302μmol)吸收在DCM(2mL)和TFA(600μL)中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。先后通过反相prep-HPLC和手性SFC纯化粗品残余物，从而得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝491.3(M+H)

化合物726：(S)-4-((2-吗啉代乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和2-吗啉代乙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝548.3。[M+H]+，发现值548.4。

化合物727：(2S)-4-((2,3-二羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-氨基丙烷-1,2-二醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。

化合物728：4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(萘-1-基氨基)丁酸。来自实例329的手性SFC纯化。LCMS(ESI+):m/z＝491.3(M+H)

化合物729：(2S)-4-((3-氟-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-氨基-3-氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝511.3。[M+H]+，发现值511.3。

化合物730：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)(噻唑-2-基甲基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和噻唑-2-基甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝532.2。[M+H]+，发现值532.3。

化合物731：(S)-4-((2-(3-氧代吗啉)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和4-(2-氨基乙基)吗啉-3-酮、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝562.3。[M+H]+，发现值562.3。

化合物732：(S)-4-(苄基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和苄胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.2。

化合物733：(S)-4-(((R)-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-1-氨基丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。

化合物734：(2S)-4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(1,4-二噁烷-2-基)甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值535.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),8.56(dq,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.20–8.07(m,1H),7.88(ddd,J＝7.2,3.8,2.5Hz,2H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.35(ddd,J＝8.0,6.1,1.8Hz,1H),4.06(m,1H),3.84–3.66(m,4H),3.66–3.40(m,5H),3.29–3.17(m,2H),2.80(dt,J＝21.2,6.8Hz,5H),2.68(dt,J＝16.3,6.8Hz,1H),2.49(s,1H),2.02–1.64(m,8H)。

化合物735：(S)-4-(((S)-3-氟-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-氨基-3-氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值511.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(s,1H),8.56(dt,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.14(ddq,J＝8.4,7.1,1.1Hz,1H),7.94–7.80(m,2H),7.58(dt,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),5.38(dd,J＝8.3,5.6Hz,1H),4.50(d,J＝4.3Hz,1H),4.38(d,J＝4.4Hz,1H),4.27(ddd,J＝18.6,9.1,4.3Hz,1H),3.75–3.41(m,6H),2.92–2.63(m,5H),2.54(d,J＝12.9Hz,1H),2.11–1.65(m,7H)。

化合物736：(S)-4-(((S)-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(S)-1-氨基丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝493.3。[M+H]+，发现值493.3。

化合物737：(2S)-4-((吗啉-3-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和吗啉-3-基甲胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值534.2。

化合物738：(2S)-4-((3,3-二氟-2-羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝529.3。[M+H]+，发现值529.3。

化合物739：(S)-4-(((S)-2,3-二羟丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-氨基-1,1-二氟丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值509.2。

化合物740：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝508.3。[M+H]+，发现值508.3。

化合物741：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝508.3。[M+H]+，发现值508.3。

化合物742：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和1-氨基-2-甲基丙-2-醇以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。

化合物743：(S)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和1-氨基-2-甲基丙-2-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝507.3。[M+H]+，发现值507.3。

化合物744：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝526.3。[M+H]+，发现值526.3。

化合物745：(S)-4-(甲氧基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和O-甲基羟胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值465.2。

化合物746：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。

化合物747：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝553.3。[M+H]+，发现值553.3。

化合物748：(S)-4-(((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS[M+H]+发现值521.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.18–8.03(m,1H),7.93–7.75(m,2H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.3Hz,1H),5.29(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),4.69(d,J＝10.4Hz,4H),3.90–3.43(m,4H),3.30–3.15(m,1H),3.06–2.56(m,6H),2.30(s,1H),2.16–1.69(m,6H)。

化合物749：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝522.3。[M+H]+，发现值522.3。

化合物750：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝522.3。[M+H]+，发现值522.3。

化合物751：(S)-4-((2-甲氧基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝535.3。[M+H]+，发现值535.3。

化合物752：(S)-4-(((1-氰基环丙基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和1-(氨基甲基)环丙烷-1-腈、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝514.3。[M+H]+，发现值514.3。

化合物753：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物754：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。

化合物755：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝557.3。[M+H]+，发现值557.3。

化合物756：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-4-((4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。向(S)-4-(苄基(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸(87mg，0.17mmol)于MeOH(3mL)中的混合物中加入1M水性HCl(340μL，0.34mmol)，然后加入20wt％Pd(OH)

化合物757：(S)-2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.2。

化合物758：(S)-2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物759：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。

化合物760：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.2。

化合物761：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-氟喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。

化合物762：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝539.3。[M+H]+，发现值539.3。

化合物763：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((8-氟喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-8-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值543.3。

化合物764：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝521.3。[M+H]+，发现值521.3。

化合物765：(S)-2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝525.3。[M+H]+，发现值525.3。

化合物766：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-氟喹唑啉-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值545.3。

化合物767：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝513.3。[M+H]+，发现值513.2。

化合物768：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝531.3。[M+H]+，发现值531.2。

化合物769：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.3。

化合物770：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。

化合物771：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝513.3。[M+H]+，发现值513.2。

化合物772：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。

化合物773：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝531.3。[M+H]+，发现值531.2。

化合物774：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。

化合物775：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。

化合物776：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.2。

化合物777：(S)-2-((7,8-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7,8-二氟喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝561.3。[M+H]+，发现值561.3。

化合物778：(S)-2-((7,8-二氟喹唑啉-4-基)氨基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4,7-二氯喹唑啉以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，发现值543.3。

化合物779：(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案B，使用程序F和(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝545.3。[M+H]+，发现值545.2。

化合物780：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丁酸。根据方案A，使用程序A和(R)-2-甲氧基丙-1-胺、程序H和4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶以及程序P进行制备。LCMS理论值m/z＝527.3。[M+H]+，发现值527.3。

生物学实施例

实例B1–固相整联蛋白α

用含重组人整联蛋白α

表B-1中示出了针对第一系列所选示例性化合物的α

表B-1

表B-2

实例B2—所公开的化合物在固相测定中有效抑制α

选择第三系列示例性化合物用于固相整联蛋白α

实例B3—所公开的化合物在固相测定中有效抑制α

选择第四系列示例性化合物用于固相整联蛋白α

实例B4—所公开的化合物有效抑制人α

如先前所述，选择第五系列示例性化合物用于使用

使用Biotek Instruments(威努斯基市，佛蒙特州，美国)SynergyNeo2多模式读板仪，通过在680nm处激发供体珠并测量在520-620nm之间产生的荧光信号来评估整联蛋白的结合。通过确定使荧光输出减少50％所需的抑制剂浓度来评估化合物的效力。使用Dotmatics ELN软件(Core Informatics Inc.，布兰福德市，康涅狄格州)通过非线性四参数对数回归分析进行IC

实例B5—所公开的化合物有效抑制人α

如实例B4所述，选择第六系列示例性化合物用于使用

使用Biotek Instruments(威努斯基市，佛蒙特州，美国)SynergyNeo2多模式读板仪，通过在680nm处激发供体珠并测量在520-620nm之间产生的荧光信号来评估整联蛋白的结合。通过确定使荧光输出减少50％所需的抑制剂浓度来评估化合物的效力。使用Dotmatics ELN软件(Core Informatics Inc.，布兰福德市，康涅狄格州)通过非线性四参数对数回归分析进行IC

实例B1、B2、B3、B4和B5的合并的抑制结果

表B-3示出了来自实例B1、B2、B3、B4和B5的固相测定中α

实施例B6—所公开的化合物是用于ARDS的疗法

选择一系列患者群组，包括：COVID-19和ARDS的患者；患有流感和ARDS的患者；患有COVID-19相关性肺炎且具有ARDS风险的患者；患有流感相关性肺炎且具有ARDS风险的患者；在研究开始时患有COVID-19但未患有肺炎或ARDS的患者；以及在研究开始时患有流感但未患有肺炎或ARDS的患者。将每个群组随机分成治疗亚组和安慰剂亚组，检查每个亚组中患者的采样样品的α

与安慰剂相比，在患有COVID-19或流感和ARDS患者中，发现施用化合物后ARDS症状有改善的趋势。在患有COVID-19或流感相关性肺炎且具有ARDS风险的患者中，与安慰剂相比，发现施用该化合物后向ARDS进展的趋势降低。在本研究开始时患有COVID-19或流感但没有肺炎或ARDS患者中，与安慰剂相比，发现施用化合物后进展为肺炎和ARDS的趋势降低。

实施例B7—在患有与COVID-19相关的ARDS的受试者中的安全性、耐受性和药代动力学

进行2a期、随机、剂量范围、双盲、安慰剂对照的研究，以评价所公开的化合物(例如，本文公开的化合物1-780中的任一种)的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。在本研究中待评估的所公开的化合物的合适实例包括例如以下的一种或多种：(S)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；(S)-4-((2-羟乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸；(S)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基氨基)丁酸；(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基氨基)丁酸；(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((3-氟苯基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；(S)-4-(((S)-3-氟-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁酸；(S)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)丁酸；或(S)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)氨基)-2-((2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)丁酸。所公开的化合物可以在患有与COVLD-19感染相关的ARDS的受试者中QD施用长达14天。约36名患有ARDS的参与者将被纳入三个计划的递增剂量组(40mg、80mg和160mg QD)，随机化比例为3:1(活性成分:安慰剂)。合格标准将包括以下一项或多项：≥18岁；诊断为ARDS(Berlin Definition)；至少重度COVID-19住院(美国FDA,2020)；通过补充氧气、无创通气或机械通气中的一种或多种接受对急性肺损伤/呼吸窘迫的支持；在ARDS发作后的72小时以内；自开始机械通气起7天；血清天冬氨酸转氨酶(AST)浓度≤120U/L和血清丙氨酸转氨酶(ALT)浓度≤150U/L；和/或在没有吉尔伯特综合征或溶血的情况下血清总胆红素≤1.8mg/dL。淘汰标准包括如下的一个或多个：自ARDS发作时间起大于72小时；自开始机械通气起超过7天；目前接受或预期接受体外生命支持(ECLS)、体外膜肺氧合(ECMO)或高频振荡通气；和/或不愿意遵循肺保护性通气策略(例如，潮气量为6mL/kg预测体重和俯卧位)和根据当地机构标准(HFQV)的流体管理方案(流体和导管治疗试验[FACTT]保守或Lite)。

结果

主要终点是评价所公开的化合物的安全性和耐受性，次要终点是评价整个剂量范围内的PK。探索性终点包括临床结果测量的评估，例如出院时、第28天和第90天的呼吸和生命状态。

结论

这项2a期、随机、剂量范围研究将评估所公开的化合物治疗具有至少重度COVID-19的ARDS的安全性、耐受性和PK。

本文中的所有参考文献(如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请)均通过引用整体并入本文。

尽管出于清楚理解的目的通过举例说明和实例相当详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以进行某些较小的变化和修改。因此，以上描述和实例不应该被解释为限制本发明的范围。