用于治疗CNS病症的作为血清素能致幻剂的赛洛辛衍生物

本申请是2021年2月4日提交的发明名称为“用于治疗CNS病症的作为血清素能致幻剂的赛洛辛衍生物”的中国发明专利申请202180026575.9的分案申请。

相关申请

本申请要求于2020年2月4日提交的共同在审的美国临时专利申请62/969,934的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请涉及新的式(I)的赛洛辛(psilocin)衍生物，其用于在精神病学、神经生物学和药物治疗领域治疗通过激活血清素受体来治疗的不同病症，例如精神疾病和其他神经疾病、障碍或病症。本申请还包括制备式(I)的化合物和相应中间体的方法。

背景技术

精神健康障碍或精神疾病是指范围广泛的病症，包括但不限于抑郁症、焦虑和恐慌症、精神分裂症、进食障碍、物质滥用、创伤后应激障碍、注意力缺陷/多动症和强迫症。症状的严重程度各不相同，以至于一些人经历了妨碍正常社会功能的衰弱性疾病，而另一些人则在其一生中间歇性地反复发作。尽管精神疾病的表现和诊断标准在一定程度上是不同的，但在这些疾病中存在共同的内表型，并且经常存在并存病。具体来说，存在与情绪、认知和行为改变相关的表型内表型。令人感兴趣的是，许多这些内表型也延伸到神经病症。例如，在患有注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、进食障碍、物质滥用、精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤性脑损伤、脆性X综合征、阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆的患者中报告了注意力缺陷。

许多精神健康障碍以及神经病症都受到大脑血清素能系统的改变、功能障碍、退化和/或损伤的影响，这可以部分解释神经精神疾病和神经疾病中常见的内表型和并存病。许多调节血清素能功能的治疗剂是可商购的，包括血清素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂，而且，虽然主要开发用于抑郁症，其中许多治疗剂用于多种医学适应症，包括但不限于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的抑郁症、慢性疼痛、存在性疼痛(existential pain)、双相情感障碍、强迫症、焦虑症和戒烟。然而，在许多情况下，市售的药物与安慰剂相比的益处有限，可能需要服用6周的时间才能起作用，并且对某些患者还与多种副作用有关，包括睡眠困难、嗜睡、疲劳、虚弱、血压变化、记忆力问题、消化问题、体重增加和性问题。

由于其法律地位在经过数十年受限的研究之后，致幻剂神经科学领域最近出现了复兴。致幻剂是人类已知的最古老的精神药理学药物类别之一，如果不参考包括人类学、民族药物学、精神病学、心理学、社会学等各个研究领域，就无法完全理解。致幻剂(血清素致幻剂)是一种强大的精神活性物质，其改变感知和情绪并影响许多认知过程。它们通常被认为在生理上是安全的，不会导致依赖或成瘾。它们的起源早于书写的历史，并且在许多社会文化和仪式背景中被早期文化所采用。在几乎同时期发现(5R,8R)-(+)-麦角酸-N,N-二乙胺(LSD)并在大脑中鉴定出血清素之后，早期研究集中在LSD和其他致幻剂的发挥作用的血清素能基础的可能性。现今有一个共识，即致幻剂是脑血清素5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的激动剂或部分激动剂，对在V层新皮质锥体细胞顶端树突上表达的那些受体特别重要，但也可以以较低的亲和性结合其他受体如sigma-1受体。多年来，已经开发了几种有用的啮齿动物模型，以帮助解开大脑中血清素5-HT2A受体激活的神经化学相关性，并且已采用各种成像技术来鉴定受致幻剂直接影响的关键大脑区域。

致幻剂在其急性效应(包括情绪和大脑功能的变化)后很长时间内具有快速起效和持续效应。持久的影响可能源于其独特的受体亲和性，其通过用于调节大脑活动的神经调节系统影响神经传递，即神经可塑性，并且促进细胞存活，具有神经保护作用并调节大脑神经免疫系统。导致这些长期神经调节变化的机制与表观遗传修饰、基因表达变化以及突触前和突触后受体密度的调节有关。这些以前研究不足的致幻剂药物可以潜在地提供下一代神经治疗药物，其中治疗抗性的精神和神经疾病例如抑郁症、创伤后应激障碍、痴呆和成瘾，可以通过减弱的药理学风险而可治疗。

尽管人们普遍认为致幻剂药物是危险的，但从生理安全的角度来看，它们是已知最安全的CNS药物类别之一。它们不会导致成瘾，并且在摄入典型剂量的传统精神病药物如LSD、赛洛西宾(psilocybin)或麦司卡林(mescaline)后没有发生过量死亡(方案1)。初步数据表明，在人体中使用致幻剂会产生独特的效果和潜在不良反应，需要适当解决这些问题以最大限度地提高安全性。主要的安全问题本质上主要是心理上的，而不是生理上的。躯体效应各不相同，但相对微不足道，即使在引起强烈心理效应的剂量下也是如此。据频繁报道，当在受控环境中给予赛洛西宾时会引起短暂的延迟性头痛，其发病率、持续时间和严重程度以剂量相关的方式增加[Johnson et al.,Drug Alcohol Depend,2012,123(1-3):132-140]。已经发现，重复服用致幻剂会导致耐受性的快速形成，称为快速耐受，这种现象被认为部分是由5-HT2A受体介导的。事实上，一些研究表明，对致幻剂的快速耐受与5-HT2A受体的下调有关。例如，每日施用LSD选择性地降低大鼠脑中的5-HT2受体密度[Buckholtzet al.,Eur.J.Pharmacol.,1990,109:421–425.1985；Buckholtz et al.,Life Sci.1985,42:2439–2445]。

方案1：美斯卡林(i)、LSD(ii)、赛洛西宾(iii)和赛洛辛(iv)的化学结构

与目前可用的任何治疗方法不同，已知传统致幻剂和解离性致幻剂具有快速起效的抗抑郁和抗成瘾作用。随机临床对照研究证实了传统致幻剂对人的抗抑郁和抗焦虑作用。氯胺酮(Ketamine)主要通过其作为NMDA拮抗剂的作用在人体中也具有公认的抗抑郁和抗成瘾作用。伊博格碱(Ibogaine)在临床前研究中显示出强大的抗成瘾潜力，并且正处于临床试验的早期阶段，以确定在稳健的人体研究中的功效[Barsuglia et al.,Prog BrainRes,2018,242:121-158；Corkery,Prog Brain Res,2018,242:217-257]。

赛洛西宾(4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺(iii，方案1)具有化学式C

在人和其他哺乳动物中，赛洛西宾被转化为活性代谢物赛洛辛，或4-羟基-N,N-二甲基色胺(iv，方案1)。赛洛辛很可能部分或全部产生了赛洛西宾在人和非人动物中的大部分主观和生理效应。最近，对人赛洛西宾的研究证实了赛洛西宾和赛洛辛的5HT2A活性，并为通过5HT2A活性和其他血清素受体可能的活性对多巴胺的间接影响提供了一些支持。事实上，其他受体参与致幻剂作用的最一致的发现是5-HT1A受体。对于色胺和LSD尤其如此，它们通常对这个受体具有显著的亲和性和功能效力。已知5-HT1A受体与5-HT2A受体共同位于皮质锥体细胞上[Martín-Ruiz et al.J Neurosci.2001,21(24):9856–986]，其中这两种受体类型具有相反的功能效应[Araneda et al.Neuroscience,1991,40(2):399–412]。

尽管5-HT2A受体和其他5-HT2受体家族成员对杏仁核的确切作用尚不清楚，但很明显5-HT2A受体在情绪反应中起着重要作用，并且被认为是在5-HT2A激动剂致幻剂作用中是重要的靶位。事实上，大多数已知的5HT2A激动剂在人体内以及从一种5HT2A激动剂推断其他激动剂在啮齿动物中产生致幻作用，如赛洛西宾和LSD[Aghajanian et al.,Eur JPharmacol.,1999,367(2-3):197–206；Nichols at al.,J Neurochem.,2004,90(3):576–584]。赛洛西宾对人5HT2A受体的亲和性比对大鼠受体的亲和性更强，并且它对5HT2A和5HT2C受体的K(i)比LSD低。此外，对大鼠进行的一系列药物辨别研究的结果发现，5HT2A拮抗剂而非5HT1A拮抗剂可阻止大鼠识别赛洛西宾[Winter et al.,Pharmacol BiochemBehav.,2007,87(4):472–480]。每日给予LSD和赛洛西宾可降低大鼠脑中的5HT2受体密度[Winteretal.,PharmacolBiochemBehav.,2007,87(4):472–480]。

在二十世纪六十和七十年代的临床研究表明，赛洛西宾会产生意识状态的改变，并伴有主观症状，例如“感知、情绪和思想的明显改变，时间、空间和自我的变化”。赛洛西宾用于实验研究以了解选择性精神障碍的发病机制并显示出精神治疗潜力[Rucker et al.,Psychopharmacol.,2016,30(12):1220–1229]。赛洛西宾作为一种致幻的娱乐性药物越来越受欢迎，并最终在1970年被归类为第一类受控药物。对致幻剂滥用的恐惧导致该领域的研究显著减少，直到二十世纪九十年代当确定了安全施用的条件时，对人使用赛洛西宾的研究得以恢复[Johnson et al.,Psychopharmacol.,2008,22(6):603-620]。目前，赛洛西宾是在人体研究中使用最广泛的致幻剂之一，因为其在个体中具有相对安全性、适度长的活性持续时间和良好的吸收性。赛洛西宾仍有强大的研究和治疗潜力，因为最近的研究表明，在神经症性障碍、酗酒、绝症癌症患者的抑郁症、强迫症、成瘾、焦虑、创伤后应激障碍甚至丛集性头痛方面取得了不同程度的成功。其也可以用作精神病模型，用于开发治疗精神病的新疗法[Dubovyk and Monahan-Vaughn,ACS Chem.Neurosci.,2018,9(9):2241-2251]。

该领域的最新进展发生在临床研究中，其中几项双盲安慰剂对照的2期研究表明，对治疗耐药、重度抑郁症和癌症相关的社会心理困扰的患者进行赛洛西宾辅助的精神治疗已显示出前所未有的积极缓解焦虑和抑郁。最近两项关于赛洛西宾辅助的精神治疗的小型试验研究也显示出在治疗酒精和尼古丁成瘾中的积极益处。最近，血氧水平依赖性功能性磁共振成像和脑磁图描记术已被用于人在服用致幻剂后的体内脑成像，结果表明静脉注射赛洛西宾和LSD会降低大脑默认模式网络区域中的振荡功率[Nichols DE.PharmacolRev.,2016 68(2):264–355]。

使用正电子发射断层扫描(PET)的初步研究表明，在健康参与者摄入赛洛西宾(口服15或20mg)会增加额叶葡萄糖的绝对代谢率，而在其他皮质区域以及在纹状体和边缘皮质下结构中的葡萄糖代谢率较低，表明赛洛西宾涉及额叶皮层的一些关键行为影响[Gouzoulis-Mayfrank et al.,Neuropsychopharmacology,1999,20(6):565-581；Vollenweider et al.,Brain Res.Bull.2001,56(5):495–507]。尽管5HT2A激动作用被广泛认为是传统致幻剂的主要作用，但赛洛西宾对多种其他突触前和突触后血清素和多巴胺受体以及血清素再摄取转运蛋白的亲和性较低[Tyls et al.,Eur.Neuropsychopharmacol.2014,24(3):342–356]。赛洛西宾激活5HT1A受体，这可能有助于抗抑郁/抗焦虑作用。

抑郁症和焦虑症是全世界最常见的两种精神疾病。抑郁症是一种多层面的疾病，其特征是情绪障碍发作以及其他症状，如快感缺乏、精神运动性症状、内疚感、注意力缺陷和自杀倾向，所有这些都可能严重程度不等。据世界卫生组织称，主流抗抑郁药的发现在很大程度上彻底改变了抑郁症的管理，但高达60％的患者仍未得到充分治疗。这通常是由于药物治疗效果延迟(通常从治疗开始后6周)、导致不依从性的副作用或对药物固有的无反应性。同样，焦虑症是一组病因复杂的疾病，其特征在于强烈的社会心理困扰和其他症状，具体取决于亚型。与威胁生命的疾病相关的焦虑是唯一一种在致幻剂辅助治疗方面进行过研究的焦虑亚型。这种形式的焦虑会影响多达40％的被诊断患有癌症等危及生命的疾病的人。其表现为对未来危险或不幸的忧虑，伴有烦躁感或紧张的躯体症状，常与抑郁症并存。其与生活质量下降、治疗依从性下降、住院时间延长、残疾增加和绝望有关，总体上会导致生存率下降。药理学和社会心理学干预通常用于管理这种类型的焦虑，但其功效是混合的和有限的，因此通常不能提供令人满意的情绪缓解。最近对使用致幻剂辅助治疗的兴趣可能代表了常规方法无法有效管理的抑郁和焦虑患者的一种有希望的替代方案。

通常，致幻剂治疗模型包括施用口服活性药物以根据致幻剂诱导持续4至9小时的神秘体验[Halberstadt,Behav Brain Res.,2015,277:99-120；Nichols,Pharmacol Rev.,2016,68(2):264-355]。这使参与者能够自我修复并整合困难的感觉和状况，从而产生持久的抗抑郁和抗焦虑作用。如赛洛西宾和LSD这样的传统致幻剂正在被研究作为潜在的候选药物。在一项使用传统致幻剂治疗与危及生命的疾病相关的抑郁和焦虑的研究中，发现在支持环境中，赛洛西宾和LSD始终产生显著且持续的抗抑郁和抗焦虑作用。

致幻剂治疗通常具有良好的耐受性，没有持续的副作用。关于其作用机制，这些致幻剂通过血清素受体激动以生物化学方式调节其主要治疗作用，并通过产生有助于心理灵活性的有意义的心理-精神体验从精神层面调节其主要治疗效果。鉴于目前治疗焦虑和情绪障碍的成功率有限，并且考虑到与这些疾病相关的高发病率，因此致幻药有可能为传统方法治疗不足的患者提供症状缓解。

进一步新兴的临床研究和证据表明，致幻剂辅助疗法也显示出作为难治性物质滥用和心理健康状况的替代疗法的潜力，因此可能是在现有方法取得有限成功的危机中的重要工具。最近对过去25年发表的临床试验进行的系统评价总结了经典致幻剂的一些抗抑郁、抗焦虑和抗成瘾作用。其中，令人鼓舞的发现来自对LSD治疗随机对照试验的荟萃分析和最近一项关于赛洛西宾辅助治疗酒精滥用的初步研究[dos Santos等人，Ther AdvPsychopharmacol.,2016,6(3):193-213]。同样令人鼓舞的是，最近一项关于使用赛洛西宾辅助治疗烟草滥用的初步研究的结果表明，在6个月的随访中戒烟率为80％，在12个月的随访中戒烟率为67％[Johnson et al.,J Drug Alcohol Abuse,2017,43(1):55-60；Johnsonet al.,Psychopharmacol.2014,28(11):983-992]，这样的比率远高于戒烟文献中记录的任何比率。值得注意的是，赛洛西宾治疗过程中产生的神秘体验与积极的治疗结果显著相关。这些结果与最近临床试验的新兴证据相吻合，支持了赛洛西宾辅助疗法对难治性抑郁症和临终焦虑症的有效性[Carhart-Harris et al.Neuropsychopharmacology,2017,42(11):2105-2113]。关于致幻剂辅助治疗阿片类药物滥用(OUD)的潜在益处的研究开始出现，越来越多的证据支持推进这一研究方向的必要性。来自早期随机临床试验的现有证据表明，对于治疗OUD具有可喜的作用：与长期随访的对照组相比，在接受高剂量LSD和氯胺酮辅助治疗海洛因成瘾的参与者中观察到更高的戒断率。最近，一项针对44,000人的大型美国人口研究发现，根据DSM-IV标准的定义，使用致幻剂与次年阿片类药物滥用风险降低40％和阿片类药物依赖风险降低27％相关[Pisano et al.,J Psychopharmacol.,2017,31(5):606-613]。同样，致幻剂的使用对边缘化女性处方阿片类药物使用与自杀风险之间的关系具有保护性调节作用[Argento et al.,J Psychopharmacol.,2018,32(12):1385-1391]。尽管这些初步发现有望与传统致幻剂一起使用，但鉴于其潜在毒性，仍需要进一步研究以确定其对阿片类药物危机反应的影响。同时，越来越多的证据表明，赛洛西宾治疗精神和物质滥用的安全性和有效性应有助于推动进一步的临床研究，将其用作OUD的新型干预措施。

常规剂量的致幻剂还可以改善睡眠障碍，这在抑郁症患者中非常普遍，其中超过80％的人抱怨睡眠质量差。睡眠症状通常无法通过一线治疗得到解决，并且与更大的复发和重现风险相关。令人感兴趣的是，睡眠问题经常出现在其他抑郁症状之前，并且主观睡眠质量在复发性抑郁发作之前恶化。示出与不良的睡眠评分和较高的抑郁症状评分功能连通的大脑区域包括前额叶和边缘区域，这些区域涉及情绪处理。健康参与者的睡眠中断表明，睡眠确实与情绪、情绪评估过程和大脑对情绪刺激的反应有关。例如，一项研究显示了消极情绪的增加和与情绪无关的中性刺激的错误标签为消极，而另一项研究表明，大脑边缘区域对消极和积极刺激的反应性均增强。两项其他评估睡眠期间脑电图(EEG)大脑活动的研究表明，致幻剂如LSD对睡眠模式有积极影响。此外，研究表明，部分或整晚的睡眠剥夺可以通过改变时钟基因表达来重置昼夜节律，从而缓解抑郁症状。进一步有人提出，单剂量的致幻剂会导致睡眠/觉醒周期的生物钟重置，从而增强抑郁症患者的认知情绪过程，同时改善健康个体的幸福感并增强情绪[Kuypers,Medical Hypotheses,2019,125:21–24]。

在一项对1960年至2018年临床试验的系统荟萃分析中，研究了致幻剂治疗严重或绝症及相关精神疾病患者的治疗用途，发现致幻剂治疗(主要用LSD)可以改善癌症相关的抑郁症、焦虑以及对对死亡的恐惧。2011年至2016年间发表了四项随机对照临床试验，主要是使用赛洛西宾治疗，表明致幻剂辅助治疗可以在癌症相关的心理和生存困扰方面产生快速、稳健和持续的改善[Ross S,Int Rev Psychiatry,2018,30(4):317-330]。因此，出于一些原因，在肿瘤学和姑息治疗领域使用致幻剂是令人感兴趣的。首先，许多面临癌症或其他危及生命的疾病的患者会经历与失去生命意义或目的相关的严重生存痛苦，这可涉及绝望、消沉、无能为力、自我累赘感知和渴望加速死亡。这些特征通常也是临床上显著焦虑和抑郁的核心，这会大大降低这个患者群体的生活质量。减轻这些形式的痛苦应该是姑息治疗的核心目标之一。因此，近年来已经开发了一些针对癌症相关生存困境的程式化心理疗法(manualized psychotherapies)，重点是尊严和意义建构。然而，目前还没有针对生存困境本身的药物干预，并且针对癌症患者的抑郁症状的可用药物治疗并未证明优于安慰剂。仍然需要针对这些情况进行其他的有效治疗[Rosenbaum et al.,Curr.Oncol.,2019,26(4):225–226]。

最近，人们对致幻剂如赛洛西宾和LSD的俗称微剂量新给药模式越来越感兴趣。在这种模式下，大约为全剂量的10％或更少的血清素能致幻剂的亚感知剂量(sub-perceptive doses)，在更一致的基础上每天一次、每隔一天或每三天服用一次，等等。这种给药模式不仅更符合当前药学服务的标准，而且可能对某些疾病特别有益，例如阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍，以及某些患者群体，例如老年人、青少年及恐惧或反对致幻剂辅助治疗的患者。此外，这种方法可能特别适合管理认知缺陷和预防神经退行性变。例如，在给予低于引发与致幻剂量相关的经典湿狗抖动行为反应的阈值的赛洛西宾剂量之后，低注意力和低能动性的大鼠亚群分别在5个选择连续反应时间任务和渐进比任务中表现出改进的性能(Blumstock et al.,WO 2020/157569A1)。同样，使用致幻剂量的5HT2A激动剂治疗患者与BDNF增加和mTOR途径激活有关，这被认为可促进神经可塑性，并被假设为治疗痴呆和其他神经退行性疾病的分子靶点(Lyet al.Cell Rep.,2018,23(11):3170-3182)。此外，一些研究小组已经证明，低剂量、非致幻性和非拟精神病剂量的5HT2A激动剂也表现出类似的神经保护作用和增加的神经可塑性作用(neuroplastogens)和减少神经炎症，这可能对神经退行性疾病和神经发育疾病以及慢性疾病都有益(Manfredi et al.,WO2020/181194,Flanagan et al.,Int.Rev.Psychiatry,2018,13:1-13；Nichols et al.,2016,Psychedelics asmedicines；an emerging new paradigm)。这种重复的、较低剂量模式可以将这些化合物的效用扩展到其他适应症，并可以证明对健康应用有用。

精神病通常被称为一种异常的心理状态，其特征在于幻觉、妄想和思维混乱。此外，这种状态还伴随着社会认知障碍、不恰当的情绪表达和怪异行为。大多数情况下，精神病作为精神疾病的一部分而发生，其中它代表精神分裂症的一个组成部分。它对应于疾病最充分发展的阶段。精神病患者的第一次表现被称为首发精神病。它体现了朝向疾病慢性建立的关键过渡阶段，这可能由在诊断的患者中观察到的进行性结构和功能异常介导[ACSChem.Neurosci.2018,9,2241-2251]。轶事证据表明，定期服用低剂量、非致幻性(微剂量)的致幻剂可以减轻精神分裂症和精神病的症状。

发明内容

本申请包括具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

其中R

R

R

R

其中所述C

R

Y选自卤素和X-A；

X选自O，NR

A选自氢，C

其中Q’选自C

每个R

每个R

R

其中所有可用的氢原子任选地被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，

前提是：R

Y是X-A，其中A选自C

在一些实施方案中，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药在同位素方面富含氘。在一些实施方案中，A、X、Q’、R

在另一个实施方案中，本申请的化合物用作药物。因此，本申请还包括用作药物的本申请化合物。

本申请包括用于激活生物样品中的细胞或患者体内细胞中的血清素受体的方法，其包括向所述细胞施用有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请另外提供制备本申请化合物的方法。下文更详细地讨论一般和具体的过程，并在下文的实施例中阐述。

本申请的其他特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应该理解的是，详细描述和具体的实施例虽然表明了本申请的实施方案，但仅以示例说明的方式给出，并且权利要求的范围不应受限于这些实施方案，而应被给予与整个说明书一致的最广泛的解释。

附图说明

现在将参照附图更详细地描述本申请的实施方案，其中：

图1的图示出不同剂量的示例性式I化合物I-28对雄性C57BL6小鼠头部抽搐反应(HTR)的影响。将小鼠通过PO途径(用化合物I-28(1-100mg/kg)处理N＝6只小鼠/剂量)，并记录在1小时期间头部抽搐的总数。数据表示为平均值±SEM。由5-HT2A受体激动剂引起的头部抽搐诱导被认为代表其致幻作用的行为指标。

图2的图示出不同剂量的示例性式I化合物I-45的代谢物(MSP＝1007)对雄性C57BL6小鼠的头部抽搐反应(HTR)的影响。将小鼠通过SC途径用化合物MSP-1007(0.03-10mg/kg)处理(N＝6只小鼠/剂量)，记录1小时内头部抽搐的总数。数据表示为平均值±SEM。由5-HT2A受体激动剂引起的头部抽搐诱导被认为代表了其致幻作用的行为指标。

具体实施方式

I.定义

如本领域技术人员所理解的，除非另有说明，否则在这个部分和其他部分中描述的定义和实施方案旨在可应用于在此描述的本申请的所有实施方案和方面。

如本文所用，术语“申请的化合物”或“本申请的化合物”等是指式(I)的化合物及式(I-A)至(I-I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。

如本文所用，术语“申请的组合物”或“本申请的组合物”等是指包含本申请的一种或多种化合物的组合物，例如药物组合物。

如本文所用，术语“和/或”是指所列项目单独或以组合形式存在或使用。实际上，该术语表示使用或存在所列项目中的“至少一个或“一个或多个”。关于其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药的术语“和/或”是指本申请的化合物作为单独的盐、溶剂化物和前药存在，以及例如以本申请化合物的溶剂化物的盐的组合形式存在。

如在本申请中使用的，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数引用，除非内容另有明确规定。例如，包括“一化合物”的实施方案应被理解为以一种化合物或两种或更多种另外的化合物呈现某些方面。

如在本申请和权利要求中使用的，词语“包含”(以及任何形式的包含，例如单数和复数形式的“包含”和“包含”)、“具有”(以及任何形式的具有，例如复数和单数形式的“具有”和“具有”)、“包括”(以及任何形式的包括，例如复数和单数形式的“包括”和“包括”)或“含有”(以及任何形式的包含，例如复数和单数形式的“包含”和“包含”)，是包含性的或开放式的，不排除额外的、未列举的元件或过程步骤。

如本文所用，术语“由…组成”及其派生词是封闭性术语，其规定存在所述及的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤，并且还排除其他未述及的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤的存在。

如本文所用，术语“基本上由...组成”旨在规定存在所述及的特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤，以及存在那些不实质影响这些特征、元件、组分、基团、整数和/或步骤的基本和新特征的那些。

在包含“额外的”或“第二”组分例如额外的或第二化合物的实施方案中，如本文所用的第二组分在化学上不同于额外的组分或第一组分。“第三”组分不同于其他、第一和第二组分，并且进一步列举的或“额外的”组分类似地不同。

如本文所用，术语“合适的”是指特定化合物或条件的选择会取决于待进行的特定合成操作、待转化分子的特性和/或针对化合物的特定应用，但是所述选择完全在本领域受过训练的人员的技能范围内。本文描述的所有过程/方法步骤是在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解所有反应条件，包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行，均可以变化以优化所需产物的收率，并且这些也在本领域技术人员的的技能范围内。

如本文所用，术语“大约”、“基本上”和“近似”是指所修饰的术语的合理偏差量，由此最终结果不会显著变化。如果这种偏差不会否定其所修饰的词的含义，或者除非上下文对本领域技术人员另有提示，则这些程度术语应被解释为包括所修饰的术语的至少±5％的偏差。

本说明书涉及本领域技术人员使用的许多化学术语和缩写。然而，为了清晰和一致，提供了所选择的术语的定义。

如本文所用，术语“溶剂化物”是指化合物或化合物的盐或前药，其中合适溶剂的分子掺入在晶格中。合适溶剂在施用剂量下是生理可耐受的。

如本文所用，术语“前药”是指在施用后转化为活性药物的化合物或化合物的盐。

如本文所用，术语“烷基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指直链或支链饱和烷基基团。所提及的烷基中可能存在的碳原子数由前缀“C

术语“烯基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指直链或支链饱和亚烷基基团，即在其两个末端含有取代基的饱和碳链。所提及的亚烷基中可能存在的碳原子数由前缀“C

如本文所用，术语“炔基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指含有至少一个三键的直链或支链的不饱和炔基基团。所提及的烷基由前缀“C

如本文所用，术语“环烷基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指含有3至20个碳原子和一个或多个环的饱和碳环基团。所提及的环烷基中可能存在的碳原子数由数字前缀“C

如本文所用，术语“芳基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均指含有至少一个芳环并含有6至20个碳原子的碳环基团。

如在“可用的氢原子”或“可用的原子”中的术语“可用的”是指本领域技术人员已知能够被取代基替换的原子。

如本文所用，术语“杂环烷基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指含有至少一个非芳香环的环状基团，所述非芳香环含有3至20个原子，其中所述原子中的一个或多个是选自O、S、S(O)、SO

如本文所用，术语“杂芳基”，无论其是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，是指含有至少一个杂芳环的环状基团，所述杂芳环含有5至20个原子，其中所述原子中的一个或多个是选自O、S和N杂原子，并且其余原子为C。当杂芳基含有前缀C

所有环状基团，包括芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基基团，均含有一个或多于一个环(即是多环的)。当环状基团含有多于一个环时，这些环可以是稠合、桥连、螺环稠合的或通过键连接。

如本文所用，术语“苯并稠合的”是指其中苯环与另一个环稠合的多环基团。

第一环与第二环“稠合”是指所述第一环和所述第二环共享在其间的两个相邻原子。

第一环与第二环“桥接”是指所述第一环和所述第二环共享在其间的两个不相邻的原子。

第一环与第二环“螺环稠合”是指所述第一环和所述第二环共享在其间的一个原子。

无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，术语“卤素”(或“卤代”)是指卤素原子并且包括氟、氯、溴和碘。

如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个可用的氢原子已被卤素替代。因此，例如，“C

如本文所用，术语“卤代烯基”是指如上定义的烯基，其中一个或多个可用的氢原子已被卤素替代。因此，例如，“C

如本文所用，术语“卤代炔基”是指如上定义的炔基，其中一个或多个可用的氢原子已被卤素取代。因此，例如，“C

如本文中单独或以组合使用，术语“烷氧基”包括与氧连接原子连接的烷基。

如本文所用，术语“一个或多个”项目包括选自名单的单个项目以及选自名单的两个或多个项目的混合。

除非另有说明，本文所用的术语“取代的”是指所提及的基团被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CO

如本文所用，术语“其替代同位素”是指元素的同位素，其不同于自然界中最丰富的同位素。

在通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药中，原子可以表现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，其具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数。本公开旨在包括通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。

如本文所用，术语“所有可用的原子任选地被替代同位素取代”是指可用的原子任选地被该原子的同位素取代，所述同位素具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数。

术语“化合物”是指化合物，并且在某些实施方案中是指其任何水合物或溶剂化物，只要它们是稳定的。水合物是与水络合的化合物，溶剂化物是与溶剂络合的化合物，溶剂可以是有机溶剂或无机溶剂。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和性质保持不变或可以被导致为基本上保持不变，达到足以允许将所述化合物用于本文所述目的(例如治疗性施用于个体)的时间段。本申请的化合物限于通式(I)所涵盖的稳定化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。

术语“药学上可接受的”是指与个体的治疗相容。

术语“药学上可接受的载体”是指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或其他材料，其与活性成分混合以允许形成药物组合物，即能够施用于个体的剂型。

术语“药学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐，其适用于个体的治疗或与其相容。

适合个体的治疗或与其相容的酸加成盐是任何碱性化合物的任何无毒有机酸或无机酸加成盐。

适合个体的治疗或与其相容的碱加成盐是任何酸性化合物的任何无毒有机碱或无机碱加成盐。如本文所用的术语“保护基”或“PG”等是指化学部分，其在操作分子的不同部分或使分子的不同部分反应时，保护或掩蔽分子的反应性部分以防止分子的那些反应性部分中的副反应。在所述操作或反应完成后，在不降解或分解分子剩余部分的条件下除去保护基。本领域技术人员可以选择合适的保护基。许多常规保护基团是本领域已知的，例如描述于"Protective Groups in Organic Chemistry"McOmie,J.F.W.Ed.,Plenum Press,1973，Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,"Protective Groups in Organic Synthesis",JohnWiley&Sons,3

如本文所用，术语“个体”包括动物界的所有成员，包括哺乳动物，并且适当地是指人类。因此，本申请的方法适用于人类治疗和兽医应用。

如本文所用并且如本领域所熟知的，术语“治疗”或“处理”是指用于获得有益或期望结果、包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、防止疾病传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少和缓解疾病复发(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”和“处理”还可以意指与未接受治疗相比，预期存活延长。如本文所用，“治疗”和“处理”还包括预防性治疗。例如，可以治疗患有早期癌症的个体以防止进展，或者另外可以用本申请的化合物或组合物治疗处于缓解中的个体以防止复发。治疗方法包括向个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物，并且任选地由单次施用组成，或者包含一系列施用。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指本申请的一种或多种化合物在达到预期结果所需的剂量和时间段内有效的量。例如，在治疗由血清素能受体和下游第二信使的激动或激活介导或治疗的疾病、障碍或病症的情况下，有效量是例如与不施用所述一种或多种化合物的激活相比增加所述激活的量。

“缓解”疾病、障碍或病症症是指与未治疗所述病症相比，减轻疾病、障碍或病症的程度和/或不良临床表现和/或减缓或延长进展的时间进程。

如本文所用，术语“施用”是指将治疗有效量的本申请的一种或多种化合物或组合物施用于细胞、组织、器官或个体。

如本文所用，术语“防止”或“预防”或其同义词是指降低患者罹患疾病、障碍或病症或表现出与疾病、障碍或病症相关的症状的风险或概率。

如本文所用的“疾病、障碍或病症”是指通过激活血清素受体例如5-HT

如本文所用，术语“通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症”是指待治疗的疾病、障碍或病症直接或间接被一些生物学基础影响、调节和/或具有某些生物学基础，这包括血清素能活性，特别是血清素能活性的增加。当与所述疾病、障碍或病症相关的血清素能活性被本申请的一种或多种化合物或组合物激动时，这些疾病产生有利的反应。

如本文所用，术语“激活”包括血清素受体的激动作用、部分激动剂作用和正向变构调节。

如本文所用，术语“5-HT

如本文所用，术语“治疗剂”是指当施用于个体时具有药理作用的任何药物或活性剂。

II.化合物

本申请包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

其中R

R

R

R

其中所述C

R

Y选自卤素和X-A；

X选自O，NR

A选自氢，C

其中Q’选自C

每个R

每个R

R

其中所有可用的氢原子任选地被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，

前提是：R

Y是X-A，其中A选自C

本申请包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

其中：

R

R

R

R

X选自O，NR

其中R

R

A选自：氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，杂环炔基芳基，杂芳基，C

其中R

在一些实施方案中，当在式I的化合物中，基团中的所有可用的氢原子任选被卤素原子替换时，所述卤素原子是F、Cl或Br。在一些实施方案中，当基团中的所有可用的氢原子任选被卤素原子替换时，所述卤素原子是F或Br。在一些实施方案中，当基团中的所有可用的氢原子任选被卤素原子替换时，所述卤素原子是F。

因此，在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氟、氯或溴原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被卤素或溴原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被卤素或氯原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的氢原子任选被氘取代。在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选被氟原子取代和/或所有可用的原子均任选被氘取代。在一些实施方案中，所有可用的原子均任选被氘取代。

在一些实施方案中，所有可用的氢原子任选由其替代同位素取代。在一些实施方案中，氢的替代同位素是氘。因此，在一些实施方案中，本申请的化合物是同位素富集氘。在一些实施方案中，A、X、Q’、R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，Y是卤素。在一些实施方案中，Y中的卤素选自F、Cl和Br。在一些实施方案中，Y中的卤素选自F和Cl。在一些实施方案中，Y中的卤素是F。

在一些实施方案中，Y是X-A。

在一些实施方案中，X选自S、S(O)和SO

在一些实施方案中，A选自氢，C

在一些实施方案中，A选自氢，C

在一些实施方案中，A选自氢，C

在一些实施方案中，A选自C

在一些实施方案中，A选自氢，P(O)(OR

在一些实施方案中，Q’选自C

在一些实施方案中，Q’选自C

在一些实施方案中，Q’是C

在一些实施方案中，Q’是C

在一些实施方案中，Q’是C

在一些实施方案中，Q’是C

在一些实施方案中，Q’是C

在一些实施方案中，Q’是C

在一些实施方案中，Q’选自C

在一些实施方案中，Q’选自C

在一些实施方案中，Q’选自C

在一些实施方案中，Q’中的C

在一些实施方案中，Q’中的C

在一些实施方案中，Q’中的3-至7-元杂环选自吖丙啶基，环氧乙烷基，环硫乙烷基，oxaxiridinyl，二氧杂环乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，二氮杂环丁烷基，二氧杂环丁烷基，二硫杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，isoxthiolidinyl，噻唑烷基，异噻唑烷基，二氧戊环基，二硫杂环戊烷基，哌啶基，三唑基，呋咱基，噁二唑基，噻二唑基，二噁唑基，二噻唑基，四唑基，噁四唑基，四氢吡喃基，二嗪烷基(例如哌嗪基)，吗啉基，硫代吗啉基，二噁烷基，二噻烷基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，Q’中的3-至7-元杂环是饱和或不饱和的杂环。在一些实施方案中，Q’中的3-至7-元杂环是饱和或不饱和的桥接双环杂环。在一些实施方案中，所述饱和或不饱和的桥接双环杂环选自氮杂双环己基，二氮杂双环庚基，氧代双环己基，氧代双环庚基和氧代双环庚烯基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，Q’中的杂芳基选自吖庚因基，苯并异噁唑基，苯并呋咱基，苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噻喃基，二氢苯并噻喃基砜，1,3-二氧戊环基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异吖庚因基噻唑烷基，吗啉基，萘啶基，噁二唑基，2-氧代吖庚因基，噁唑基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，噻唑基，噻唑啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并噻吩基，三唑基和噻吩基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，Q’选自下列基团：

/>

其中：

表示共价连接点。

在一些实施方案中，A是C(O)Q’且Q’选自上文列出的基团。

在一些实施方案中，A是C(O)N(Q’)

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，当R

在一些实施方案中，当Y是X-A且X是O时，式(I)的化合物是式(I-A)的化合物。因此，本申请包括式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

其中：

A、R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，

前提是R

A选自C

在一些实施方案中，当Y是X-A，X是O，A是P(O)(OR

其中：

R

其中所有可用的氢原子任选被氟原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，

前提是R

在一些实施方案中，当Y是X-A，X是O，A是C(O)Q’，并且R

其中：

Q’、R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，当Y是X-A，X是O，A是CH

其中：

R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，当Y是X-A，X是O，A是氢，R

其中：

R

其中所有可用的氢原子任选被氟原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，当Y是X-A，X是O，A是C(O)Q’，R

其中：

R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，Y是X-A，式(I)的化合物是式(I-H)的化合物。因此，在一些实施方案中，本申请包括式(I-H)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

其中：

A、X、R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，

前提是R是C

Y是X-A，其中A选自C

在一些实施方案中，Y是卤素，式(I)的化合物是式(I-I)的化合物。因此，在一些实施方案中，本申请包括式(I-I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：

其中

Y是卤素；并且

R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，

前提是R

在一些实施方案中，在式(I-I)的化合物中，Y选自F、Cl和Br。在一些实施方案中，在式(I-I)的化合物中，Y选自F和Br。在一些实施方案中，在式(I-I)的化合物中，Y是F。

在一些实施方案中，Y是X-A并且A是C

其中：

A是C

R

X、R

其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。

在一些实施方案中，式(I-J)的化合物中的A选自CH

在一些实施方案中，式(I-A)至(I-C)和(I-H)至(I-J)的化合物中的R

在一些实施方案中，在式(I-A)至(I-C)和(I-E)至(I-J)的化合物中，R

在一些实施方案中，在式(I-A)至(I-C)和(I-E)至(I-J)的化合物中，R

在一些实施方案中，在式(I-A)至(I-C)和(I-E)至(I-J)的化合物中，R

在一些实施方案中，在式(I-A)至(I-C)和(I-E)至(I-J)的化合物中，R

在一些实施方案中，在式(I-A)、(I-H)至(I-J)的化合物中，R

在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

其中：

表示共价连接点。

在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

其中：

表示共价连接点。

在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

其中

其中

在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

其中

在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

在一些实施方案中，在一些实施方案中，在式(I-A)和(I-H)的化合物中，当A是C(O)Q’、CO

表示共价连接点。

在一些实施方案中，式(I)的化合物选自：

((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)膦酸；

((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基-1H-吲哚-1-基)甲基)膦酸；

((3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)膦酸；

(1-((3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙基)膦酸；

(1-((3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)乙基)膦酸；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基甘氨酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基D-丙氨酸酯；

(Z)-4-((3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸；

(E)-4-((3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)-4-氧代丁-2-烯酸；

4-((3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)-4-氧代丁酸；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基乙酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基-1,1,2,2-d4)-1H-吲哚-4-基乙酸酯；

((4-乙酰氧基-3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)膦酸

((4-乙酰氧基-3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-1-基)甲基)膦酸；

3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯；

3-(2-(d6-二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯-11,11-d2；

3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯-11,11-d2；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基-1,1,2,2-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯；

3-(2-(二(甲基-d6)氨基)乙基-1,1,2,2-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯-11,11-d2；

3-(2-(d10-二乙基氨基)乙基-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯；

3-(2-(d10-二乙基氨基)乙基-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯-11,11-d2；

3-(2-(二乙基氨基)乙基-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯；

3-(2-(二乙基氨基)乙基-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯-11,11-d2；

3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基-1,1,2,2-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯；

3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基-1,1,2,2-d4)-1H-吲哚-4-基(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酸酯-11,11-d2；

3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基-1,1,2,2-d4)-1H-吲哚-4-基(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸酯；

3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基2-(1-(氨基甲基)环己基)乙酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基2-(1-(氨基甲基)环己基)乙酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基[1,4’-联哌啶基]-1’-羧酸酯；

3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基二甲基氨基甲酸酯；

2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4；

2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d3)乙-1-胺；及

二苄基(((1-((二(苄基氧基)磷酰基)甲基)-3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)膦酸酯，

或其药物可接受的盐、溶剂化物和/或其前药。

在一些实施方案中，式(I)的化合物选自下列化合物：

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

或其药物可接受的盐、溶剂化物和/或前药。

在一些实施方案中，本申请的化合物还可以包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡状态或空间锁定为一种形式。旨在将化合物形成的任何互变异构形式及其混合物包括在本申请的范围内。

本申请的化合物可以进一步以不同的多晶型形式存在，并且预期任何形式的多晶型或其混合物都包括在本申请的范围内。

本申请的化合物可以进一步被放射性标记，因此本申请化合物的所有放射性标记形式都包括在本申请的范围内。本申请的化合物还包括这样的化合物，其结构中掺入一个或多个放射性原子。

III.组合物

使用一种或多种载体以常规方式将本申请的化合物适当地配制成组合物。因此，本申请还包括包含本申请的一种或多种化合物和载体的组合物。本申请的化合物被适当地配制成药物组合物，以适合于体内施用的生物相容形式施用于个体。因此，本申请进一步包括药物组合物，其包含本申请的一种或多种化合物和药学上可接受的载体。在本申请的实施方案中，所述药物组合物用于治疗本文所述的任何疾病、障碍或病症。

如本领域技术人员会理解的，取决于所选择的施用途径，本申请的化合物以多种形式施用于个体。例如，本申请的化合物通过口服、吸入、肠胃外、含服、舌下、吹入、硬膜外、鼻、直肠、阴道、贴片、泵、微型泵、局部或透皮给药施用，并且相应地配制所述药物组合物。在一些实施方案中，通过泵施用，以周期性或连续递送。选择和制备合适组合物的常规方法和成分描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2000-20th edition)和1999年出版的The United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)。

肠胃外给药包括除胃肠道(GI)以外的全身给药途径并且包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、经皮、鼻内、肺内(例如，通过使用气雾剂)、鞘内、直肠和局部(包括使用贴片或其他透皮给药装置)的施用方式。肠胃外给药可以通过在选择的时间段内连续输注来进行。

在一些实施方案中，本申请的化合物例如与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服施用，或者将其封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者将其压制成片剂，或将其直接掺入饮食物。在一些实施方案中，所述化合物掺入赋形剂并以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、囊片、丸剂、颗粒剂、锭剂、咀嚼胶、粉剂、糖浆剂、酏剂、威化饼、水溶液和混悬剂等形式使用。在片剂的情况下，使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、柠檬酸钠和磷酸盐。药学上可接受的赋形剂包括粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)，或溶剂(例如中链甘油三酯、乙醇、水)。在实施方案中，将片剂通过本领域熟知的方法进行包衣。在用于口服施用的片剂、胶囊、囊片、丸剂或颗粒剂的情况下，任选使用设计为控制活性成分释放的pH敏感性肠溶衣，例如Eudragits

在一些实施方案中，用于口服施用的液体制剂采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者其适当地呈现为在使用前用水或其他合适的载体构建的干产品。当口服施用水性悬浮液和/或乳剂时，本申请的化合物适当地悬浮或溶解在与乳化剂和/或悬浮剂组合的油相中。如果需要，加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。这种口服施用的液体制剂通过常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如，中链甘油三酯、杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。有用的稀释剂包括乳糖和高分子量聚乙二醇。

还可以冷冻干燥本申请的化合物并将获得的冻干物用于例如制备注射用产品。

在一些实施方案中，本申请的化合物是肠胃外给药的。例如，本申请化合物的溶液在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合而制备。在一些实施方案中，分散体在有或没有乙醇的甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物中以及在油中制备。在一般储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。本领域技术人员会知道如何制备合适的制剂。对于肠胃外给药，通常制备本申请化合物的无菌溶液并适当调节和缓冲溶液的pH。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度以使制剂等渗。对于眼部给药，例如通过本领域已知的眼部递送系统如涂药器或滴眼器来递送软膏或可滴液。在一些实施方案中，这种组合物包括粘液模拟物(mucomimetics)，如透明质酸、硫酸软骨素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，防腐剂如山梨酸、EDTA或氯化苄基铬，以及通常量的稀释剂或载体。对于肺部施用，将选择适当的稀释剂或载体以允许形成气雾剂。

在一些实施方案中，本申请的化合物被配制用于通过注射肠胃外施用，包括使用常规导管插入技术或输注。例如，注射用制剂以单位剂型存在于例如添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中。在一些实施方案中，所述组合物采取诸如在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液的形式，并且含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。在所有情况下，所述形式必须是无菌的，并且必须是流体，以达到易于注射的程度。或者，本申请的化合物适当地为无菌粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌无热原水重建。

在一些实施方案中，用于鼻腔施用的组合物方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。对于鼻内施用或通过吸入施用，本申请的化合物方便地以溶液、干粉制剂或悬浮液的形式从由患者挤压或泵送的泵喷雾容器中递送，或作为气溶胶喷雾剂从加压的容器或雾化器中递送。气雾剂制剂通常包含活性物质在生理可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以单剂量或多剂量的无菌形式存在于密封容器中，例如采用用于雾化装置的药盒或药芯形式。或者，密封容器是一体式分配装置，例如单剂量鼻吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器，该计量阀在使用后丢弃。当剂型包含气溶胶分配器时，其含有推进剂，例如压缩气体如压缩空气或有机推进剂如氟氯烃。合适的推进剂包括但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位适当地通过提供阀门来递送计量的量来确定。在一些实施方案中，加压容器或喷雾器含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)例如被配制为含有本申请的化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。气雾剂剂型也可以采用泵雾化器的形式。

适用于口腔或舌下施用的组合物包括片剂、糖锭剂和锭剂，其中本申请的化合物与载体如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物方便地是栓剂形式，含有常规栓剂基质例如可可脂。

本申请化合物的栓剂形式可用于阴道、尿道和直肠施用。这种栓剂通常由在室温下为固体但在体温下熔化的物质的混合物构成。通常用于制造这种运载体的物质包括但不限于可可油(也称为可可脂)、甘油化明胶、其他甘油酯、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。关于栓剂剂型的进一步讨论见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,16th Ed.,Mack Publishing,Easton,PA,1980,pp.1530-1533。

在一些实施方案中，本申请的化合物与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物包括例如聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，在一些实施方案中，本申请的化合物与可用于实现药物控释的一类生物可降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

本申请的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，适合单独使用，但通常以药物组合物的形式施用，其中本申请的一种或多种化合物(活性成分)与药学上可接受的载体结合。根据施用模式，所述药物组合物会包含约0.05wt％至约99wt％或约0.10wt％至约70wt％的活性成分和约1wt％至约99.95wt％或约30wt％至约99.90wt％的药学上可接受的载体，所有重量百分比均基于总组合物。

在一些实施方案中，本申请的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，在包含其他治疗剂的组合物中施用。因此，本申请还包括药物组合物，其包含本申请的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药，以及其他治疗剂，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述其他治疗剂是可用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的另一种已知药剂，例如下文“方法和用途”部分中列出的那些。在一些实施方案中，所述其他治疗剂是精神药物。

在上文中，术语“化合物”还包括其中提及一种或多种化合物的实施方案。

IV.本申请的方法和用途

本申请的化合物是血清素能结合剂，其作为血清素受体的激动剂或部分激动剂。

因此，本申请包括用于激活生物样品中的细胞或患者体内细胞中的血清素受体的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在激活细胞中的血清素受体中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于激活细胞中的血清素受体的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于激活细胞中的血清素受体的用途。

由于本申请的化合物能够激活血清素受体，因此本申请的化合物可用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症。因此，本申请的化合物可用作药物。因此，本申请还包括本申请的化合物用作药物的用途。

本申请还包括通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括本申请的一种或多种化合物通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的用途。

在一些实施方案中，所述血清素受体是5-HT

本申请还包括通过激活5-HT

在一些实施方案中，本申请的化合物可用于预防、治疗个体的精神障碍疾病、障碍和/或病症和/或降低其严重性。因此，在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神疾病。因此，本申请还包括治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗精神疾病中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗精神疾病的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗精神疾病的用途。

在一些实施方案中，所述精神疾病选自：焦虑症，例如广泛性焦虑症，恐慌症，社交焦虑症和特定恐慌症；抑郁症，如绝望、失去快乐、疲劳和自杀念头；情绪障碍，如抑郁症，双相情感障碍，癌症相关抑郁症、焦虑症和循环性情感障碍；精神病，如幻觉，妄想，精神分裂症；冲动控制和成瘾障碍，例如纵火癖(放火)、盗窃癖(偷窃)和强迫性赌博；酒精成瘾；药物成瘾，例如阿片样物质成瘾；人格障碍，例如反社会人格障碍，强迫型人格障碍和偏执型人格障碍；强迫症(OCD)，例如导致个体执行某些仪式或例行程序的想法或恐惧；创伤后应激障碍(PTSD)；应激反应综合征(以前称为适应障碍)；解离性障碍，以前称为多重人格障碍或“分裂人格”，和人格解体障碍；造作性障碍；性欲和性别表现障碍，例如性功能障碍、性别认同障碍和性欲倒错；躯体症状障碍，以前称为心身障碍或躯体形式障碍；及其组合。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是神经变性。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是减少的脑源性神经营养因子(BDNF)、雷帕霉素哺乳动物靶标(mTOR)激活和/或炎症。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症包括认知损害；缺血，包括卒中；神经变性；难治性物质使用障碍；睡眠障碍；疼痛，例如社会性疼痛(socialpain)、急性痛、癌痛、慢性痛、突破性疼痛(breakthrough pain)、骨痛、软组织痛、神经痛、牵涉痛、幻痛、神经性疼痛、丛集性头痛和偏头痛；肥胖症和进食障碍；癫痫和癫痫发作；神经细胞死亡；兴奋毒性细胞死亡；或其组合。在一些实施方案中，所述精神疾病选自幻觉和妄想及其组合。

在一些实施方案中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体幻觉(proprioceptive hallucination)、平衡幻觉(equilibrioceptive hallucination)、伤害性幻觉(nociceptive hallucination)、热幻觉(thermoceptive hallucinations)和时间幻觉(chronoceptive hallucinations)，以及其组合。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神病或精神病症状。因此，本申请还包括治疗精神病或精神病症状的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。

本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗精神病或精神病症状中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗精神病或精神病症状的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗精神病或精神病症状的用途。

在一些实施方案中，向所述有需要的个体施用治疗有效量的本申请化合物不会导致恶化精神病或精神病症状，例如但不限于幻觉和妄想。在一些实施方案中，向所述有需要的个体施用治疗有效量的本申请化合物导致改善精神病或精神病症状，例如但不限于幻觉和妄想。在一些实施方案中，向所述有需要的个体施用治疗有效量的本申请的化合物导致改善精神病或精神病症状。

在一些实施方案中，本申请的化合物可用于治疗有需要的个体的中枢神经系统(CNS)疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症，其包括向所述个体施用治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

因此，在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是中枢神经系统(CNS)疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症。因此，本申请还包括治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的用途。

在一些实施方案中，所述CNS疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症选自：神经疾病，包括神经发育疾病和神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病；早老性痴呆；老年性痴呆；血管性痴呆；路易体痴呆；认知损害，帕金森病和帕金森相关病症，如帕金森痴呆、皮质基底节变性和核上性麻痹；癫痫；中枢神经系统创伤；中枢神经系统感染；中枢神经系统炎症；卒中；多发性硬化症；亨廷顿氏病；线粒体疾病；脆性X综合征；Angelman综合征；遗传性共济失调；神经-耳和眼运动障碍；视网膜神经退行性疾病；肌萎缩侧索硬化；迟发性运动障碍；多动性障碍；注意力缺陷多动性障碍和注意力缺陷障碍；不宁腿综合征；Tourette综合征；精神分裂症；自闭症谱系障碍；结节性硬化症；Rett综合征；脑瘫；奖赏系统障碍，包括进食障碍，例如神经性厌食症(“AN”)和神经性贪食症(“BN”)；以及暴食症(“BED”)，拔毛癖，强迫性皮肤搔抓症，咬指甲癖；偏头痛；纤维肌痛；和任何病因的周围神经病变，及其组合。

在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述个体是人类。在一些实施方案中，所述个体是非人类动物。在一些实施例中，所述个体是犬科动物。在一些实施方案中，所述个体是猫科动物。因此，本申请的化合物、方法和用途涉及人类和兽医学的疾病、障碍和病症。

在一些实施方案中，本申请的化合物可用于治疗猫科动物或犬科动物个体的行为问题。

因此，在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是猫科动物或犬科动物个体的行为问题。因此，本申请还包括治疗行为问题的方法，其包括向有需要的非人类个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物。本申请还包括本申请的一种或多种化合物在治疗非人类个体的行为问题中的用途，以及本申请的一种或多种化合物在制备用于治疗非人类个体的行为问题的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物用于治疗非人类个体的行为问题的用途。

在一些实施例中，所述行为问题选自但不限于焦虑、恐惧、压力、睡眠障碍、认知功能障碍、攻击性、过度制造噪音、抓挠、咬伤及其组合。

在一些实施方案中，所述非人类个体是犬科动物。在一些实施方案中，所述非人类个体是猫科动物。

本申请还包括通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物和另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的其他已知药剂的组合。本申请还包括本申请的一种或多种化合物与另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的已知药剂的组合在通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症中的用途，以及本申请的一种或多种化合物与另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的已知药剂的组合在制备用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的药物中的用途。本申请进一步包括本申请的一种或多种化合物与另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的已知药剂的组合用于通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的用途。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神疾病。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是中枢神经系统(CNS)疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神病或精神病症状。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是非人类个体的行为问题。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神疾病，并且本申请的一种或多种化合物与用于精神疾病的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，所述用于精神疾病的其他治疗选自：抗精神病药，包括典型抗精神病药和非典型抗精神病药；抗抑郁药，包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如安非他酮)；抗焦虑药物，包括苯二氮卓类药物，如阿普唑仑；情绪稳定剂如锂，和抗惊厥药如卡马西平、双丙戊酸(丙戊酸)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)和托吡酯(topiramate)。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症选自注意力缺陷多动障碍和注意力缺陷障碍及其组合。在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是注意力缺陷多动障碍和/或注意力缺陷障碍及其组合，并且本申请的一种或多种化合物与用于注意力缺陷多动障碍和/或注意力缺陷障碍及其组合的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，用于注意力缺陷多动障碍和/或注意力缺陷障碍及其组合的其他治疗选自哌醋甲酯、托莫西汀和苯丙胺及其组合。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是痴呆或阿尔茨海默病，并且本申请的一种或多种化合物与用于痴呆或阿尔茨海默病的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，用于痴呆症和阿尔茨海默病的其他治疗是选定的乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮抗剂和烟碱激动剂。

在一些实施方案中，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐，加兰他敏，卡巴拉汀和非色林(phenserine)，及其组合。

在一些实施方案中，所述NMDA拮抗剂选自MK-801，氯胺酮、苯环利定(phencyclidine)和美金刚(memantine)，及其组合。

在一些实施方案中，所述烟碱激动剂是烟碱、烟酸、烟碱α7激动剂或烟碱α2β4激动剂，或其组合。

在一些实施方案中，毒蕈碱激动剂是毒蕈碱M1激动剂，或毒蕈碱M4激动剂，或其组合。

在一些实施方案中，毒蕈碱拮抗剂是毒蕈碱M2拮抗剂。

在一些实施方案中，通过激活血清素受体治疗的疾病、障碍或病症是精神病或精神病症状，并且本申请的一种或多种化合物与用于精神病或精神病症状的一种或多种其他治疗组合施用。在一些实施方案中，所述精神病或精神病症状的其他治疗是选定的典型抗精神病药和非典型抗精神病药。

在一些实施方案中，所示典型的抗精神病药选自：乙酰丙嗪(acepromazine)，乙酰非那嗪(acetophenazine)，苯哌利多(benperidol)，溴哌利多(bromperidol)，布他哌嗪(butaperazine)，卡奋乃静(carfenazine)，氯丙沙嗪(chlorproethazine)，氯丙嗪(chlorpromazine)，氯普噻吨(chlorprothixene)，氯哌噻吨(clopenthixol)，氰美马嗪(cyamemazine)，地西拉嗪(dixyrazine)，氟哌利多(droperidol)，氟阿尼酮(fluanisone)，氟哌噻吨(flupentixol)，氟非那嗪(fluphenazine)，氟斯必林(fluspirilene)，氟哌啶醇(haloperidol)，左美丙嗪(levomepromazine)，仑哌隆(lenperone)，洛沙平(loxapine)，美索达嗪(mesoridazine)，甲替平(metitepine)，吗茚酮(molindone)，莫哌隆(moperone)，奥昔哌汀(oxypertine)，oxyprotepine，五氟利多(penfluridol)，培拉嗪(perazine)，哌氰嗪(periciazine)，羟哌氯丙嗪(perphenazine)，匹莫齐特(pimozide)，匹泮哌隆(pipamperone)，哌西他嗪(piperacetazine)，哌泊噻嗪(pipotiazine)，普氯拉嗪(prochlorperazine)，普马嗪(promazine)，丙硫喷地(prothipendyl)，螺哌隆(spiperone)，磺达嗪(sulforidazine)，醋酸奋乃静(thiopropazate)，硫丙拉嗪(thioproperazine)，硫利达嗪(thioridazine)，甲哌硫丙硫蒽(thiothixene)，替米哌隆(timiperone)，三氟啦嗪(trifluoperazine)，三氟哌啶醇(trifluperidol)，三氟丙嗪(triflupromazine)和珠氯噻醇(zuclopenthixol)，及其组合。

在一些实施方案中，所述非典型的抗精神病药选自：阿莫沙平(amoxapine)，氨磺必利(amisulpride)，阿立哌唑(aripiprazole)，阿塞那平(asenapine)，布南色林(blonanserin)，依匹哌唑(brexpiprazole)，卡立哌嗪(cariprazine)，卡匹帕明(carpipramine)，氯卡帕明(clocapramine)，氯替平(clorotepine)，氯噻平(clotiapine)，氯氮平(clozapine)，伊潘立酮(iloperidone)，左舒必利(levosulpiride)，鲁拉西酮(lurasidone)，美哌隆(melperone)，莫沙帕明(mosapramine)，奈莫必利(nemonapride)，奥氮平(olanzapine)，帕利哌酮(paliperidone)，哌罗匹隆(perospirone)，奎硫平(quetiapine)，瑞莫必利(remoxipride)，利血平(reserpine)，利培酮(risperidone)，舍吲哚(sertindole)，舒必利(sulpiride)，舒托必利(sultopride)，泰必利(tiapride)，维拉必利(veralipride)，齐拉西酮(ziprasidone)和佐替平(zotepine)，及其组合。

在一些实施方案中，有效量根据个体或物种的疾病状态、年龄、性别和/或体重等因素而变化。在一些实施方案中，对应于有效量的一种或多种给定化合物的量会根据例如以下的因素而变化：给定的药物或化合物、药物制剂、施用途径、病症、疾病或障碍的类型、被治疗对象的身份等，但仍然可以由本领域技术人员常规确定。

在一些实施方案中，本申请的化合物每年施用一、二、三或四次。在一些实施方案中，本申请的化合物至少每周施用一次。然而，在另一个实施方案中，所述化合物以约每两周、三周或一个月一次施用于个体。在另一个实施方案中，将所述化合物以约每周一次至约每天一次施用。在另一个实施方案中，每天施用所述化合物1、2、3、4、5或6次。治疗期的长短取决于多种因素，例如所述疾病、障碍或病症的严重程度、个体的年龄、本申请化合物的浓度和/或活性、和/或其组合。还应当理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在特定治疗方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断测定可以进行剂量的变化且是显而易见的。在某些情况下，需要长期给药。例如，将所述化合物以足以治疗个体的量和持续时间给予个体。

在一些实施方案中，本申请的化合物以致幻的或拟精神病的剂量给药，并与心理疗法或治疗结合采用，并且每年可以进行一次、两次、三次或四次。然而，在一些实施方案中，将所述化合物每天一次、每两天一次、每3天一次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次或每三个月一次，以不是致幻的或拟精神病的剂量施用。

本申请的化合物是单独使用的，或与通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的其他已知药剂组合使用，例如本申请的化合物。当与通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、病症的其他已知药剂组合使用时，一个实施方案是本申请的化合物与那些药剂同时施用。如本文所用，将两种物质“同时施用”于个体是指提供所述两种物质中的每一种，以使它们二者在相同时间在所述个体中具有活性。确切的施用细节将取决于这两种物质在彼此的存在下的药代动力学，并且如果药代动力学合适的话，可以包括在彼此几个小时内施用这两种物质，或者甚至在施用一种物质的24小时内施用另一种物质。设计合适的给药方案对于本领域技术人员来说是常规的。在特定的实施方案中，两种物质是基本上同时施用，即在彼此相距几分钟内施用，或在含有两种物质的单一组合物中施用。本申请的另一个实施方案是以非同时方式将药剂的组合施用于个体。在一些实施方案中，本申请的化合物与另一种治疗剂是在分开的单位剂型中或一起在单一单位剂型中同时或依次施用。因此，本申请提供单一单位剂型，其包含本申请的一种或多种化合物、其他治疗剂和药学上可接受的载体。

本申请的化合物的剂量取决于许多因素，例如化合物的药效学性质、施用模式、接受者的年龄、健康状况和体重、症状的性质和程度、治疗频率和同时治疗的类型(如果有的话)，以及化合物在待治疗的个体中的清除率。本领域技术人员可以根据上述因素确定合适的剂量。在一些实施方案中，本申请的一种或多种化合物最初以合适的剂量给药，该剂量根据临床反应按需要进行调整。通常选择剂量以将本申请的一种或多种化合物的血清水平维持在约0.01μg/cc至约1000μg/cc，或约0.1μg/cc至约100μg/cc。作为一个代表性实例，本申请的一种或多种化合物的口服剂量对于成人是约10μg/天至约1000mg/天，适当地约10μg/天至每天约500mg/天，更适当地为约10μg/天至约200mg/天。对于肠胃外施用，代表性的量为约0.0001mg/kg至约10mg/kg、约0.0001mg/kg至约1mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg或约0.0001mg/kg至约0.01mg/kg。对于口服施用，代表性的量为约0.001μg/kg至约10mg/kg、约0.1μg/kg至约10mg/kg、约0.01μg/kg至约1mg/kg或约0.1μg/kg至约1mg/kg。对于以栓剂形式给药，代表性的量为约0.1mg/kg至约10mg/kg，或约0.1mg/kg至约1mg/kg。在本申请的一些实施方案中，组合物被配制用于口服施用，并且所述一种或多种化合物合适地呈片剂形式，其含有每片0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、75.0、80.0、90.0、100.0、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg活性成分(本申请的一种或多种化合物)。在本申请的一些实施方案中，本申请的一种或多种化合物以单次日剂量、周剂量或月剂量施用，或者将总日剂量分成两个、三个或四个日剂量。

在一些实施方案中，本申请的化合物以有效量使用或施用，其包括施用没有临床意义的致幻/拟精神病作用的剂量或给药方案。在一些实施方案中，本申请的化合物以有效量使用或施用，其包括施用这样的剂量或给药方案，所述剂量或给药方案提供的临床效果类似于由4ng/mL或更低的人血浆赛洛辛Cmax和/或40％或更低的人5-HT

V.化合物的制备

本申请的化合物可以通过各种合成方法制备。特定结构特征和/或取代基的选择可能会影响一种方法相对于另一种方法的选择。用于制备本申请的给定化合物的特定方法的选择在本领域技术人员的能力范围内。用于制备本申请化合物的一些起始材料可从商业化学来源获得或可从细胞、植物、动物或真菌中提取。其他起始材料，例如如下所述的，可以使用本领域熟知的直接转化容易地从可用的前体制备。在以下的显示本申请化合物的制备方法的一些实施方案的方案中，所有变量均如在式(I)中所定义，除非另有说明。

在本申请的一些实施方案中，本申请的化合物通常根据方案II-IV中示例说明的方法制备。

在一些实施方案中，如方案II所示制备式(I)的化合物。因此，通过已知方法，例如使用见于Chem.Eur.J.2019,25,897-903中的Pd催化方法，将式(A)的邻碘苯胺化合物与合适的不饱和前体例如式(B)的双取代炔烃化合物在催化剂例如Pd催化剂的存在下偶联，以提供式(I)的化合物。

方案II

在一些实施方案中，根据方案III合成式(I)的化合物。因此，将式(C)的取代的吲哚化合物与合适的式(E)的氨基化合物在存在合适的偶联剂例如草酰氯的条件下偶联，以提供式(D)的化合物。将式(D)的化合物用合适的还原剂例如Al系还原剂还原，以提供通式(I)的化合物。

方案III

本领域技术人员会理解，可以使用已知化学方法对上述方案中的中间体和最终化合物进行取代基的进一步操作，以提供本申请的替代化合物。

本申请化合物的盐可以通过本领域普通技术人员已知的方法形成，例如通过将本申请化合物与一定量例如等价量的酸或碱在介质中反应及随后冻干，所述介质例如是所述盐沉淀于其中的介质或水性介质。

溶剂化物的形成取决于化合物和溶剂化物。通常，溶剂化物是通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用反溶剂分离溶剂化物而形成的。通常在环境条件下对溶剂化物进行干燥或共沸。本领域技术人员可以选择形成特定溶剂化物的合适条件。合适的溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，所述分子被称为“水合物”。本申请化合物的溶剂化物的形成会根据化合物和溶剂化物而变化。通常，溶剂化物是通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用反溶剂分离溶剂化物而形成的。通常在环境条件下对溶剂化物进行干燥或共沸。本领域技术人员可以选择形成特定溶剂化物的合适条件。

本申请的同位素富集的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药可通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中描述的那些的方法制备而无需过度实验，使用合适的同位素富集试剂和/或中间体进行。

在本文所述方法的整个过程中，应当理解，在适当的情况下，可以将合适的保护基团以本领域技术人员容易理解的方式加入各种反应物和中间体中并随后从中除去。使用这种保护基的常规方法以及合适的保护基的实例描述于例如“Protective Groups inOrganic Synthesis”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York,(1999)中。还应理解，通过化学操作将一个基团或取代基转化为另一基团或取代基可以在通往最终产品的合成路径上的任何中间产物或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受限于该阶段分子携带的其他官能团与转化中使用的条件或试剂的固有不相容性。这种固有的不相容性以及通过以合适的顺序进行合适的转化和合成步骤来加以避免的方法，对于本领域技术人员来说是容易理解的。本文给出了转化的实例，并且应理解，所描述的转化不仅限于为之举例说明转化的通用基团或取代基。其他合适的转化的参考和描述在“ComprehensiveOrganic Transformations–A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock,VHC Publishers,Inc.(1989)中给出。其他合适反应的参考和描述在有机化学教科书中有所描述，例如“Advanced Organic Chemistry”,March,4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”,Smith,McGraw Hill,(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱、重结晶、蒸馏和液相-液相或固相-液相萃取，这些技术为本领域技术人员容易理解。

实施例

以下非限制性实施例用于示例说明本申请。

A：本申请的示例化合物的合成

一般方法

本文使用的所有起始材料都是可商购的或之前在文献中描述的。在Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪上记录

使用Chem Elut萃取柱(Varian，目录号#1219-8002)、Mega BE-SI(Bond ElutSilica)SPE柱(Varian，目录号#12256018；12256026；12256034)或通过在二氧化硅填充玻璃柱中的快速色谱法对产物进行纯化。

使用方案II至IV.A中概述的一种或多种合成方法制备以下化合物。

A.本申请的示例化合物的合成

实施例1：3-(2-(二(甲基-d

2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d

将4-(苄氧基)-1H-吲哚(2.27g，10.16mmol)在无水乙醚(50mL)中的溶液在0℃用草酰氯(0.86mL，10.16mmol)逐滴处理。使反应升至室温并搅拌过夜(18小时)。将反应冷却至0℃，用二(甲基-d

2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d

将在无水THF(20mL)中氘代氢化锂铝(1.94g，46.28mmol)的悬浮液用无水THF(40mL)中的2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d

3-(2-(二(甲基-d

将在甲醇(25mL)中的2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d

3-(2-(二(甲基-d

将在无水CH

实施例2:2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d

2-(4-(苄基氧基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二(甲基-d

如针对化合物I-46所述，使用LiAlH

实施例3和实施例4

实施例3：(I-48)二苄基(((1-((二(苄基氧基)磷酰基)甲基)-3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)膦酸酯

3-(2-(二(甲基-d

将无水THF(10mL)中的3-(2-(二(甲基-d

二苄基(((1-((二(苄基氧基)磷酰基)甲基)-3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)膦酸酯(I-48)的合成

向在乙腈中的二苄基(3-(2-(二(甲基-d

实施例4：((3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吲哚-1-基)甲基)膦酸(I-13)

将在无水甲醇中的二苄基(((1-((二(苄基氧基)磷酰基)甲基)-3-(2-(二(甲基-d3)氨基)乙基)-1H-吲哚-4-基)氧基)甲基)膦酸酯溶液用Pd-C处理并在氢气气氛下氢化。将反应通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。蒸发合并的甲醇层，将粗品通过在硅胶上快速柱色谱法纯化，获得标题化合物I-13。

B.生物学测试

实施例5：FLIPR测定：人5-HT2A

I.在激动剂模式下评估靶向人5-HT2A(h5-HT2A)受体的示例性式I化合物的激作用：

化合物制备和测定对照

I.a.试剂和材料

I.b.仪器和耗材

/>

I.c.实验方法和程序

1.在37℃、5％(v/v)CO

2.在测定前一天，使用TrypLE

3.将在30μl/孔培养基中以20000个细胞/孔接种到384孔细胞板中，在37℃、5％(v/v)CO

4.在测定当天，按照

5.通过在纸巾上轻弹细胞板从细胞板中去除培养基；

6.向细胞板的每个孔中加入10μl测定缓冲液和10μl的2×染料溶液；

7.将细胞板置于板振荡器上，以600rpm将板搅动2分钟。将板在37℃温育2小时，然后在25℃再温育15分钟；

8.在测定缓冲液中制备3×化合物：a.用DMSO将参考化合物稀释至所需浓度。将化合物加入384孔复合板；b.进行连续稀释；c.向复合板中加入10mM测试化合物，进行3倍连续稀释。d.使用Echo将60nl/孔的化合物从源板转移到384孔复合板(Corning，3657)；e.向复合板中加入20μl/孔的测定缓冲液；f.在板振荡器上将所述板混合2分钟；

9.将所述细胞板、复合板和吸头放入FLIPR，用FLIPR将10μl的3×化合物转移到细胞板每孔中。

I.d.数据分析

i.如下所示计算标准化荧光读数(RFU)，Fmax和Fmin代表限定时间窗口期间钙信号的最大值和最小值：RFU＝Fmax–Fmin

ii.使用以下等式计算激活百分比：

/>

iii.通过下述方式计算EC50：使用XLfit用Hill等式来拟合化合物浓度对数的激活百分比。

发现本申请的示例化合物是5-HT2A激动剂。代表性化合物的结果显示为表1中提供的EC50。

表1：靶向人5-HT2A(h5-HT2A)受体的式I化合物(I-28)及其代谢物在激动剂模式下的作用：

II.结果&讨论

使用FLIPR测定法在激动剂模式下功能性地评估了示例性的式I化合物I-46、I-28和I-28的代谢物(I-45)对h5-HT2A受体的影响。EC

实施例6：人5-HT2A：放射性配体结合测定

II.1.材料和仪器

II.2.仪器和耗材

II.3实验程序

i.根据下表制备测定缓冲液

ii.根据要求，从10mM储备溶液开始，用100％的5倍系列稀释制备8剂参考化合物和测试化合物；

iii.制备(v/v)DMSO：将50μl/孔的0.5％(v/v)PEI加入UniFilter-96 GF/B板中。将板密封，在4℃温育3小时；b.温育后，用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4)将板洗涤3次；

iv.测定板的制备：a.用测定缓冲液稀释细胞膜，并以330μl/孔加入至96孔圆形深孔板中，使浓度达到20μg/孔；b.制备8个浓度的参考化合物或测试化合物，并以110μl/孔加入96孔圆形深孔板中；c.用测定缓冲液将[3H]-酮色林稀释至5nM(5×终浓度)，并以110μl/孔加入96孔圆形深孔板中；

v.以1000rpm将板离心30秒，然后以600rpm在室温下搅动5分钟；

vi.将板在27℃温育90分钟；

vii.通过真空过滤到GF/B滤板上停止温育，然后用冰冷的洗涤缓冲液(50mMTris，pH7.4)洗涤4次；

viii.将板在37℃干燥45分钟；

ix.密封过滤板并加入40μl/孔的闪烁混合液；

x.使用Microbeta2微孔板计数器读取板。

数据分析

对于参考化合物和本申请的示例性测试化合物，使用以下标准化等式，将结果表示为抑制％：

N＝100-100×(U-C2)/(C1-C2)，其中U是未知值，C1是高对照平均值，C2是低对照平均值。通过使用XLfit使用Hill等式拟合抑制百分比与化合物浓度的函数来确定IC50。

结果和讨论

本申请的示例性前药化合物(I-28)及其代谢物(I-45)靶向人5-羟基色胺受体2A(5-HT2A)的潜在竞争结合性质的结果概述于表2中。本申请的示例性化合物的结果呈现为在表2中提供的IC

表2：使用放射性配体结合测定法测定的示例式I化合物对人5-HT 2A受体的影响

使用放射性配体结合测定评估示例性式I化合物对人5-HT2A受体的影响。EC

实施例7：人、大鼠和小鼠肝微粒体稳定性

目的

这项研究的目的是评估I-12在合并的人、雄性大鼠和雄性小鼠肝微粒体中的体外代谢稳定性。通过LC-MS/MS评估反应系统中母体化合物的浓度，以估计在合并的人、雄性大鼠和雄性小鼠肝微粒体中的稳定性。还测定了测试化合物的体外内在清除率。

方案

根据表-3制备在“温育板”中的含有磷酸盐缓冲液、超纯H

表3：主溶液的制备

向每个孔中加入40μL的10mM NADPH溶液。NADPH的最终浓度为1mM。用40μL超纯H

通过向每个主溶液中加入4μL 200μM本申请的示例性测试化合物或对照化合物以获得2μM终浓度来开始反应。这项研究以一式两份进行。

在0、15、30、45和60分钟时从反应溶液中取出50μL等分试样。通过加入4倍体积的冷甲醇和IS(100nM阿普唑仑(alprazolam)、200nM丙咪嗪(imipramine)、200nM拉贝洛尔(labetalol)和2μM酮洛芬(ketoprofen))终止反应溶液。将样品以3220g离心40分钟。将90μL上清液的等分试样与90μL超纯H

使用配备有脱气机DGU-20A5R、溶剂输送单元、LC-30AD、系统控制器SIL-30AC、柱温箱CTO-30A、CTC Analytics HTC PAL系统的Shimadzu液相色谱分离系统对本研究中的所有样品进行LC/MS分析。使用Triple QuadTM 5500仪器进行质谱分析。

所有计算均使用Microsoft Excel进行。测试化合物与内标的峰面积比(列于下表)从提取离子色谱图确定。

所有计算均使用Microsoft Excel进行。峰面积从提取离子色谱图确定。斜率值k通过母体药物剩余百分比的自然对数相对于温育时间曲线的线性回归确定。

体外半衰期(体外t1/2)从斜率值确定：

体外t

使用以下等式(一式两份测定的平均值)将体外t1/2(分钟)转换为体外内在清除率(体外CLint，单位为μL/min/mg蛋白质)：

对于显示出初始快速消失、随后缓慢消失的本申请的示例性化合物或对照化合物，仅在初始速率内的时间点被包括在计算中。

结果和讨论

人、大鼠和小鼠肝微粒体含有多种药物代谢酶，通常用于支持体外ADME(吸收、分布、代谢和排泄)研究。这些微粒体用于检验口服药物潜在的首过代谢副产物。评估了本申请的示例性化合物在人、大鼠和小鼠肝微粒体中的稳定性。本申请的大多数示例性化合物在人、大鼠和小鼠肝微粒体这三个物种中在60分钟的时间段内被回收，表明这些化合物没有被快速清除(见表4的示例性式I化合物)。

表4：示例性的式I前药化合物(I-28)及其代谢物与对照化合物维拉帕米和赛洛辛在具有NADPH的人、大鼠和小鼠中的代谢稳定性

结果：结果表明示例性化合物(I-46和I-28)被快速代谢，而I-28的代谢物与赛洛辛参考相当。

实施例8：示例性化合物I-28及其代谢物I-45在小鼠体内的药代动力学评估

1.制剂制备和储存

2.样品收集

3.研究详情

动物：

来自Charles River Labs的雄性C57BL/6小鼠(25-30g)在给药前至少适应环境5天。在给药当天记录体重。

食物限制：

将口服给药的动物禁食过夜，并在给药后约2小时喂食。

临床观测：

在给药和每次样品收集时观测动物。任何异常均记录在案。

给药：

制剂通过尾静脉经静脉内(i.v.)给药或通过管饲法用一次性喂食针口服(p.o.)。

样品收集：

通过剪尾收集系列血样。在异氟醚麻醉下通过心脏穿刺收集终末血样。

样品处理/储存：

将所有血样转移到湿冰上的K

样品保留：

4.生物分析方法开发和样品分析

基质：

小鼠血浆

仪器仪表：

AB Sciex QTRAP 4000或6500MS/MS系统，配备了具有二元泵、溶剂脱气机、恒温柱温箱和多板自动进样器的LC系统。

5.方法开发：

i.选择测试化合物的离子跃迁(即，识别母离子和产物离子)；

ii.优化质谱分析操作参数；

iii.建立色谱分析条件；

iv.适当的内标(IS)；

v.使用蛋白质沉淀的样品净化方法。

6.方法的确认：

i.使用非零校准标准(STD)单份确定量化动态范围。STD由空白基质样品(无IS)、零样品(有IS)和至少6个非零STD组成，涵盖预期范围并包括较低的定量水平(LLOQ)；

ii.系统适用性样品(含有分析物和IS的净溶液)的3次进样，将批次分组(bracketing)。

7.方法验收标准：

i.校准曲线中包括至少75％的非零STD，所有反向计算的浓度与标称浓度的偏差在±20％范围内(对于较低量化水平LLOQ而言偏差为±25％)。

Ii.校准曲线的相关系数(r)必须大于或等于0.99。

Iii.系统适用性样品的运行前后进样之间的面积比变化在±25％以内。

8.样品分析批次

i.系统适用性样品的3次进样，将批次分组；

ii.STD按升序排列；

iii.研究样品和给药溶液作为3个独立稀释液稀释到空白基质(血浆)中。

iv.对于一批中超过40个的研究样本，使用了将样品分组的两套STD。

v.将比最高校准标准高25％的样品稀释并与相应的稀释质量控制标准一起重新测定。如果稀释标准在靶浓度的25％精确范围内，则稀释标准是可以接受的。

9.PK分析

i.分析软件：

ii.分析方法：非房室模型分析，上升段线性/下降段对数法梯形法则

iii.PK参数：C

10.结果和讨论

表5：在向雄性C57BL/6小鼠静脉内施用1mg/kg实施例5(I-28)后的药代动力学参数

(a)

(b)

表6：在向雄性C57BL/6小鼠口服施用10mg/kg实施例5(I-28)后的药代动力学参数

(a)

(b)

(c)

(d)

表7：示例性化合物I-28和代谢物剩余给药溶液浓度

(a)

C

t

C

表观t

AUC

AUC

CL全身清除

MRT

V

F生物利用度＝(剂量

实施例7：示例性的式I化合物的致幻样作用

评价不同剂量的示例性的式I化合物I-28及其活性代谢物对于作为基于行为的致幻活性模型的头部抽搐反应(HTR)的影响。

1.方案

小鼠头部抽搐

向雄性C57BL/6J小鼠(体重范围20-30g)给予适当剂量的试验品，并在1分钟的预处理时间后，置于单独的观察室中。在1小时期间连续目视评估动物头部抽搐的发生率。头部抽搐被定义为不是由外部触觉刺激引起的头部快速抽搐(Corne and Pickering,Psychopharmacologia,1967,11(1):65-78)。每次头部抽搐由训练有素的观察者单独计数，数据表示为每组6-10只小鼠的平均值+SEM。小鼠仅用于单个实验。

大鼠行为测试

向雄性Sprague-Dawley大鼠(体重范围250-400g)给予适当剂量的试验品，并在1分钟的预处理时间后，置于自发活动箱(规格：17”W×17”L×12”H)并连续监测1小时，并将数据以10分钟时间段收集。目视评估动物的明显行为体征，包括5-HT2A受体激活的行为特征(湿狗样抖动、背部肌肉收缩)、5-HT2A受体激活的行为特征(打哈欠、阴茎理毛行为)和5-HT1A行为(前爪踩踏、后肢外展)(Halberzettl et al,Behav Brain Res.256:328-345,2013)。还测量了5-HT综合征的其他行为和躯体体征特征(例如震颤、流涎、扁平的身体姿势、核心体温变化)。同时，使用自动跟踪系统(Med Associates，VT，USA)测量大鼠的自发活动。收集的活动数据包括总走动距离、后腿直立(rearing)计数和运动片段次数(ambulatory episodes)。所有数据均表示为每组6-10只大鼠的平均值+SEM。

大鼠的药物辨别试验

雄性Sprague-Dawley大鼠最初的食物限制是在一天结束时提供18-20g食物(单舍)。在适应食物限制程序7天后，在1周时间在通过Med-PC软件控制的标准2-操纵杆操作性条件反射室中每天训练大鼠用操纵杆压出食物(45mg Bioserve颗粒饲养)(Med.Associates Ins.,St.Albans,VT)。将大鼠训练为杆压食物至FR10值(即10次杆压获得一次食物奖励)。一旦对两个反应操纵杆都获得了稳定的食物反应，开始辨别训练。在20至50次训练期间，训练大鼠将一个操纵杆与1mg/kg SC训练剂量的赛洛西宾相关联，并将第二个操纵杆与中性刺激(盐水，SC)相关联(Winter et al,Pharmacol Biochem Behav.87(4):472-480,2007)。训练项目持续30分钟或直到交付50个颗粒，并一直持续到动物获得适当的刺激控制(定义为六次连续训练(其中动物在第一次奖励交付前进行不超过16次操纵杆按压)和在适当操纵杆上至少95％的总反应)。大鼠在一天结束时继续在其笼舍中接受每日食物配给。

一旦受过训练，则进行替代测试。在测试日，这两个操纵杆都被指定为活动的，即每一个在操纵杆上的每10次反应会导致食物颗粒的交付。测试过程一直持续到获得50个颗粒或已经过去30分钟。在这些训练期间，还测量了反应率。

结果和讨论

图1的图示出不同剂量的示例性式I化合物I-28在雄性C57BL6小鼠中对头部抽搐反应(HTR)的影响。用化合物I-28通过SC途径处理小鼠(N＝6只小鼠/剂量)，记录1小时内头部抽搐的总数。数据表示为平均值+SEM。由5-HT2A受体激动剂引起的头部抽搐被认为代表了其致幻作用的行为指标(behavioural proxy)。还测量了自发活动和其他5-HT受体体征(图1)。I-28的代谢物(I-45)显示出比示例性前药I-28更有效地诱导头部抽搐(图2)。

虽然已经参考实施例描述了本申请，但是应当理解，权利要求的范围不应被实施例中阐述的实施方案所限制，而应被给予与整个说明书一致的最广泛的解释。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。这些出版物的全部公开内容在此通过引用并入本申请中，以便更全面地描述截至本文描述和要求保护的申请之日本领域技术人员已知的现有技术。