包含活化且官能化的预聚物的组合物
文献发布时间:2024-04-18 19:48:15
发明领域
本发明涉及包含活化且官能化的预聚物的组合物,制造所述组合物的方法,使所述组合物固化的方法,可由其获得的固化组合物,组合物的用途和使用组合物的方法。
发明背景
开心手术通常依赖于心血管结构的基于缝合的闭合或连接。然而,这在技术上会是有挑战性的,这归因于年轻婴儿组织和患病或受损的成人组织的脆弱性,从而导致更长的手术时间、出血或开裂并发症的风险增加,并且因此结果更差。此外,心肺转流术(CPB)是开心手术所需要的,并且这具有显著的副作用,包括炎症反应和潜在的神经并发症。
虽然最近出现了用于闭合心脏缺损例如心房和心室中隔缺损(ASD和VSD)的基于导管的介入,试图减少手术的侵入,但是在跳动的心脏内固定装置仍然存在重大挑战。具体地,心脏中隔缺损的基于导管的闭合的装置的固定目前依赖于夹持组织的机械装置。这可引起对关键结构例如心脏瓣膜或专门传导组织的损伤。此外,如果缺损周围存在不适当的组织边缘,假体可能移位,从而损坏邻近结构并且还留下残余缺损,从而限制装置应用。因此,根据缺损的解剖位置和几何形状,这种方法仅可应用于选定的患者。
可使用快速固化的柔软和适形的组织粘合剂来将组织表面连接在一起或将假体装置与组织连接,而不需要机械夹带或固定,由此避免组织压缩和侵蚀。这样的材料不仅在微创心脏修复中,而且在潜在具有最小结疤和损伤的软组织修复中,都可找到广泛的应用。例如,在血管手术中,基于缝合的吻合不会总产生瞬时止血密封,并且可产生易于形成血栓的内皮中不规则。此外,永久性缝合的存在可引起在修复部位的异物反应以及进一步发炎和结疤,这可能增加后期血管闭塞的风险。组织粘合剂可以瞬时密封和最小的结疤或组织损伤完成这样的修复。
目前临床上可用的粘合剂,例如医疗级氰基丙烯酸酯(CA)或纤维蛋白密封剂,在动态湿润条件下容易被洗掉或固化,是有毒的并且不能内部使用,和/或表现出弱的粘合性能,使得它们不能承受心室和大血管内部的力。此外,这些粘合剂中的许多表现出活化性质,这使装置的精细调节或重新定位非常困难。此外,许多开发中的粘合剂仅通过与组织表面的官能团的化学反应实现组织粘合,并因此在血液存在下变得无效。
已经探索了氰基丙烯酸酯的替代。US 8,143,042 B2描述了通过交联含有可交联的官能团例如丙烯酸酯基团的预聚物制备的可生物降解的弹性体。它还公开了期望增加聚合物上的游离羟基数以便提高聚合物的粘性。增加主链中的羟基数还导致在生理液中的溶解性提高。这表明聚合物粘合的主要机理是官能团例如聚合物上的游离羟基和其所施用的组织之间的化学相互作用。然而,这种类型的化学相互作用在存在体液,特别是血液的情况下变得无效,如在Artzi等人,Adv.Mater.21,3399-3403(2009)中显示。
类似地,Mahdavi等人,2008,PNAS,2307-2312描述了纳米图案化的弹性体聚合物,并提出施用具有醛官能团的氧化葡聚糖(DXTA)薄层,以通过促进DXTA中的末端醛基与组织蛋白中的胺基之间的共价交联来提高粘合剂的粘合强度。这种本质上基于固化过程中产生的自由基和组织的官能团之间的共价键合的粘合机制具有若干限制。使用具有反应性化学性质的粘合剂在施加预聚物前要求干燥组织表面,这使得在心脏应用中例如在紧急手术期间使用非常有挑战性。另外,反应性化学可使蛋白质或组织变性并促进不期望的免疫反应,例如可导致粘附排斥的局部炎症。此外,仅与组织表面键合的反应性化学可能具有较低的粘合,因为界面将更加明显,并因此在胶和组织之间的界面处将存在机械性质的不匹配。
弹性体交联的聚酯公开于US2013/0231412 A1。可生物降解的聚合物公开于US 7,722,894 B2。粘合剂制品公开于WO2009/067482A1和WO2014/190302A1。耐血手术胶描述于Lang等人“A Blood-Resistant Surgical Glue for Minimally Invasive Repair ofVessels and Heart Defects,”Sci Transl Med 2014年1月8日:第6卷,第218期,第218ra6页和WO2014/190302A1。
用于骨组织工程的磷酸酯官能化的可生物降解的聚合物,磷酸化的聚(癸二酰甘油二酯)公开于Huang,P.等人的J.Mater.Chem.B 4,2090–2101(2016)。这种聚合物被设计用于在骨再生中使用;磷酸酯基团由于它们的骨诱导性质而被并入。
发明概述
本发明提供了改进的和商业上可行的活化且官能化的预聚物,其可容易施加至期望的位置,是生物相容的(无毒的),并一旦固化/交联表现出强的粘合力从而导致改进的组织密封剂/粘合剂。
改进的活化且官能化的预聚物在固化/交联之前保留在期望的位置,即使在存在体液例如血液的情况下。
改进的活化且官能化的预聚物当储存时是稳定的。
更特别地,本发明提供在聚合物主链上具有活化基团和带负电的官能团的预聚物,其中带负电的官能团与主链中单体单元数相比的比例为至少0.05mol/mol单体单元(例如0.2mol/mol单体单元)。
本发明还提供了制备本发明组合物的方法。
本发明还提供了使根据本发明的组合物固化的方法,包括用刺激物例如光在存在光引发剂的情况下使组合物固化。
本发明还提供了可通过根据本发明的固化方法获得的固化组合物。所述固化组合物期望是粘合剂,即可与表面强烈结合或可使表面彼此结合的粘合剂。
本发明还提供了根据本发明的组合物的使用方法和根据本发明的组合物的用途,用于胶合或密封组织或用于将医用装置粘合至组织表面。
本发明人已经发现,与已知组合物相比,本发明提供了在现有技术中未发现的优点。
附图简要描述
图1显示根据本发明的组合物的合成路径。
图2显示根据本发明的另一组合物的合成路径。
图3显示根据本发明的另一组合物的合成路径。
图4显示根据本发明的另一组合物的合成路径。
发明详述
优选地,预聚物的聚合物主链包含具有通式(-A-B-)
术语“取代的”具有它在化学命名法的通常含义并用于描述主要碳链上的氢已被取代基例如烷基、芳基、羧酸、酯、酰胺、胺、氨基甲酸酯、醚或羰基代替的化合物。
预聚物的组分A可以衍生自多元醇或它们的混合物,例如二元醇、三元醇、四元醇或更高级的多元醇。合适的多元醇包括二元醇例如烷烃二醇,优选辛二醇;三元醇例如甘油、三羟甲基丙烷、三羟甲基丙烷乙氧基化物、三乙醇胺;四元醇例如赤藓糖醇、季戊四醇;和更高级的多元醇例如山梨糖醇。组分A还可以衍生自不饱和的多元醇例如十四碳-2,12-二烯-1,14-二醇、聚丁二烯二醇或还可使用其他多元醇,包括大分子单体多元醇例如聚环氧乙烷、聚已内酯三醇和N-甲基二乙胺(MDEA)。优选地,多元醇是取代或未取代的甘油。
预聚物的组分B衍生自多元酸或它们的混合物,优选二元酸或三元酸。示例性酸包括但不限于戊二酸(5个碳)、己二酸(6个碳)、庚二酸(7个碳)、癸二酸(8个碳)、壬二酸(9个碳)和柠檬酸。示例性长链二元酸包括具有多于10个、多于15个、多于20个和多于25个碳原子的二元酸。还可使用非脂族二元酸。例如,可使用以上具有一个或多个双键的二元酸的变体来产生多元醇-二元酸共聚物。优选地,多元酸是取代或未取代的癸二酸。
描述于US2011/0008277、US 7,722,894和US 8,143,042(其内容通过引用并入本文)的基于多元醇的聚合物是用于在本发明中使用的合适的聚合物主链。
可将几种取代基例如胺、醛、酰肼、丙烯酸酯和芳族基团并入碳链。示例性芳族二元酸包括对苯二酸和羧基苯氧基-丙烷。二元酸还可包括取代基。例如,可使用反应性基团如胺和羟基以提高可用于交联的位点数。可使用氨基酸和其他生物分子以改性生物性质。可使用芳族基团、脂族基团和卤素原子以改性聚合物内的链间相互作用。
供选择地,预聚物的聚合物主链是聚酰胺或聚氨酯主链。例如,可以使用多元胺(包含两个或更多个氨基基团)来与多元酸和多元醇一起反应或在与多元醇反应之后与多元酸反应。示例性聚(酯酰胺)包括描述于Cheng等人,Adv.Mater.2011,23,1195-11100的那些,其内容通过引用并入本文。在其他实例中,可以使用多异氰酸酯(包含两个或更多个异氰酸酯基团)来与多元酸和多元醇一起反应或在与多元醇反应之后与多元酸反应。示例性聚酯聚氨酯包括描述于US 2013/231412的那些。
预聚物的重均分子量(Mw),通过配备有折射率的凝胶渗透色谱法测量,可以为约1,000道尔顿-约1,000,000道尔顿、优选约2,000道尔顿-约500,000道尔顿、更优选约2,000道尔顿-约250,000道尔顿、最优选约2,000道尔顿-约100,000道尔顿。重均分子量可以小于约100,000道尔顿、小于约75,000道尔顿、小于约50,000道尔顿、小于约40,000道尔顿、小于约30,000道尔顿、或小于约20,000道尔顿。重均分子量可以为约1,000道尔顿-约10,000道尔顿、约2,000道尔顿-约10,000道尔顿、约3,000道尔顿-约10,000道尔顿、约5,000道尔顿-约10,000道尔顿。优选地,其为约4,500道尔顿。
如本文使用的术语“约”意为在给定值或范围的10%内,优选在8%内,和更优选在5%内。根据具体实施方案,当X是指值或范围时“约X”意为X。
预聚物可以具有小于20.0、更优选小于10.0、更优选小于5.0和甚至更优选小于2.5的多分散性,通过配备有折射率的凝胶渗透色谱法测量。优选地,其为约2.5。
预聚物中的多元醇与多元酸的摩尔比合适地在约0.5:1至约1.5:1的范围内、优选在约0.9:1.1至约1.1:0.9的范围内和最优选为约1:1。
本发明组合物中的预聚物在它的聚合物主链上具有活化基团。
活化基团是可反应或经反应从而形成交联键的官能团。预聚物如下来活化:使主链的单体单元上的一个或多个官能团反应,以提供一个或多个官能团,其可反应或经反应以形成交联键,从而产生固化的聚合物。根据实施方案,预聚物在它的主链单体单元上具有不同属性的活化基团。预聚物的聚合物主链可以包含具有通式(-A-B-)
在预聚物主链上待活化的合适的官能团包括羟基基团、羧基基团、胺和它们的组合,优选羟基和/或羧基基团。可通过用可在聚合物链之间形成交联键的结构部分官能化羟基来活化预聚物上的游离羟基或羧酸基团。活化的基团可为在预聚物中A和/或B结构部分上的游离的羟基或羧酸基团。
游离的羟基或羧基可用各种官能团例如乙烯基基团官能化。乙烯基基团可通过本领域已知的各种技术例如通过乙烯化或丙烯酰化(acrylation)引入。根据本发明,乙烯基基团含有以下结构-CR
优选地,活化基团是或含有丙烯酸酯基团。根据本发明,丙烯酸酯基团可以含有以下基团:-C(=O)-CR
优选地,全部或部分的含有-C(=O)-CR
还可使用预聚物上的游离的羧基将乙烯基基团并入预聚物的主链。例如,可使用羰基二咪唑活化化学通过预聚物的COOH基团并入甲基丙烯酸羟乙酯。
在本发明的实施方案中,预聚物的聚合物主链上的至少一部分的活化基团可以是烯烃基团(例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯)。合适地通过技术例如
本发明组合物中的预聚物优选衍生自具有通式(I)的活化的预聚物:
其中n和p每个独立地表示等于或大于1的整数,并且其中每个单个单元中的R
优选地,R
优选地,p是1-20、更优选2-10、甚至更优选4-10的整数。最优选的是当p=8时。
优选地,本发明组合物中的预聚物衍生自含有通式(II)的单体单元的活化的预聚物:
其中n表示等于或大于1的整数。
优选地,预聚物衍生自通式(II)的单体单元,例如10%至80%,优选20%-60%和最优选30%-45%的聚合物主链衍生自通式(II)的单体单元。
除了丙烯酸酯或其他乙烯基基团之外,还可使用其他试剂以在预聚物主链上提供活化基团。这样的试剂的实例包括但不限于缩水甘油基、表氯醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、二吖丙啶、己二酸二乙烯基酯和癸二酸二乙烯基酯,使用酶作为催化剂、光气型试剂、二酰氯、双酐、双卤化物、金属表面,和它们的组合。试剂还可以包括异氰酸酯、醛、环氧基、乙烯基醚、硫醇、DOPA残余物或N-羟基琥珀酰亚胺官能团。
本发明组合物中的预聚物在它的聚合物主链上具有带负电的官能团。
带负电的官能团是具有非瞬时的负电荷的官能团。当在水溶液中时,许多带负电的基团与它们的中性对应物平衡。然而,本发明的带负电的官能团通常以带负电的形式存在并仅瞬时地以中性形式存在。带负电和中性形式之间的平衡将受例如pH、温度和压力的条件影响。本发明的带负电的官能团在中性pH(pH 7)并在室温和压力下主要以带负电的形式存在;它们仅瞬时地以中性形式存在。
带负电的基团可以包括氧原子。合适的带负电的基团包括磷酸根基团(例如-O-P(OH)O
在实施方案中,预聚物的聚合物主链上的至少一部分的单体重复单元可以已经包括带负电的官能团。例如,可以在聚合物主链上存在羧酸根基团(即-COO
在本发明的另一实施方案中,预聚物的聚合物主链上的至少一部分的活化基团(例如丙烯酸酯)已与含有带负电或可带负电的原子的化合物反应。
在根据本发明的组合物中,带负电的官能团与主链中单体单元数相比的比例为至少0.05mol/mol单体单元。优选地该比例为至少0.1mol/mol单体单元,更优选至少0.2mol/mol单体单元。合适地通过技术例如
在本发明的实施方案中,预聚物具有式(III):
其中p是1和20之间的整数,其中n、m和o是等于或大于1的整数,和其中R
p优选为2-10、更优选4-10、和最优选p=8。
式(III)的结构中显示的不同基团可以沿着聚合物主链无规散布;该结构不意味着不同基团的具体顺序或样式。
n、m和o是等于或大于1的整数。n、m和o的值合适地足够大,使得预聚物具有如以上描述的重均分子量,例如约1,000道尔顿-约1,000,000道尔顿。
根据通式(III)的预聚物,主链单体单元上一些羟基基团用丙烯酸酯基团活化并且一些反应以呈现带负电的磷酸根基团。将通过活化基团和带负电的官能团的优选量来确定n:m:o的优选比率。
在本发明的另一实施方案中,预聚物具有式(IV):
其中p和q是1和20之间的整数,其中n、m和o是等于或大于1的整数,和其中R
p优选为2-10、更优选4-10、和最优选p=8。
q优选为1-4、最优选q为2。
式(IV)的结构中显示的不同基团可以沿着聚合物主链无规散布;该结构不意味着不同基团的具体顺序或样式。
n、m和o是等于或大于1的整数。n、m和o的值合适地足够大,使得预聚物具有如以上描述的重均分子量,例如约1,000道尔顿-约1,000,000道尔顿。
根据通式(IV)的预聚物,主链单体单元上一些羟基基团用丙烯酸酯基团活化并且一些反应以呈现带负电的磷酸根基团。将通过活化基团和带负电的官能团的优选量来确定n:m:o的优选比率。
根据本发明的实施方案并包括磷酸根基团的预聚物可由以下所示的化学式表示:
R
R
根据本发明的实施方案并且并入羧酸根基团的预聚物可由以下所示的化学式表示:
R
R
可在存在着色剂的情况下制造根据本发明的组合物和/或将根据本发明的组合物与着色剂混合。着色剂的优选实例是由美国食品和药物管理局(FDA)推荐的用于在医疗装置、药剂或化妆品中使用的那些。
类似地,组合物还可包含稳定剂例如MEHQ或N-苯基-2-萘胺(PBN)。
组合物的活化且官能化的预聚物还可与一种或多种额外的材料反应以改性聚合物链之间的交联键。例如,在固化/交联前或期间,一种或多种水凝胶或其他低聚物或单体或聚合物前体(例如可以改性以含有丙烯酸酯基团的前体)例如聚(乙二醇),葡聚糖,壳聚糖,透明质酸,藻酸盐,其他基于丙烯酸酯的前体,包括例如丙烯酸,丙烯酸丁酯,丙烯酸2-乙基己酯,丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯,丙烯腈,正丁醇,甲基丙烯酸甲酯,丙烯酸酐,甲基丙烯酸酐和TMPTA,三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯,季戊四醇三甲基丙烯酸酯,季戊四醇四甲基丙烯酸酯,乙二醇二甲基丙烯酸酯,二季戊四醇五丙烯酸酯,双-GMA(双酚A缩水甘油基(glycidal)甲基丙烯酸酯)和TEGDMA(三乙二醇二甲基丙烯酸酯),蔗糖丙烯酸酯;其他基于硫醇的前体(单体或聚合物);其他基于环氧基的前体;和它们的组合,可与预聚物反应。
根据本发明的组合物可为外科组合物并适合用作组织密封剂和/或粘合剂。组合物适合地具有流动特性,使得其可通过注射器或导管施用至期望区域,但是足够粘以保留在施用位置而不被体液例如水和/或血液冲走。
优选地,组合物的粘性为500至100,000cP、更优选1,000至50,000cP、甚至更优选2,000至40,000cP和最优选2,500至25,000cP。使用具有2.2mL腔室和SC4-14转子的Brookfield DV-II+Pro粘度计进行粘度分析,分析过程中速度从5至80rpm变化。以上提到的粘度存在于医疗应用的相关温度范围中,即室温直至40℃,优选37℃。
在给药和固化前可以在体液例如血液中培养本发明的组合物,而当固化时粘合强度不会大幅降低。
本发明的组合物在体液例如血液中是合适地稳定的。更特别地,在不存在有意施加的刺激物如光,例如UV光、热或化学引发剂以引发交联的情况下,本发明组合物在体液中合适地没有自发交联。
可使用自由基引发反应例如通过光引发聚合、热引发聚合和氧化还原引发聚合来固化组合物。
优选地,用光例如紫外(UV)光在存在光引发剂的情况下照射组合物以促进反应。适合的光引发剂的实例包括但不限于:2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮、2-羟基-1-[4-(羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(Irgacure 2959)、1-羟基环己基-1-苯基酮(Irgacure 184)、2-羟基-2-甲基-l-苯基-1-丙酮(Darocur 1173)、2-苄基-2-(二甲基氨基)-l-[4-吗啉基)苯基]-1-丁酮(Irgacure 369)、甲基苯甲酰基甲酸酯(Darocur MBF)、氧基-苯基-乙酸-2-[2-氧代-2-苯基-乙酰氧基-乙氧基]-乙酯(Irgacure 754)、2-甲基-l-[4-(甲硫基)苯基]-2-(4-吗啉基)-l-丙酮(Irgacure 907)、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦(DarocurTPO)、氧化膦、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)(Irgacure 819)和它们的组合。
优选地,用可见光(通常蓝光或绿光)在存在光引发剂的情况下照射组合物以促进反应。可见光的光引发剂的实例包括但不限于二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-氧化膦、曙红Y二钠盐、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)和三乙醇胺和樟脑醌。
在涉及体内光聚合的组合物应用和其他医学应用中,使用细胞相容的光引发剂是优选并且会是管理机构所要求的。可以使用光引发剂Irgacure 2959,其在广泛的哺乳动物细胞类型和种类中引起最小的细胞毒性(细胞死亡)。
为了使光聚合发生,组合物(和施加组合物的基材,如果适用)优选对光足够透明。
在体内固化聚合物的应用中,优选控制发生固化的温度,以不损伤已施用组合物的组织。优选地,在照射期间组合物没有被加热到高于45℃,更优选不高于37℃,和甚至更优选不高于25℃。
除了光化学交联之外,组合物还可通过Mitsunobu型反应,通过氧化还原对引发的聚合例如过氧化苯甲酰、N,N-二甲基-对甲苯胺、过硫酸铵或四亚甲基二胺(TEMED)和通过使用双官能巯氢基化合物的Michael型加成反应来热固化。
在一种实施方案中,氧化还原组合物(即可通过氧化还原对引发的自由基聚合热固化的组合物)可以包含0.1至5重量%的还原剂,例如4-N,N-三甲基苯胺、N,N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、对甲苯磺酸钠或N-甲基-N-(2-羟乙基)-对甲苯胺;0至5重量%的氧引发剂例如4-(二苯基膦)苯乙烯或三苯基膦;0.005至0.5重量%的工作试剂例如Tempol或4-甲氧基苯酚;和0.1至10重量%的氧化剂例如过硫酸铵、过硫酸钾或过氧化苯甲酰。氧化还原对引发聚合的反应的起始受不同试剂的绝对量和相对量影响。
一经聚合,活化且官能化的预聚物形成具有改进的粘合性质的交联网络并甚至在存在血液和其他体液的情况下表现出明显的粘合强度。在固化之后获得的固化聚合物优选足够弹性从而抵抗下面的组织的移动,例如心脏和血管的收缩。粘合剂可提供密封,从而防止流体或气体的泄漏。粘合剂优选是可生物降解的和生物相容的,从而引起最小的炎症反应。粘合剂优选是弹性体的。
可在体外例如在磷酸盐缓冲盐水(PBS)或酸性或碱性条件下评价生物降解性。还可在体内例如在动物例如小鼠、大鼠、狗、猪或人中评价生物降解性。可通过测量在体外或体内的聚合物质量随时间损失来评价降解速率。
固化组合物,单独地或涂覆在贴片或组织上的,适合地表现出90°拉脱粘合强度为至少0.5N/cm
根据优选实施方案,本发明组合物在光中并在存在光引发剂的情况下固化,并且固化组合物表现出90°拉脱粘合强度为至少0.5N/cm
固化组合物还可期望地表现出大于100mmHg的破裂压力,优选在400mmHg至600mmHg或更大的范围内,例如400mmHg或500mmHg。破裂压力或强度是指使外植猪颈动脉血管破裂获得的压力值,该血管的切口涂有组合物。
本发明的组合物当在光中并在存在光引发剂的情况下固化时优选具有以下性质中的一种或多种:
i)90°拉脱强度大于0.5N/cm
ii)破裂性能大于100mmHg、优选200至300mmHg或更大。
根据优选实施方案,本发明组合物用作粘合剂,即能够在固化之后与表面强烈结合或使表面彼此结合。
根据供选择的实施方案,本发明组合物用作密封剂,即能够在固化之后通过形成阻隔或填充空隙体积防止(例如流体或气体的)泄漏。
除了湿润生物组织的粘合和密封之外,组合物可以粘合至并密封各种亲水或疏水基材(天然的或合成的),包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、膨胀的聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚丙烯、硅树脂、聚氨酯、丙烯酸类材料、固定组织(例如心包)、陶瓷或它们的任何组合。
制备本发明组合物的方法包括几个必须步骤,其可以包含几种变体。根据优选实施方案,所述方法包括以下步骤:
i)聚合单体以提供聚合物主链;
ii)活化聚合物主链以提供活化预聚物;和
iii)官能化活化的预聚物以提供带负电的官能团。
单体优选是组分A(多元醇)和组分B(多元酸)并以0.5:1至1.5:1、优选在0.9:1.1至1.1:0.9的范围内和最优选1:1的摩尔比范围适合地一起添加。当组分A是甘油和组分B是癸二酸并且以1:1摩尔比添加时,对于癸二酸上的两个羧基基团而言在甘油上有三个羟基基团。因此,甘油上额外的羟基基团以及末端羧酸基团可用于活化。
步骤i)的条件可以包括温度范围为100至140℃、优选120至130℃,惰性气氛,优选包含氮气和在真空下。
在优选实施方案中,羟基或羧基基团存在于按照步骤i)获得的预聚物主链上。
通过预聚物主链的丙烯酰化适合地实现步骤ii)中的活化。
在优选实施方案中,通过羟基或羧基基团的丙烯酰化完成活化。羧基基团的活化可以导致形成酸酐,其可例如使用乙醇(完全或部分)除去(参见例如WO2016/202984)。
一种或多种丙烯酸酯可以用作丙烯酰化试剂。丙烯酸酯可以含有以下基团:-C(=O)-CR
可在存在一种或多种溶剂或催化剂的情况下进行步骤ii),实例包括二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(TEA)或它们的任何组合。
可以在这个阶段进行几个纯化步骤,优选水洗涤步骤,2-11次、优选2至8次、最优选8次。
供选择地,步骤ii)中的活化可为使用异氰酸酯丙烯酸酯化合物的丙烯酰化。优选的异氰酸酯丙烯酸酯化合物是2-异氰酸酯基乙基(甲基)丙烯酸酯。
对于官能化步骤iii)而言,在优选实施方案中,将活化的预聚物主链上的羟基基团反应以提供磷酸根基团。合适的试剂是磷酰氯(POCl
对于官能化步骤iii)而言,在另一实施方案中,将活化的预聚物主链上的羟基基团反应以提供硫酸根基团。硫酸化方法由Al-Horani等人描述于Tetrahedron 66,2907–2918(2010)。
对于官能化步骤iii)而言,在另一实施方案中,可以将聚合物主链上的羧酸基团去质子化以提供羧酸根基团。可以通过与胺例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺反应来实现去质子化。
根据一种供选择实施方案,官能化步骤iii)在活化预聚物上产生磷酸根和羧酸根基团的混合物。应注意在生理pH下,磷酸根和羧酸根负电荷可同时存在。
根据另一供选择实施方案,可以在活化且官能化预聚物的制备方法中颠倒预聚物活化步骤ii)和官能化步骤iii)。
可以组合使用不同的官能化步骤,例如可以通过组合将磷酸根或硫酸根基团引入到羟基基团上与将羧酸基团去质子化来引入优选量的带负电基团。
可以将至少一种添加剂添加至步骤iii)获得的组合物。在优选实施方案中,所述添加剂选自光引发剂、自由基引发剂和染料。
根据优选实施方案,方法还包括一个或多个纯化步骤iv)以确保从组合物去除溶剂、副产物、杂质或未反应的产物。这些可以通过任何反应步骤进行,并且可以在组合物的制备期间应用多于一种纯化技术。
在优选实施方案中,这样的纯化步骤可以包括在水性介质中洗涤。可通过使用在水相中溶解的盐(例如约50-约500g/L盐水溶液,优选约300g/L盐例如氯化钠水溶液)来改进在水洗涤期间的相分离。根据优选实施方案,洗涤使用盐水。盐的实例包括但不限于氯化钠或氯化钾。
根据优选实施方案,这样的纯化步骤可以要么通过溶剂蒸发要么通过超临界二氧化碳萃取来进行。
组织粘合和密封
根据本发明的组合物可以用于粘合或密封目标表面,包括组织、移植物材料例如基于PTFE的移植物、或它们的任何组合。粘合或密封目标表面的方法包括施加组合物至表面并固化组合物。
与在施加过程中或在存在水的情况下自发活化的常规的组织粘合剂或亲水的并因此在固化前经受冲洗的粘合剂不同,可将根据本发明的组合物施加至湿基材而没有活化或位移。也可以将所述组合物施加至干基材。
组合物还可以用于将组织与医疗装置粘合的表面。组合物可使用在医疗装置中,作为装置的一部分或全部,或者用于将装置与组织粘合。将组织与医疗装置表面粘合的方法包括将组合物施加至组织和/或医疗装置的表面并固化组合物。组合物还可用于连接组织,包括一种或多种体内组织。
包含根据本发明组合物的外科粘合剂还可用于其他应用。应用的实例包括在手术期间例如将移植物缝合到血管之后或在血管内手术中血管穿刺之后停止例如由于伤口或创伤所致出血。在外科医生缝合伤口闭合之前不需要去除粘合剂,因为它将随着时间降解。可治疗的其他类型的伤口包括但不限于泄漏的伤口,难以闭合或无法通过正常生理机制适当愈合的伤口。应用可在体内或体外进行,用于人类或兽医用途。
还可将根据本发明的组合物制成可生物降解的支架。支架可提高血管的直径以提高通过血管的流动,但是因为支架可生物降解,血管直径会增大,同时血栓形成或支架被疤组织覆盖(这可使血管再次变窄)的风险降低。组合物可覆盖支架的外表面从而帮助将支架与血管壁以这样的方式粘合,比未覆盖支架对组织的破坏更小或避免其在体内位移。类似地,组合物可覆盖任何与组织接触的装置的表面,以提供可与组织粘合的合适界面。
根据本发明的组合物可使用在各种其他需要粘合剂或密封剂的应用中。这些包括但不限于肺部切除后的空气泄漏;用于减少外科手术的时间;用于密封硬脑膜;用于缓解腹腔镜手术;作为可降解的皮肤粘合剂;作为疝基质(hernia matrix)以防止或减少U形钉(stable)或大头钉的需求;用于防止失血;用于在外科手术期间操纵器官或组织;用于将角膜移植物固定在适当的位置;用于修补心脏以输送药物和/或减少心肌梗塞后心脏的扩张;用于将另一材料附着在组织上;用于加强缝合或U形钉;用于将力分配在组织中;用于防止泄漏;作为皮肤上的屏障膜以防止水从灼伤皮肤蒸发;作为抗疤或抗菌药物给药的贴片;用于装置附着至组织;作为胶带将装置附着至粘膜以在口腔内固定装置,例如以容纳假牙和口腔用具;作为胶带将软组织与骨头锚定;和防止组织中孔的形成,增强/加强组织的机械性质等。
生物活性分子的给药
根据本发明的组合物还可以含有一种或多种药剂、治疗剂、预防剂和/或诊断剂,其在材料充当密封剂/粘合剂的时间段期间释放。试剂可为例如具有分子量小于2000、1500、1000、750或500Da的小分子试剂,生物分子,例如肽,蛋白质,酶,核酸,多糖,生长因子,细胞粘合序列,例如RGD序列或整合素,细胞外基质组分或它们的组合。小分子试剂的示例性类别包括但不限于消炎药、免疫抑制分子(例如他克莫司、环孢菌素)、镇痛剂、抗微生物剂、抗生素和它们的组合。示例性生长因子包括但不限于TGF-β、酸性纤维原细胞生长因子、碱性纤维原细胞生长因子、表皮生长因子、IGF-I和II、血管内皮衍生的生长因子、骨形态发生蛋白、血小板衍生的生长因子、肝磷脂结合生长因子、造血生长因子、肽生长因子或核酸。示例性细胞外基质组分包括但不限于胶原质、纤连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白和它们的组合。蛋白聚糖和糖胺聚糖还可与本发明组合物共价或非共价关联。
组织载体
根据本发明的组合物可用于产生组织载体,通过在体内形成成型制品以发挥机械功能。可以通过本领域已知的各种制造技术来产生成型制品,包括3D打印。这样的制品可以发挥功能,例如将两个组织保持在一起或将组织置于体内或体外的特定位置。
组织可用材料层涂覆,例如组织例如血管的内腔,以防止在血管介入后再狭窄、再闭合或血管痉挛。
组合物还可以含有一种或多种类型的细胞,例如结缔组织细胞、器官细胞、肌肉细胞、神经细胞和它们的组合。任选地,用腱细胞、纤维原细胞、韧带细胞、内皮细胞、肺细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、岛细胞、神经细胞、肝细胞、肾细胞、膀胱细胞、尿道上皮细胞、软骨细胞和成骨细胞中的一种或多种植入所述材料。细胞与材料的组合可以用于支持组织修复和再生。
抗粘合屏障
可施加根据本文描述发明的组合物以减小或防止外科手术之后形成粘合。例如,可施加组合物以防止脑手术或植入装置之后脑组织与颅骨的粘合以防止可能的粘合。
其他应用
组合物还可用于涂覆工具,例如外科器械例如钳子或牵开器,以增强工具控制物体的能力。组合物还可用于工业应用,其中有用的是具有生物相容的可降解粘合剂,例如以减小降解产物的潜在毒性,例如海洋应用,例如在水下使用或附着至船表面。组合物还可用于产生成型物品,通过本领域已知的各种技术,包括3D打印。成型物可以具有微米或纳米级分辨率。
现在将参考以下实施例说明本发明,但是本发明绝不受限于以下实施例。
实施例
粘合性能
通过根据以下拉脱方法的拉脱粘合来测试以下实施例中的粘合性能。在Instron上使用新鲜的猪心外膜组织进行拉脱粘合测试(在90°)。组织保持在磷酸盐缓冲盐水中以确保它在测试期间保持湿润。除非规定,聚癸二酸甘油酯聚氨酯(poly glycerol sebacateurethane)(PGSU)贴片用于测试并为约200mm厚和直径6mm。在粘合测试之前将具有厚度为约200μm的预聚物薄层施加至贴片材料。在固化过程期间,用非粘合材料(硼硅酸盐玻璃棒,高度9mm)将3N的压缩力施加至样品组合物涂覆的贴片,所述非粘合材料用围绕玻璃棒和光导的标准胶带与UV光导(Lumen Dynamics Group Inc)连接。硼硅酸盐玻璃棒的插入促进固化体系从贴片释放而不干扰贴片/粘合剂-组织界面。拉脱程序包括以8mm/min的速率的夹具分离,从而引起从组织表面均匀贴片脱离。当观察到所测量的应力急剧下降时,将粘合力记录为在粘合失效之前观察到的最大的力。
这个实施例中使用的合成步骤示于图1。
1.称重等摩尔量的甘油和癸二酸。
2.反应混合物温度设定在120和130℃之间直至单体完全熔融。
3.在试剂熔融后,浴或反应温度降低到120℃的目标值并开始搅拌。
4.使用三个真空/吹扫循环将烧瓶内的空气用氮气代替。
5.反应进行8小时。
6.然后去除氮气供应,并使用设置为15mBar目标的真空泵减小压力。
反应进行直至达到目标Mw(约3,000Da)和多分散性(<3)。如通过核磁共振(NMR)确认,目标甘油:癸二酸摩尔比为1:1。
使用以下程序来活化PGS主链上的羟基基团:
向50ml的二氯甲烷(DCM)中添加40g的PGS。添加6.12g的2-异氰酸酯基乙基丙烯酸酯(0.3当量/多元醇的单体)。将混合物在40℃下搅拌32小时。测量产物的DA为0.3mol/mol多元酸。
从步骤(ii)获得的丙烯酰化的PGS与磷酰氯(0.2当量/多元醇的单体)在0℃下在氮气气氛下反应。所得产物通过水水解从而获得磷酸化的产物。
将所得材料在减压下浓缩并通过scCO
使用如以上和在N.Lang等人,Sci.Transl.Med.,2014,6,218ra6中描述的心脏拉脱测试来测量材料的几种样品的粘合强度。粘合值为7.7±3.2N/cm
这个实施例中使用的合成步骤示于图2。
如以上实施例1中进行步骤(i)。
在2L烧瓶中称重499.98g的PGS(在80℃下预先熔融),添加1.110L的EtOAc。向混合物添加101.57mL的2-异氰酸酯基乙基丙烯酸酯。将混合物在70℃下搅拌10h。
通过scCO
使用心脏拉脱测试来测量材料的几种样品的粘合强度。粘合值为5.0±2.2N/cm
重复实施例2A的方法,除了使用N,N-二异丙基乙胺(1.4mmol/g聚合物)替代三乙胺。通过
使用心脏拉脱测试来测量材料的几种样品的粘合强度。粘合值为4.9±1.9N/cm
这个实施例中使用的合成步骤示于图3。
使用以下程序来活化PGS主链上的羟基基团。在10%(w/v)二氯甲烷(DCM)和三乙胺(~0.4g的三乙胺(TEA)/1g的PGS)中使PGS与丙烯酰氯(~0.37g的丙烯酰氯(AcCl)/1g的PGS)反应。在30-50℃之间范围内的温度下通过与乙醇反应过夜来实现丙烯酰化的PGS的乙醇封端。通过水洗涤(优选8次)纯化所得的预聚物,并蒸馏从而产生预聚物聚(癸二酸甘油酯)丙烯酸酯PGSA。
PGSA(500mg)与三乙胺(0.7mmol)反应。通过
使用心脏拉脱测试来测量材料的几种样品的粘合强度。粘合值为7.4±4.5N/cm
这个实施例中使用的合成步骤示于图4。
使用以下程序来活化PGS主链上的羟基基团。在10%(w/v)二氯甲烷(DCM)和三乙胺(~0.4g的三乙胺(TEA)/1g的PGS)中使PGS与丙烯酰氯(~0.37g的丙烯酰氯(AcCl)/1g的PGS)反应。在30-50℃之间范围内的温度下通过与乙醇反应过夜来实现丙烯酰化的PGS的乙醇封端。通过水洗涤(优选8次)纯化所得的预聚物,并蒸馏从而产生预聚物聚(癸二酸甘油酯)丙烯酸酯PGSA。
使PGSA(500mg)与二异丙胺(0.7mmol)反应。通过
使用心脏拉脱测试来测量材料的几种样品的粘合强度。粘合值为4.9±1.9N/cm
- 包含官能化的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的可膨胀的乙烯基芳香族组合物
- 包含至少一种聚硅氧烷-聚氨酯聚合物和聚硅氧烷树脂的化妆品组合物
- 聚(芳醚砜)聚合物的制备方法及包含其的聚合物组合物和制品
- 环氧化合物、包含该环氧化合物的固化性组合物以及使固化性组合物固化得到的固化物
- 环氧化合物、包含该环氧化合物的固化性组合物以及使固化性组合物固化得到的固化物
- 包含活化且官能化的预聚物的组合物
- 含磷官能化聚(亚芳基醚)及包含含磷官能化聚(亚芳基醚)的可固化组合物