一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料

技术领域

本发明属于牙科修复再生医学材料技术领域，尤其涉及一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料。

背景技术

龋齿，俗称蛀牙，是一种在细菌感染为主的多因素影响下，无机物脱矿及有机物分解，导致牙体硬组织发生慢性进行性破坏的疾病，具有发病率高，分布广等特点，严重影响着人类健康。几乎所有人群都被龋齿所困扰，世界卫生组织已将其列为重点防治疾病。若治疗不及时，可能引发牙髓炎、根尖周炎，甚至牙槽骨和颌骨炎症等并发症，继续发展在细菌、食物、宿主和时间四联因素共同作用下会形成龋洞，最终导致牙冠被完全破坏而消失。根据龋齿的发展情况可选择使用组织磨耗、药物治疗、组织再矿化和组织充填等方法进行诊断防治。组织充填法是临床治疗龋病最常用的方法，适用于有龋洞的牙齿，通过充填孔将牙科修复材料固定在牙齿上，实现对龋齿缺损结构的有效治疗，恢复牙齿结构完整性和正常功能。

牙科修复材料应当具有足够的机械强度、较高的硬度、良好的耐磨性和耐腐蚀性、与窝洞超强的粘结密合性、优良的生物性能及抗菌作用、易操作及与牙体接近的色泽等性能。目前，常用的牙科修复材料主要包括银汞合金、玻璃离子、复合树脂和纳米树脂四大类。近年来光固化纳米树脂的开发应用，在满足牙科修复很多方面的性能都得到了很大的改善，又因其色泽度逼真，与窝洞粘合密封性好，固化后可打磨抛光，临床操作方便，成为目前口腔科应用越来越广泛的充填材料和修复材料。但现有纳米树脂材料在抗压强度、显微硬度、耐磨性和抗菌抑菌方面仍然不能很好的满足牙科修复需求，最重要的是现有牙科修复材料在预防继发龋、护养牙髓和促进牙本质再生方面缺乏好的处理方法。因此，发展一种在强度、硬度和耐磨性接近人类天然牙本质，尤其具有持久抗菌抑菌、护养牙髓和促进牙本再生功效以预防继发龋的发生、修复牙齿缺损和龋齿的牙科修复再生材料具有极其重要的价值。

发明内容

本申请实施例的目的是提供一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料，解决现有纳米树脂材料在抗压强度、显微硬度、耐磨性和抗菌抑菌方面不能满足牙科修复需求以及缺乏预防继发龋、护养牙髓和促进牙本质再生功效的问题。

为实现以上目的，本发明采用如下技术方案：

一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料，按重量份配比的原料组成：填料30～60份，粘合剂30～50份，稀释剂单体20～40份，聚氧乙烯硬脂酸酯S

作为本发明的一种优选技术方案，所述填料包括质量比为1：1～3的纳米羟基磷灰石和纳米二氧化钛，显著提高了材料的压缩强度、显微硬度、耐磨性能。纳米羟基磷灰石具有良好的生物相容性和生物活性，与纳米二氧化钛复合后，可有效提高细胞的成活率和繁殖能力，促进骨细胞分化，加速骨折愈合。纳米二氧化钛具有较好的光催化活性，可与羟基磷灰石形成纳米复合光催化材料，获得新型的光催化材料。

作为本发明的一种优选技术方案，所述粘合剂为具有很好的反应活性、耐热性和耐化学腐蚀性的甲基丙烯酸缩水甘油酯、双甲基丙烯酸尿烷酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、双酚A甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种。

作为本发明的一种优选技术方案，所述稀释剂单体为乙酰乙酸基甲基丙烯酸乙酯，以降低粘合剂黏度，调节光粘合剂多种性能，如增加交联度、提升粘接性、改善柔韧性等。

作为本发明的一种优选技术方案，所述海洋生物大分子活性物质为分子量大于50kDa的I型胶原蛋白和β壳聚糖的混合物，β壳聚糖与Ⅰ型胶原蛋白的质量比为1：1～3。增强材料韧性，提高材料的抗菌和抗炎活性，促进牙本质修复。

作为本发明的一种优选技术方案，所述光引发剂为具有较高的反应活性、低挥发性、低毒性和良好的耐候性的樟脑醌、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮或苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂中的一种或两种，以调节材料的粘度、硬度、附着力等性能。

作为本发明的一种优选技术方案，所述助引发剂为甲基丙烯酸二甲胺基乙酯。以降低光聚合反应所需的激活能量，提高反应速率

作为本发明的一种优选技术方案，所述改性中药为改性白藜芦醇，通过以下步骤制备：

①采用高温乳化法，将硬脂酸、卵磷脂和白藜芦醇以1～10：1～5：1～3的比例溶于氯仿制备成有机相，将聚氧乙烯硬脂酸酯S

②采用低温固化法，向上述乳化液中加入冰水后转移至冰上，继续搅拌1～4h，4℃条件下离心后弃上清，加冰水重悬，重复5～8次，-50～-80℃预冷后冷冻干燥，得改性白藜芦醇纳米颗粒。

本申请还提供上述复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料的制备方法，包括以下步骤：

①制备有机相：按重量份配比的原料组成计，将粘合剂、稀释剂单体、聚氧乙烯硬脂酸酯S

②添加活性成分：按重量份配比的原料组成计，将改性中药均匀分散在海洋生物大分子活性物质的溶解液中(即将β壳聚糖和改性白藜芦醇均匀分散在Ⅰ型胶原蛋白溶解液中，形成活性成分原液)，再将活性成分原液加入有机相中，常温下搅拌均匀；

③添加填料：按重量份配比的原料组成计，想添加活性成分的有机相中加入填料，搅拌1～3h，得到稀黏材料；

④材料固化：将所述稀黏材料使用UV固化机在360～520nm波段进行固化，即得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料。采用UV固化，安全经济，能量利用率高，固化速度快，几秒至几十秒即可完成，设备简单，和材料相容性好，并易于调节材料交联程度。

本申请还提供上述复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料的应用，所述材料用于牙齿缺损修复、龋齿填充治疗及治疗后继发龋的预防。

本申请的实施例提供的技术方案可以包括以下有益效果：

①具有优良的机械性能，维氏硬度大于300，压缩应力值大于400Mpa，弹性模量大于900Mpa，耐磨系数约0.0005,既能够提供足够的支撑和抗力性能，又能够更好地模拟天然牙齿的硬度和弹性，具有良好的使用效果和耐久性。

②与龋洞表面粘合严密，具有优异的生物相容性和出色的抗菌抑菌效果。

③具有优良的药物缓释作用，对于中度龋齿和深度龋齿起到护养牙髓、促进牙本质再生，能够预防填充治疗后继发龋的发生。

应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本申请。

附图说明

此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。

图1是实施例4中改性白藜芦醇的形貌表征示意图，其中(a)为改性白藜芦醇的SEM照片，(b)为改性白藜芦醇的TEM照片。

图2是实施例4中光固化后牙科修复材料的形貌表征示意图，其中(a)为表面的SEM照片，(b)为截面的SEM照片。

图3是实施例4中牙科修复材料的修复龋齿模型实物示意图，其中(a)为修复前龋齿模型照片，(b)为修复后龋齿模型照片。

具体实施方式

这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本申请相一致的所有实施方式。

在本申请使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。

实施例1

一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料，按重量份配比的原料组成：填料30份，粘合剂30份，稀释剂单体20份，聚氧乙烯硬脂酸酯S

本实施例中，光引发剂为樟脑醌，粘合剂为甲基丙烯酸缩水甘油酯，填料纳米羟基磷灰石和二氧化钛重量比为1：2，海洋生物大分子活性物质为分子量大于50kDa的I型胶原蛋白和β壳聚糖，β壳聚糖与Ⅰ型胶原蛋白质量比为1：2。

改性中药为改性白藜芦醇，通过以下步骤制备：

①采用高温乳化法，将硬脂酸、卵磷脂和白藜芦醇溶于氯仿制备成有机相。将聚氧乙烯硬脂酸酯S

②采用低温固化法，向上述乳化液中加入冰水后转移至冰上，继续搅拌4h，4℃条件下离心后弃上清，加冰水重悬，重复7次，-80℃预冷后冷冻干燥，得改性白藜芦醇纳米颗粒。

相应地，复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料制备过程包括以下步骤：

①制备有机相：按重量份配比的原料组成计，将粘合剂、稀释剂单体、聚氧乙烯硬脂酸酯S

②添加活性成分：按重量份配比的原料组成计，将β壳聚糖和改性白藜芦醇均匀分散在Ⅰ型胶原蛋白溶解液中，形成活性成分原液，再将活性成分原液加入有机相中，常温下搅拌均匀。

③添加填料：按重量份配比的原料组成计，加入纳米羟基磷灰石和二氧化钛，搅拌1h。

④材料固化：然后将以上稀黏材料使用UV固化机在465nm波段进行固化，即得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料。

本实施例所得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料机械性能优良，维氏硬度(HV5)为216，压缩应力值300Mpa，弹性模量726Mpa，耐磨系数0.0008；对变异链球菌、牙龈卟啉单胞菌和内氏放线菌的抑菌率分别为98.5％、64.8％和95.6％；具有优良的药物缓释作用，缓释时间达63天，缓释后平均药物释放率为23.2％。

实施例2

一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料，按重量份配比的原料组成：填料40份，粘合剂40份，稀释剂单体30份，聚氧乙烯硬脂酸酯S

在本实施例中，光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮。粘合剂为双甲基丙烯酸尿烷酯。填料纳米羟基磷灰石和二氧化钛重量比为1：1。海洋生物大分子活性物质为分子量大于50kDa的I型胶原蛋白和β壳聚糖，β壳聚糖与Ⅰ型胶原蛋白质量比为1：1。

改性中药为改性白藜芦醇，通过以下步骤制备：

①采用高温乳化法，将硬脂酸、卵磷脂和白藜芦醇溶于氯仿制备成有机相。将聚氧乙烯硬脂酸酯S

②采用低温固化法，向上述乳化液中加入冰水后转移至冰上，继续搅拌3h，4℃条件下离心后弃上清，加冰水重悬，重复6次，-80℃预冷后冷冻干燥，得改性白藜芦醇纳米颗粒。

相应地，复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料制备过程包括以下步骤：

①制备有机相：按重量份配比的原料组成计，将粘合剂、稀释剂单体、聚氧乙烯硬脂酸酯S

②添加活性成分：按重量份配比的原料组成计，将β壳聚糖和改性白藜芦醇均匀分散在Ⅰ型胶原蛋白溶解液中，形成活性成分原液，再将活性成分原液加入有机相中，常温下搅拌均匀。

③添加填料：按重量份配比的原料组成计，加入纳米羟基磷灰石和二氧化钛，搅拌1h。

④材料固化：然后将以上稀黏材料使用UV固化机在425nm波段进行固化，即得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料。

本实施例所得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料机械性能优良，维氏硬度(HV5)为257，压缩应力值816Mpa，弹性模量322Mpa，耐磨系数0.0006；对变异链球菌、牙龈卟啉单胞菌和内氏放线菌的抑菌率分别为95.3％、50.4％和83.5％；具有优良的药物缓释作用，缓释时间达58天，缓释后平均药物释放率为20.2％。

实施例3

一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料，按重量份配比的原料组成：填料50份，粘合剂50份，稀释剂单体40份，聚氧乙烯硬脂酸酯S

在本实施例中，光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂。粘合剂为三乙二醇二甲基丙烯酸酯。填料纳米羟基磷灰石和二氧化钛重量比为1：1.5。海洋生物大分子活性物质为分子量大于50kDa的I型胶原蛋白和β壳聚糖，β壳聚糖与Ⅰ型胶原蛋白质量比为1：1.5。

改性中药为改性白藜芦醇，通过以下步骤制备：

①采用高温乳化法，将硬脂酸、卵磷脂和白藜芦醇溶于氯仿制备成有机相。将聚氧乙烯硬脂酸酯S

②采用低温固化法，向上述乳化液中加入冰水后转移至冰上，继续搅拌4h，4℃条件下离心后弃上清，加冰水重悬，重复5次，-80℃预冷后冷冻干燥，得改性白藜芦醇纳米颗粒。

相应地，复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料制备过程包括以下步骤：

①制备有机相：按重量份配比的原料组成计，将粘合剂、稀释剂单体、聚氧乙烯硬脂酸酯S

②添加活性成分：按重量份配比的原料组成计，将β壳聚糖和改性白藜芦醇均匀分散在Ⅰ型胶原蛋白溶解液中，形成活性成分原液，再将活性成分原液加入有机相中，常温下搅拌均匀。

③添加填料：按重量份配比的原料组成计，加入纳米羟基磷灰石和二氧化钛，搅拌1.5h。

④材料固化：然后将以上稀黏材料使用UV固化机在400nm波段进行固化，即得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料。

本实施例所得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料机械性能优良，维氏硬度(HV5)为295，压缩应力值853Mpa，弹性模量429Mpa，耐磨系数0.0005；对变异链球菌、牙龈卟啉单胞菌和内氏放线菌的抑菌率分别为93.7％、48.6％和80.2％；具有优良的药物缓释作用，缓释时间达65天，缓释后平均药物释放率为24.8％。

实施例4

一种复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料，按重量份配比的原料组成：填料60份，粘合剂45份，稀释剂单体35份，聚氧乙烯硬脂酸酯S

在本实施例中，光引发剂樟脑醌和苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂重量比为1：1。粘合剂为双酚A甲基丙烯酸缩水甘油酯。填料纳米羟基磷灰石和二氧化钛重量比为1：3。海洋生物大分子活性物质为分子量大于50kDa的I型胶原蛋白和β壳聚糖，β壳聚糖与Ⅰ型胶原蛋白质量比为1：3。

改性中药为改性白藜芦醇，通过以下步骤制备：

①采用高温乳化法，将硬脂酸、卵磷脂和白藜芦醇溶于氯仿制备成有机相。将聚氧乙烯硬脂酸酯S

②采用低温固化法，向上述乳化液中加入冰水后转移至冰上，继续搅拌3h，4℃条件下离心后弃上清，加冰水重悬，重复8次，-80℃预冷后冷冻干燥，得如图1所示的改性白藜芦醇纳米颗粒。

相应地，复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料制备过程包括以下步骤：

①制备有机相：按重量份配比的原料组成计，将粘合剂、稀释剂单体、聚氧乙烯硬脂酸酯S

②添加活性成分：按重量份配比的原料组成计，将β壳聚糖和改性白藜芦醇均匀分散在Ⅰ型胶原蛋白溶解液中，形成活性成分原液，再将活性成分原液加入有机相中，常温下搅拌均匀。

③添加填料：按重量份配比的原料组成计，加入纳米羟基磷灰石和二氧化钛，搅拌2h。

④材料固化：然后将以上稀黏材料使用UV固化机在400nm波段进行固化，即得如图2所示的复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料。

本实施例所得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料机械性能优良，维氏硬度(HV5)为320，压缩应力值918Mpa，弹性模量436Mpa，耐磨系数0.0005；对变异链球菌、牙龈卟啉单胞菌和内氏放线菌的抑菌率分别为84.5％、45.4％和77.2％；具有优良的药物缓释作用，缓释时间达70天，缓释后平均药物释放率为28.5％。

本实施例所得复合海洋生物活性物质和改性中药的光固化牙科修复再生材料粘结强度达79MPa，收缩率小于0.1％，具有高边缘密合性，对变异链球菌、内氏放线菌及牙龈卟啉单胞菌具有抗菌作用在64％～99％，如图3所示，可以显著改善牙齿残缺的状况，恢复牙齿完整结构。

本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的内容后，将容易想到本申请的其它实施方案。本申请旨在涵盖本申请的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本申请的一般性原理并包括本申请未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。

应当理解的是，本申请并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。