提供热管理和检测的紧凑型液相色谱系统

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年5月4日提交的美国临时专利申请63/183,797号的权益和优先权，该临时专利申请的全部内容以引用方式并入。

背景技术

为了确保高性能和稳健的操作，常规液相色谱系统可对分离柱进行热管理。热管理旨在避免或减少热梯度并维持恒定的热环境。图1描绘了提供热管理的例示性液相色谱系统100。液相色谱系统100包括移动相泵，该移动相泵将由溶剂混合物形成的移动相朝向液相色谱柱108泵送。进样器104将样品溶液注入到通向液相色谱柱108的移动相流中。液相色谱柱定位在柱箱110内部。柱箱110通过尝试将液相色谱柱108外部的温度保持在与液相色谱柱108的内部相同的温度来提供热管理。这有助于减少穿过液相色谱柱108的壁的热通量，并且因此有助于减少因实验室环境中的变化的温度而引起的热梯度和热漂移。热管理也由预热器106提供。在移动相进入液相色谱柱之前，预热器106将移动相加热到期望的设定点。然后，当经加热的移动相通过液相色谱柱时，移动相可加热该柱。连接管材112将液相色谱柱108的出口与用于在分析物洗脱时检测分析物的检测器连接。

由于柱箱110较大，因此柱箱110的使用显著增加了液相色谱系统的尺寸。考虑到使用液相色谱系统的工作场所的空间价值，柱箱所需的附加尺寸可能会产生问题。此外，液相色谱系统100的部件之间的距离决定了连接管材的使用，该连接管材的长度增加了系统的体积。增加的体积可能导致峰加宽、压降和吞吐量降低。

发明内容

根据本发明的第一方面，一种液相色谱组件包括液相色谱柱和预热器，该预热器用于在移动相进入液相色谱柱之前加热该移动相。该液相色谱柱还包括进样器阀，该进样器阀用于将样品溶液注入到该液相色谱柱中。该预热器和该液相色谱柱直接连接到该进样器阀。

该预热器和该液相色谱柱可直接连接到该进样器阀以便产生流动路径，在该流动路径中，该移动相进入该预热器以被加热，流过用于注入样品的该进样器阀，并且然后流到该液相色谱柱。该液相色谱柱可包括用于与该进样器阀直接连接的机械接口。该预热器可包括用于与该进样器阀直接连接的机械接口。该液相色谱组件可包括用于在直接连接到该进样器阀时使该液相色谱柱和该预热器绝缘的绝缘体。

根据本发明的另一方面，一种液相色谱组件包括液相色谱柱和预热器，该预热器用于在移动相进入液相色谱柱之前加热该移动相。该液相色谱柱还包括进样器阀，该进样器阀用于将样品溶液注入到该液相色谱柱中。该预加热器和该液相色谱柱直接连接到该进样器阀，使得该液相色谱柱和该预加热器足够接近并且取向成使该预加热器加热该液相色谱柱以用于对该液相色谱柱进行热管理。

该预热器和该液相色谱柱可被取向成使得该液相色谱柱的纵向轴线基本上平行于该预热器的纵向轴线。该预热器可至少部分地围绕该液相色谱柱。另选地，该预热器可至少部分地围绕该进样器阀或以其他方式与该进样器阀热接触。该预热器可完全围绕该液相色谱柱的至少一部分。该预热器可至少部分地围绕该液相色谱柱的仅一部分。该液相色谱柱可包括用于与该进样器阀直接连接的机械接口。该预热器可包括用于与该进样器阀直接连接的机械接口。该液相色谱组件可包括用于在直接连接到该进样器阀时使该液相色谱柱和该预热器绝缘的绝缘体。

根据本发明的另一方面，一种液相色谱组件包括液相色谱柱和预热器，该预热器用于在移动相进入液相色谱柱之前加热该移动相。该液相色谱组件还包括进样器阀，该进样器阀用于将样品注入该液相色谱柱中，该预热器和该液相色谱柱直接连接到该进样器阀。该液相色谱组件附加地包括连接到该液相色谱柱的光学流量检测器，该光学流量检测器用于在该样品从该液相色谱柱洗脱时检测该样品。

该光学流量检测器可以是光导光纤耦合流通池。该光学流量检测器可以是交叉毛细管光纤耦合远程光学流通池。该预热器和该液相色谱柱可被取向成使得该液相色谱柱的纵向轴线基本上平行于该预热器的纵向轴线。该液相色谱组件还可包括用于在直接连接到该进样器阀时使该液相色谱柱和该预热器绝缘的绝缘体。在一些实施方案中，该光学检测流通池可与该预热器热连通，以减少进入该池的该流体与该池的主体之间的热失配，这种热失配可能导致在所得色谱图中产生噪声。

该液相色谱柱可包括用于与该进样器阀直接连接的机械接口。该预热器可包括用于与该进样器阀直接连接的机械接口。

附图说明

图1描绘了具有热管理的常规液相色谱系统的框图。

图2描绘了示例性实施方案的液相色谱组件的框图。

图3A描绘了示例性实施方案的液相色谱组件的例示性物理布置。

图3B描绘了示例性实施方案中完全围绕液相色谱柱的预热器的剖视图。

图3C描绘了示例性实施方案中部分围绕液相色谱柱的预热器的剖视图。

图4A描绘了示例性实施方案中延伸液相色谱柱的全长的预热器。

图4B描绘了示例性实施方案中延伸液相色谱柱的仅部分长度的预热器。

图5描绘了示例性实施方案的具有用于预热器和液相色谱柱的配件的液相色谱组件的例示性视图。

图6描绘了示例性实施方案的具有光学检测器的液相色谱组件的框图。

图7A描绘了示例性实施方案中具有光导光纤耦合远程流通池的液相色谱组件的物理布置。

图7B描绘了示例性实施方案中具有交叉毛细管光纤耦合远程光学流通池的液相色谱组件的物理布置。

图8描绘了可被执行以减少连接管的长度或从在示例性实施方案中作为液相色谱系统的一部分的液相色谱组件移除连接管的例示性步骤的流程图。

图9描绘了常规液相色谱系统的例示性色谱图和示例性实施方案的液相色谱系统的色谱图。

图10描绘了常规液相色谱系统的例示性色谱图和另一示例性实施方案的液相色谱系统的色谱图。

具体实施方式

本文所述的示例性实施方案解决了液相色谱系统的上述问题。示例性实施方案可提供尺寸比常规液相色谱系统更小的液相色谱系统。本文所引用的尺寸是液相色谱系统的部件之间的死体积的尺寸。示例性实施方案的尺寸减少是由于液相色谱系统的部件之间的死体积减少所致。示例性实施方案可充分减少液相色谱系统的尺寸，使得示例性实施方案的液相色谱系统可部署在实验室工作台上。尺寸减少还提高了将液相色谱柱邻近自动化样品制备机器人、邻近在线或在线闭环控制的处理流、或邻近质谱仪的入口布置的能力。另外，示例性实施方案可通过消除在常规液相色谱系统中发现的许多连接管并且通过将液相色谱系统的部件安置在更近的位置来减少液相色谱系统的柱外体积。

示例性实施方案的液相色谱系统的尺寸的一些减少可能是由于从示例性实施方案中消除了柱箱。尽管消除了柱箱，但液相色谱系统的热管理可部分地通过一种布置来实现，在该布置中，预热器不仅用于加热移动相，而且还用于通过定位成紧邻液相色谱柱来加热液相色谱柱的外部。预热器还可加热进样器阀和/或光学检测器单元。

通过将液相色谱柱和预热器直接连接到进样器阀，实现了尺寸的进一步减少。不需要连接管来互连进样器阀、预热器和液相色谱柱。此外，可使用光学检测器单元，该光学检测器单元可紧密地连接到液相色谱柱的出口。最终结果可以是相对于常规液相色谱系统在尺寸和柱外体积上减少的液相色谱组件。

图2描绘了根据示例性实施方案的例示性液相色谱组件200。在该液相色谱组件200中，移动相泵202沿着通向预热器204的流动路径泵送移动相。预热器204将移动相加热到期望的温度。预热器204可经由机械连接件(诸如经由具有锥形套圈/螺母的钢管或其他合适的连接器)直接连接到进样器阀208。预热器204可部分地或完全地围绕进样器阀208或者可简单地与进样器阀208热连通。样品溶液源206也连接到进样器阀以提供样品溶液。来自样品溶液源206的样品溶液经由进样阀208被注入到移动相流中。具有注入的样品溶液的移动相流过进样器阀208并进入液相色谱柱210。液相色谱柱210可直接连接到进样器阀208。具有注入的样品溶液的移动相通过液相色谱柱210，并且洗脱液可由检测器212检测。

液相色谱柱210与进样器阀208的直接连接以及预热器204与进样器阀208的直接连接有助于减少液相色谱组件200的柱外体积。这种相对于常规液相色谱系统的体积减少有助于减少色谱峰加宽并减少分析物流动路径中的活性金属表面的分析物损失。

图3A描绘了根据示例性实施方案的液相色谱组件300的例示性物理布置。液相色谱柱304和预热器306直接连接到进样器阀302。液相色谱柱304定位在预热器306附近，使得预热器306可加热液相色谱柱304的外部。在一些实施方案中，液相色谱柱304和预热器306在不接触的情况下尽可能紧密地定位在一起，以使热传递最大化。液相色谱柱304和预热器306两者都从进样器阀302纵向延伸，使得液相色谱柱304和预热器306的纵向轴线基本上彼此平行并且基本上垂直于进样器阀302的正面。

应当理解，预热器306和液相色谱柱304不需要以基本上平行的布置来布置。其他非平行布置也是可能的。

示例性实施方案可使用液相色谱柱和预热器的其他物理布置。例如，如图3B的剖视图所示，在一些实施方案中，预热器312可完全围绕液相色谱柱310。来自预热器312的热量从预热器312径向流至液相色谱柱310。预热器312不必完全围绕液相色谱柱310。图3C示出了适用于示例性实施方案的示例，其中预热器312'具有弓形轮廓并且仅围绕液相色谱柱310圆周的一部分。应当理解，预热器可被配置为以不同程度围绕液相色谱柱。

如图4A所示，在一些实施方案中，预热器404可延伸液相色谱柱402的整个长度。这种构型可确保热量跨液相色谱柱402的整个长度施加。可将热导体406添加到预热器404以充当加热整个液相色谱柱402的热交换器。在一些实施方案中，不需要热导体406。另选地，如图4B所示，在一些实施方案中，预热器404'可在液相色谱柱402的长度的仅一部分上延伸。应当理解，预热器可延伸与所示不同的长度。在一些情况下，可使用或省略类似406的热导体。此外，预热器404可包括多个离散的加热元件，该多个离散的加热元件各自跨液相色谱柱402的长度的单独部分延伸。

如上所述，在一些布置中，预热器和液相色谱柱直接连接到进样器阀。为了便于此类直接连接，为预热器和液相色谱柱提供便于与进样器阀连接的配件。图5描绘了示例性液相色谱组件500，该示例性液相色谱组件包括使液相色谱柱502和预热器504与进样器阀506连接的配件。进样器阀506具有内置有凹形连接器的端口508，该凹形连接器具有凹槽。液相色谱柱502和预热器504需要与这些端口508中的相应端口连接。为此，用于预热器504的配件包括凸形连接器510，该凸形连接器与端口的凹形连接器配合。凸形连接器510可以是带螺纹的，以与端口的凹形连接器中的凹槽匹配。金属或其他合适材料制成的管512被设置为配件的一部分并与凸形连接器相接。管512提供从预热器504到进样器阀506的流体通道。类似地，液相色谱柱502具有带螺纹凸形连接器514的配件，该螺纹凸形连接器与进样器阀506的端口处的凹形连接器配合。金属或其他合适材料制成的管516被设置为配件的一部分并与凸形连接器514相接。管516提供用于将移动相从进样器阀506运送到液相色谱柱502中的流体通道。

图6描绘了附加地包括光纤耦合光学检测器612的液相色谱组件600。类似于图1的组件100，组件600包括直接连接到进样器阀606的预热器604和液相色谱柱610，诸如如上所述。样品溶液源606也连接到进样器阀606。还提供移动相泵602。光学检测器612接收来自液相色谱柱610的输出并对分析物执行光学检测。光学检测器612可诸如经由具有套圈/螺母的尽可能短的钢管紧密地连接到液相色谱柱610。来自光学检测器612的输出可流至废料或另一检测器(诸如质谱仪)。由于不存在烘箱和光纤耦合，因此光学检测器612可定位在液相色谱柱610附近。在一些实施方案中，加热器611可定位在液相色谱柱610的出口处。此外，预热器604还可将热量传递给光学检测器612。

可使用不同类型的光学检测器。例如，如图7A所示，组件700包括光导光纤耦合远程流通池702，该光导光纤耦合远程流通池经由光纤706与包含液相色谱柱、预热器和进样器阀的绝缘子组件704耦合。光学流通池702可基于光学吸收来测量液滴的成分。在该描绘中，光学流通池702定位在子组件704的顶部。组件700的尺寸比此类部件的常规组件更小。

图7B描绘了具有耦合到绝缘组件704的交叉毛细管光纤耦合远光学流通池702'的组件700'。如从图7B的描绘可见，交叉毛细管光纤耦合远光学流通池702'定位在子组件704附近。整个组件700'的尺寸比此类部件的常规组件更小。

如上所述，示例性实施方案可减少系统的柱外流体体积并减少本文所述的液相色谱组件的总体尺寸。示例性实施方案寻求减少连接管的长度或移除互连部件的此类连接管。图8描绘了可被执行以减少连接管的长度或从作为液相色谱系统的一部分的液相色谱组件移除连接管的例示性步骤的流程图800。可将液相色谱柱直接连接到进样器阀802。诸如以上相对于图5所述的配件可用于进行直接连接。可诸如通过使用相对于图5所述的配件将预热器直接连接到进样器阀804。然后，可将光纤耦合光学检测器(诸如图7A和图7B的光学流通池)连接到液相色谱柱806。

图9描绘了用于具有如图1中所描绘的布置的常规系统的液相色谱组件的色谱图900。y轴为以毫吸光度为单位的吸光度，并且x轴为保留时间。该色谱图显示以下所列分析物的梯度时间为50秒，具有6个峰：1.硫脲；2.磺胺甲嘧啶；3.卡马西平；4.酮洛芬；5.黄酮；和6.安西奈德。这六个峰标记有其相应的编号。柱为3cm×2.1mm。流率为1.0mL/min，其中溶剂为5％至95％的ACN和0.02％的TFA。温度为45℃。

图9还示出了具有如图2中描绘的布置的示例性实施方案的加速方法的色谱图902。柱为1cm×2.1mm，流率为2.0mL/min，温度为70度，并且溶剂为5％至95％的ACN和0.02％的TFA。梯度时间为5秒。因此，梯度时间显著减少。与色谱图900中一样，六个峰已编号并对应于共享相同编号的分析物。可以看出，相对于常规方法，峰宽显著减少。因此，示例性实施方案的方法可提供更大的吞吐量和高的分辨率。

图10描绘了色谱图1000，其将常规液相色谱系统(即，Waters Acuity I-Class系统)的色谱图1002与如图6的具有出口加热器611和预热器604(该预热器具有热导体)的液相色谱系统的色谱图1004进行比较。色谱图1002和1004具有以下分析物的经标记峰：尿嘧啶、安赛蜜、糖精、苯甲酸酯、山梨酸酯、咖啡因和阿斯巴甜。从阿斯巴甜的峰可以看出，图6的具有加热器611和预热器604(该预热器具有热导体)的系统的色谱图1004具有比常规系统的色谱图紧密得多的峰。这种比较有助于说明所描述方法的益处，即显著减少柱外体积并使用所描述的预热器来加热液相色谱柱。Waters Acuity I-Class是具有高性能水平的高端系统，并且由于该原因而被选择作为比较的参考。例如，对于图6的系统，阿斯巴甜的峰宽减少约18％，这导致平板计数大幅增加(约49％)。

虽然已参考示例性实施方案描述了本发明，但在不脱离所附权利要求中所定义的预期范围的情况下，可相对于示例性实施方案进行形式和细节的各种变化。