制作细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、细胞数理模型制作装置、细胞数理模型的判定方法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置

技术领域

本发明涉及制作细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、细胞数理模型制作装置、细胞数理模型的判定方法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置，特别是涉及制作用于培养条件的探索的细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、细胞数理模型制作装置、细胞数理模型的判定方法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置。

背景技术

在掌握培养细胞的生物学功能或能力的方面，必须理解细胞的特性。特别是在生物医药品的生产中，在确定生产细胞的适应性或培养条件时，掌握培养细胞的特性很重要。另外，在病态机制的阐明中，了解细胞特性和环境因素的关联性也很重要。作为实现这些的方法，着眼于细胞内的代谢，开发了仅根据代谢反应回路的结构了解代谢反应量或增殖等生物行为或特性的方法。

通量平衡分析(Flux Balance Analysis；FBA)即使在与代谢相关的常数不能充分测定的情况下，仅利用代谢反应的结构，基于物质守恒定律等基本约束条件，分析成为目标的代谢回路的行为范围和其特征。例如，在下述的非专利文献1中记载有如下内容：首先，将代谢反应记述为一系列的一次方程，定义该联立方程的解的矢量空间，将该矢量空间转换为有生化意义的基底，最后，特定使通过线性规划法赋予的目标函数最大化的代谢状态。

另外，在下述的非专利文献2中，作为将细胞的特性反映到FBA的数理模型(FBA模型)的方法，记载有使用基因组信息或基因表达量信息、蛋白表达量信息的方法。这是直接获取并确定表示FBA模型的代谢反应的有无的基因的存在的方法。

以往技术文献

非专利文献

非专利文献1：Shilling,C.and Palsson,B.,Proc.Nat.Sci.Acad.,95,4193-4198,1988

非专利文献2：H.Hefzi,N.E.Lewis,Cell Systems 3,434-443,2016。

发明内容

发明要解决的技术课题

然而，非专利文献1及非专利文献2所记载的方法是根据包含细胞特性信息的基因表达数据来制作将细胞的特性反映到FBA的数理模型的模型的方法。因此，需要获取基因表达数据，存在模型的制作困难的情况。

本发明是鉴于这样的情况而完成的，提供根据实验数据来制作反映细胞的个性的细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、及细胞数理模型制作装置。另外，提供制作的细胞数理模型的判定方法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置。

用于解决技术课题的手段

为了实现本发明的目的，在本发明的制作细胞数理模型的方法中，输入细胞的培养数据，从培养数据提取细胞活动的特征量，根据特征量制作细胞数理模型，并输出细胞数理模型。

根据本发明的一方面，培养数据优选包括细胞数、细胞分泌物质的量、细胞生产物质的量、细胞代谢物质的量、培养基成分量、细胞数的经时变化数据、细胞分泌物质的量的经时变化数据、细胞生产物质的量的经时变化数据、细胞代谢物质的量的经时变化数据、及培养基成分量的经时变化数据。

根据本发明的一方面，优选将细胞活动的特征量分离为向细胞的输入因子和来自细胞的输出因子，在细胞数理模型的制作中，制作在任意时间的输入因子和输出因子成立的细胞数理模型。

根据本发明的一方面，细胞活动的特征量优选为培养基成分的浓度、培养基成分的消耗量或消耗速度、细胞分泌物质的生成量或生成速度、细胞生产物质的生产量或生产速度、及细胞代谢物质的生成量或生成速度。

根据本发明的一方面，优选输入因子为培养基成分的浓度，输出因子包括培养基成分的消耗量或消耗速度、细胞分泌物质的生成量或生成速度、细胞生产物质的生产量或生产速度、及细胞代谢物质的生成量或生产速度中的至少任一个。

根据本发明的一方面，关于培养基成分的浓度，优选计算并输入细胞可吸收的理论上限量或速度。

根据本发明的一方面，细胞可吸收的理论上限量或速度优选使用米氏方程或菲克定律。

根据本发明的一方面，优选在细胞数理模型的制作中，对成为基准的细胞数理模型进行随机改变，产生细胞数理模型。

根据本发明的一方面，优选在进行随机改变时，使用遗传算法。

根据本发明的一方面，细胞优选为真核细胞或原核细胞。

根据本发明的一方面，真核细胞是优选为源自动物、植物或昆虫的细胞株或初代培养物或者真菌。

根据本发明的一方面，原核细胞优选是包含大肠杆菌、枯草杆菌、蓝细菌或放线菌的细菌及包含产甲烷菌、高嗜盐菌或超嗜热菌的古细菌。

为了实现本发明的目的，本发明的细胞数理模型制作程序使计算机执行如上所述的制作细胞数理模型的方法。

为了实现本发明的目的，本发明的细胞数理模型制作装置具备处理器，处理器输入培养数据，从培养数据提取细胞活动的特征量，根据特征量制作细胞数理模型，并输出细胞数理模型。

为了实现本发明的目的，本发明的细胞数理模型的判定方法是通过如上所述的制作细胞数理模型的方法制作的细胞数理模型的判定方法，在该方法中，对使用细胞数理模型计算出的估计培养数据反映培养数据的情况进行判定。

根据本发明的一方面，优选的是，在对估计培养数据反映培养数据的情况进行的判定中，对细胞数理模型在获取了培养数据的时间序列数据的多个时机向细胞的输入因子和输出因子成立的情况进行确认。

根据本发明的一方面，优选的是，在对估计培养数据反映培养数据的情况进行的判定中，对细胞数理模型在培养数据的初期向细胞的输入因子和在时间上连续地计算出的输出因子之间成立的情况进行确认。

根据本发明的一方面，优选的是，在对估计培养数据反映培养数据的情况进行的判定中，在各个经过时间，根据培养数据与估计培养数据之差的绝对值之和来判定。

根据本发明的一方面，优选的是，在对估计培养数据反映培养数据的情况进行的判定中，根据由组入了细胞数理模型的细胞模拟器计算出的计算值与培养数据之差来判定。

为了实现本发明的目的，本发明的细胞数理模型判定程序使计算机执行如上所述的细胞数理模型的判定方法。

为了实现本发明的目的，本发明的细胞数理模型判定装置具备处理器，处理器输入培养数据，从培养数据提取细胞活动的特征量，根据特征量制作细胞数理模型，输出细胞数理模型，并对使用细胞数理模型计算出的估计培养数据反映培养数据的情况进行判定。

发明效果

根据本发明，能够制作根据实验数据反映细胞的个性的细胞数理模型。另外，能够判定所制作的细胞数理模型。

附图说明

图1是表示细胞数理模型制作装置的结构的框图。

图2是表示处理部的结构的框图。

图3是表示制作细胞数理模型的方法的流程图。

图4是对特征量提取工序进行说明的图。

图5是表示细胞的代谢途径的概略图。

图6是对米氏方程(Michaelis-Menten equation)的概略进行说明的图。

图7是表示数理模型制作工序的流程图。

图8是对数理模型制作工序进行说明的图。

图9是表示细胞数理模型判定装置的处理部的结构的框图。

图10是表示细胞数理模型的判定方法的流程图。

图11是对数理模型判定工序进行说明的图。

图12是表示使用细胞模拟器的模拟的概要的图。

图13是表示实施例的结果的曲线图。

具体实施方式

下面，根据附图对本发明实施方式的制作细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、细胞数理模型制作装置、细胞数理模型的判定方法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置进行说明。

《细胞数理模型制作装置》

图1是表示细胞数理模型制作装置10(以下，也简称为“模型制作装置”)的结构的框图。模型制作装置10是基于输入的细胞的培养数据制作细胞数理模型的装置，能够使用计算机实现。如图1所示，模型制作装置10具备处理部100、存储部200、显示部300及操作部400，将它们相互连接并收发所需要的信息。关于这些结构要素，能够采用各种设置方式，各结构要素可以设置于一处(一框体内、一室内等)，也可以设置于分离的地方并经由网络来连接。另外，模型制作装置10能够经由因特网等网络NW与外部服务器500及外部数据510连接，根据需要来获取培养数据、制作的细胞数理模型等信息。

＜处理部的结构＞

图2是表示处理部100的结构的图。处理部100具备培养数据输入部105、特征量提取部110、数理模型制作部115、输出部120、显示控制部125、CPU(Central ProcessingUnit：中央处理器)130、ROM(Read Only Memory：只读存储器)135及RAM(Random AccessMemory：随机存取存储器)140。

培养数据输入部105输入培养数据。特征量提取部110基于由培养数据输入部105输入的培养数据，提取细胞活动的特征量。数理模型制作部115根据由特征量提取部110提取的细胞活动的特征量制作细胞数理模型。输出部120输出由数理模型制作部115制作的细胞数理模型。显示控制部125控制所获取的信息及处理结果向显示器310的显示。对制作使用处理部100的这些功能的细胞数理模型的方法进行详细说明。此外，基于这些功能的处理在CPU130的控制下进行。

上述的处理部100各部的功能可使用各种处理器(processor)来实现。在各种处理器中，例如包括执行软件(程序)来实现各种功能的通用处理器即CP U。另外，在上述的各种处理器中，还包括FPGA(Field Programmable Gate A rray：现场可编程逻辑门阵列)等制造后能够变更电路结构的处理器即可编程逻辑器件(Programmable Logic Device：PLD)。此外，具有为了执行ASIC(Application Specific Integrated Circuit：专用集成电路)等特定的处理而专门设计的电路结构的处理器即专用电路等也包含在上述的各种处理器中。

各部的功能可以由一个处理器来实现，也可以组合多个处理器来实现。另外，也可以由一个处理器实现多个功能。作为由一个处理器构成多个功能的例子，首先，有如下的方式，如以客户端、服务器等计算机为代表那样，用一个以上的CPU与软件的组合来构成一个处理器，该处理器作为多个功能来实现。其次，有如下的方式，如以片上系统(System OnChip：SoC)等为代表那样，使用由一个IC(Integrated Circuit：集成电路)芯片来实现系统整体的功能的处理器。这样，各种功能作为硬件性结构，使用一个以上上述的各种处理器来构成。进而，更具体地说，这些各种处理器的硬件性结构为半导体元件等电路元件组合而成的电路(circuitry)。

上述的处理器或电路执行软件(程序)时，将执行的软件的处理器(计算机)可读取的代码存储于ROM135(参照图2)等非临时记录介质中，处理器参照该软件。存储于非临时记录介质中的软件包括用于执行本实施方式的制作细胞数理模型的方法的程序。也可以不在ROM135中而在各种光磁记录装置、半导体存储器等非临时记录介质中记录代码。在使用软件的处理时，例如RAM140被用作临时存储区域，另外，例如也可参照存储在未图示的EEPROM(Electronic ally Erasable and Programmable Read Only Memory：带电可擦可编程只读存储器)中的数据。

＜存储部的结构＞

存储部200由DVD(Digital Versatile Disk：数字多功能光盘)、硬盘(HardDisk)、各种半导体存储器等非暂时性记录介质及其控制部构成。在存储部200存储有由培养数据输入部105输入的培养数据、由特征量提取部110提取的细胞活动的特征量、及由数理模型制作部115制作的细胞数理模型。

＜显示部及操作部的结构＞

显示部300具备显示器310(显示装置)，能够显示所输入的信息、存储在存储部200的信息及基于处理部100的处理的结果等。操作部400包括作为输入设备和/或定点设备的键盘410及鼠标420，用户经由这些器件及显示器310的画面，能够进行本实施方式的制作细胞数理模型的方法的执行所需要的操作。在用户可执行的操作中，包括培养数据的输入等。

＜细胞数理模型制作装置中的处理＞

在上述的模型制作装置10中，能够根据用户经由操作部400的指示，制作细胞数理模型。

《制作细胞数理模型的方法》

图3是表示本实施方式的制作细胞数理模型的方法的流程图。本实施方式的制作细胞数理模型的方法具有：输入细胞的培养数据的培养数据输入工序(步骤S12)、从在培养数据输入工序中输入的培养数据提取细胞活动的特征量的特征量提取工序(步骤S14)、根据在特征量提取工序中提取的细胞活动的特征量制作细胞数理模型的数理模型制作工序(步骤16)、以及输出在数理模型制作工序中制作的数理模型的输出工序(步骤S18)。

下面，对各工序进行说明。

＜培养数据输入工序(步骤S12)＞

模型制作装置10的培养数据输入部105进行培养数据输入工序(步骤S12)。培养数据输入工序是输入细胞的培养数据的工序。培养数据的输入由用户进行。

作为培养数据，包括细胞数、细胞分泌物质的量、细胞生产物质的量、细胞代谢物质的量、培养基成分量、及它们的经时变化数据。在此，细胞分泌物质是指细胞生成并产生到细胞外的物质中不是目标物质的物质，作为一例，可举出氨、副产物等。细胞生产物质是指细胞生成并产生到细胞外的物质中的目标物质，作为一例，可举出抗体等。细胞代谢物质是指细胞生成的物质中存在于细胞的内部的物质。这些培养数据能够使用实际上进行了培养的培养数据。

＜特征量提取工序(步骤S14)＞

模型制作装置10的特征量提取部110进行特征量提取工序(步骤S14)。特征量提取工序从在培养数据输入工序中输入的培养数据提取细胞活动的特征量。

细胞活动的特征量是指培养基成分的浓度、培养基成分的消耗量或消耗速度、细胞分泌物质的生成量或生成速度、细胞生产物质的生产量或生产速度、及细胞代谢物质的生成量或生成速度。在特征量提取工序中，从在培养数据输入工序中输入的培养数据提取上述的细胞活动的特征量。

图4是对特征量提取工序进行说明的图。在图4中，表示培养基成分浓度(例示出成分X

另外，关于培养基成分的浓度，优选的是，计算细胞可吸收的理论上的培养基成分的上限量、或细胞消耗培养基成分的消耗速度，提取培养基成分的浓度矢量。图5是表示细胞的代谢途径的一例的概略图。在图5中，由A、B、C、……表示通过代谢而生成的物质。F

在图5所示的例子中，从物质A向物质B的转换通过物质守恒定律以等量进行。同样，物质B与向物质C和物质E的转换量的合计等量。这样，物质的转换量根据细胞最初摄取的基质及营养素的量等来确定。另外，作为限制物质的转换的参数，有反应速度。例如，如上所述，从物质A向物质B的转换以等量进行，但在某单位时间，存在反应速度的限制，因此，在向物质B的转换中存在上限，有时所有的物质A不都转换成物质B。因此，当培养基成分的浓度高时，有时在实际的培养基成分的浓度和能够通过培养来消耗的培养基成分的浓度中产生差。因此，当以实际的培养基成分的浓度制作细胞数理模型时，制作的细胞数理模型可能未基于细胞特性来制作。因此，通过计算细胞可吸收的培养基的理论上限量、或培养基的消耗速度，并将其作为细胞活动的特征量，能够制作进一步基于细胞特性的细胞数理模型。

在该细胞可吸收的理论上限量、或培养基的消耗速度的计算中，例如能够使用米氏方程。在图6中表示米氏方程的概略。米氏方程是与酶的反应速度V相关的式子，在基质浓度S低时，反应速度V与基质浓度S成比例，在基质浓度S高时，反应速度V与基质浓度S无关地收敛到最大速度Vmax。另外，能够使用菲克定律作为其它数理模型。菲克定律是求每单位时间通过单位面积的量即通量的式子，通量与扩散系数D和膜的两侧的基质浓度梯度成比例。通过使用米氏方程或菲克定律计算培养基浓度，能够制作进一步基于细胞特性的细胞数理模型。

＜数理模型制作工序(步骤S16)＞

模型制作装置10的数理模型制作部115进行数理模型制作工序(步骤S16)。数理模型制作工序是根据在特征量提取工序中提取的细胞活动的特征量制作细胞数理模型的工序。

图7是表示数理模型制作工序的流程图。图8是对数理模型制作工序进行说明的图。

细胞数理模型制作工序将在特征量提取工序中提取的细胞活动的特征量分离为向细胞的输入因子和来自细胞的输出因子(分离工序：步骤S32)。在分离工序中，作为输入因子，选择培养基成分的浓度。另外，作为输出因子，包括并选择培养基成分的消耗量或消耗速度、细胞分泌物质的生成量或生成速度、细胞生产物质的生产量或生产速度、及细胞代谢物质的生成量或生产速度中的至少一个。

接下来，如图8所示，通过探索满足输入因子和输出因子的F(C)，制作(探索)细胞数理模型(制作工序：步骤S34)。在此，使用时点t的培养基成分X

另外，细胞数理模型能够以再现细胞活动的特征量的细胞数理模型为基准，由数理模型制作部115改变成为该基准的细胞数理模型，产生多个细胞数理模型(产生工序：步骤S36)。如图8所示，细胞数理模型的改变能够通过随机改变成为基准的细胞数理模型来进行。例如，如图8所示，相对于成为基准的细胞数理模型(左侧)，中央的细胞数理模型改变第二行第四列的数值。另外，右侧的细胞数理模型相对于成为基准的细胞数理模型，改变第三行第二列的数值。另外，在进行随机改变时，能够使用遗传算法进行改变。遗传算法是指一边重复突变或交叉等操作一边制作的方法。遗传算法中的突变是指改变细胞数理模型的一部分的操作。交叉是指选择两个细胞数理模型的一个交叉点，从该位置往后进行更换，制作另外的细胞数理模型的方法。

通过数理模型制作工序(步骤S16)，能够制作再现细胞活动的特征量的细胞数理模型。另外，通过以该数理模型为基准，制作改变了细胞数理模型的一部分的细胞数理模型，由再现细胞活动的特征量的细胞数理模型估计出的培养数据即使不能再现实际的培养数据，也能够容易地进行可再现培养数据的其它细胞数理模型的探索。

＜输出工序(步骤S18)＞

模型制作装置10的输出部120进行输出工序(步骤S18)。输出工序是输出通过数理模型制作工序(步骤S16)制作的细胞数理模型的工序。从输出部120输出的细胞数理模型显示在显示器310上。

作为通过输出工序输出的结果，能够输出通过数理模型制作工序制作的多个细胞数理模型。

根据本发明实施方式的制作细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、及细胞数理模型制作装置，能够使用实际上培养了的培养数据制作细胞数理模型，因此，能够不需要基因水平的信息而根据培养数据制作细胞数理模型。即，根据本发明实施方式的制作细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、及细胞数理模型制作装置，能够不获得基因表达数据等需要极大的成本的测定数据而利用可简易地获取的培养数据来评价反映了细胞的个性的细胞的特性。

《细胞数理模型判定装置》

接下来，对细胞数理模型判定装置进行说明。细胞数理模型判定装置(以下，也简称为“模型判定装置”)是判定基于输入的细胞的培养数据制作的细胞数理模型的装置，能够使用计算机实现。模型判定装置与图1所示的模型制作装置10同样地具备处理部600(参照图9)、存储部200、显示部300、及操作部400，将它们相互连接，收发所需的信息。关于处理部600以外的结构，因为具有与模型制作装置10同样的结构及功能，所以省略其说明。

＜处理部的结构＞

图9是表示处理部600的结构的图。处理部600具备培养数据输入部105、特征量提取部110、数理模型制作部115、数理模型判定部645、输出部120、显示控制部125、CPU130、ROM135、及RAM140。关于培养数据输入部105、特征量提取部110、数理模型制作部115、显示控制部125、CPU130、ROM135及R AM140，因为具有与设置于模型制作装置10的处理部100的各结构同样的结构及功能，所以省略其说明。数理模型判定部645进行由数理模型制作部115制作的细胞数理模型是否成为反映细胞的培养特性的细胞数理模型的判定。输出部120输出数理模型判定部645中分数最低的细胞数理模型、或分数在基准值以内的所有细胞数理模型。对使用处理部600的这些功能的细胞数理模型判定方法进行详述。此外，基于这些功能的处理在CPU130的控制下进行。

上述的处理部600的各部的功能能够使用各种处理器实现。在处理器或者电路执行软件(程序)时，将执行的软件的处理器(计算机)可读取的代码存储于ROM135等非暂时性记录介质，处理器参照该软件。存储于非暂时性记录介质的软件包含用于执行本实施方式的细胞数理模型的判定方法的程序。

《细胞数理模型的判定方法》

图10是表示本实施方式的细胞数理模型的判定方法的流程图。本实施方式的细胞数理模型的判定方法具有：输入细胞的培养数据的培养数据输入工序(步骤S42)、从在培养数据输入工序中输入的培养数据提取细胞活动的特征量的特征量提取工序(步骤S44)、根据在特征量提取工序中提取的细胞活动的特征量制作细胞数理模型的数理模型制作工序(步骤S46)、以及对使用在数理模型制作工序中制作的细胞数理模型计算出的估计培养数据反映在培养数据输入工序中输入的培养数据的情况进行判定的判定工序(步骤S48)。另外，具有输出在数理模型制作工序中制作的细胞数理模型及在判定工序中判定出的结果的输出工序(步骤S58)。

＜从培养数据输入工序(步骤S42)到数理模型制作工序(步骤S46)＞

关于培养数据输入工序(步骤S42)、特征量提取工序(步骤S44)、及数理模型制作工序(步骤S46)，因为能够通过与图3所示的制作细胞数理模型的方法同样的方法来进行，所以省略其说明。

＜数理模型判定工序(步骤S48)＞

模型判定装置的数理模型判定部645进行数理模型判定工序(步骤S48)。数理模型判定工序是判定在数理模型制作工序中制作的细胞数理模型的工序，通过对使用所制作的细胞数理模型计算出的估计培养数据和由输入部输入的培养数据进行比较，进行所制作的细胞数理模型的判定。

图11是对数理模型判定工序进行说明的图。图11是对基于抗体产生的培养数据进行细胞数理模型的判定的例子进行说明的图。数理模型判定工序对所制作的细胞数理模型标注分数进行判定。例如，如图11所示，时点tn的抗体Y的产生量能够使用细胞数理模型C

在数理模型制作工序中，在产生工序中，制作了多个(n个)细胞数理模型，关于这些细胞数理模型(C

比较各细胞数理模型(C

此外，在上述中，根据各时点的分数的绝对值的合计S

另外，能够通过细胞数理模型在培养数据的初期的向细胞的输入因子和在时间上连续地计算出的输出因子之间成立来判定。即，在上述中，就各时点的分数而言，时点tn的抗体Y的产生量通过ΔY

当分数在基准值的范围内时(在步骤S50中为YES的情况下)，判定是否进行基于细胞模拟器的判定(步骤S52)。当分数不在基准值的范围内时(在步骤S50中为NO的情况下)，返回数理模型制作工序(步骤S46)，再次进行数理模型的制作。通过重复进行数理模型制作工序及数理模型判定工序，选择分数成为基准值的范围内的细胞数理模型。

当在步骤S52中不进行使用细胞模拟器的判定时(在为NO的情况下)，结束细胞数理模型的判定，前往输出工序(步骤S58)。当进行使用细胞模拟器的判定时(在为YES的情况下)，进行基于细胞模拟器的判定工序(步骤S54)。

基于细胞模拟器的判定工序(步骤S54)通过将在数理模型制作工序中制作的细胞数理模型用于细胞内的细胞代谢模型进行计算来进行。图12是表示使用细胞模拟器的模拟的概要的图。

如图12所示，使用细胞模拟器的计算在细胞的内部和外部使用各自的数理模型进行。对细胞的内部使用在数理模型制作工序中制作的细胞数理模型。对细胞的外部，使用计算培养基的各成分的浓度变化的培养基模型。

关于细胞的内部，考虑在上述中说明的细胞可吸收的理论上限值、及培养基的消耗速度，能够通过计算来求出细胞的增殖、或抗体产生的量。对细胞的外部使用培养基模型进行计算。培养基模型是求出在使用所制作的细胞代谢模型进行判定时的细胞周围的培养基的浓度变化的模型，能够使用以微分方程表达的细胞信号传导模型。关于浓度变化，通过龙格-库塔法求解时间t的常微分方程式，由此，能够求出各成分的浓度变化。

通过比较使用细胞模拟器计算出的计算值和在培养数据输入工序中输入的细胞的培养数据，确认在数理模型制作工序中制作的细胞数理模型是否反映培养数据。此时，当使用细胞模拟器计算出的计算值和实际的培养数据不在基准值的范围内时(在步骤S56中为NO的情况下)，返回数理模型制作工序(步骤S46)，进行细胞数理模型的制作。通过重复进行数理模型制作工序、数理模型判定工序及基于细胞模拟器的判定工序，选择使用细胞模拟器计算出的计算值和培养数据在基准值的范围内的细胞数理模型。

当使用细胞模拟器计算出的计算值和实际的培养数据在基准值的范围内时(在步骤S56中为YES的情况下)，结束细胞数理模型的判定，前往输出工序(步骤S58)。

＜输出工序(步骤S58)＞

模型判定装置的输出部120进行输出工序(步骤S58)。输出工序是输出在数理模型判定工序(步骤S48)或基于细胞模拟器的判定工序(步骤S54)中判定为与培养数据之差在基准值的范围内的细胞数理模型的工序。

在制作细胞数理模型之后，通过同样地进行判定工序，确认制作的细胞数理模型是否再现输入的培养数据，对确认了有再现的细胞数理模型进行输出(输出工序)。

关于输出工序，与制作细胞数理模型的方法的输出工序同样，因此，省略其说明。

根据本发明的实施方式的细胞数理模型的判定法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置，通过进行所制作的细胞数理模型的判定，能够选择在所制作的细胞数理模型中更再现培养数据的数理模型。由此，当用于培养结果的预测时，能够以高精度预测培养结果。即，根据本发明的实施方式的细胞数理模型的判定法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置，能够不获得基因表达数据等需要极大的成本的测定数据而根据可简易地获取的培养数据来评价反映了细胞的个性的细胞的特性。

[细胞数理模型的制作所使用的细胞]

作为本实施方式的制作细胞数理模型的方法、细胞数理模型制作程序、细胞数理模型制作装置、细胞数理模型的判定方法、细胞数理模型判定程序、及细胞数理模型判定装置所使用的细胞，没有特别限定，真核细胞及原核细胞均可使用。作为真核细胞，例如，能够使用源自动物、植物或昆虫的细胞株或初代培养物或者真菌。另外，作为原核细胞，能够使用包含大肠杆菌、枯草杆菌、蓝细菌或放线菌的细菌及包含产甲烷菌、高嗜盐菌或超嗜热菌的古细菌。

[实施例1]

下面，举出实施例进一步具体地进行说明。

为了在计算机内再现CHO细胞株的培养，进行了模拟。

CHO细胞的代谢回路信息及模型从BiGG Models(http://bigg.ucsd.edu/)获得FBA模型(iCHOv1_final.xml)。因为使用葡萄糖及20种氨基酸作为培养基组成，所以从ApplMicrobiol Biotechnol(2015)99:4645-4657获取葡萄糖及20种氨基酸相对于CHO细胞株的培养数据。

通过培养产生抗体的CHO细胞的实验，获得了时间序列的培养数据。培养CHO细胞株14天，其中，从第2天至第13天，每天添加一次HyClone Cell Bo ost7a/b(思拓凡(cytiva))进行培养。培养数据相对于培养天数14天，在时间序列的测定点第0、3、5、7、10、12、14天，测量葡萄糖及20种氨基酸的量、细胞数、细胞生存率、生成的抗体的量、氨的量及乳酸的量。

在14天以外的时点，计算测定日的培养基成分量、和测定日与下一个测定日之间的培养数据的变化量及变化速度。将培养基成分量作为输入，将培养数据的变化量作为输出，探索它们的关系成立的FBA模型。FBA模型的探索通过产生对FBA模型(iCHOv1_final.xml)的代谢回路进行随机改变的多个假想性FBA模型，使用遗传算法来进行。在使用遗传算法进行探索时，求出将培养基成分量作为输入由假想性FBA模型计算出的细胞生产物质的产生速度及细胞增殖速度的计算值和实测值作为分数值，选定针对所有时间序列点的分数值的总和最小的FBA模型。

使用从BiGG Models获取的FBA模型和估计出的FBA模型进行了动态通量平衡分析(dynamicFBA)。将结果示于图13中。图13的曲线图XIIIA是表示培养天数和细胞浓度的关系的曲线图，曲线图XIIIB是表示培养天数和效价(抗体效价)的关系的曲线图。此外，图表XIIIA、XIIIB的Y轴将培养第14天的细胞浓度的测定值及效价(抗体效价)的测定值设为100。如图13所示，由从BiGG Model获取的FBA模型计算出的培养结果中，实测值与计算值远离，能够确认培养的再现精度不良。与此相对，使用本实施例的所估计出的FBA模型计算出的培养结果中，实测值和计算值为接近的值，能够获得很好地再现实测的培养数据的模拟结果。

符号说明

10：细胞数理模型制作装置

100：处理部

105：培养数据输入部

110：特征量提取部

115：数理模型制作部

120：输出部

125：显示控制部

130：CPU

135：ROM

140：RAM

200：存储部

300：显示部

310：显示器

400：操作部

410：键盘

420：鼠标

500：外部服务器

510：外部数据

600：处理部

645：数理模型判定部

NW：网络