基于液态金属的PCR升温加热系统、装置及方法

技术领域

本发明涉及分子生物学技术领域，尤其是基于液态金属的PCR升温加热系统、装置及方法。

背景技术

PCR(聚合酶链式反应，Polymerase Chain Reaction)扩增检测核酸时，PCR是检测成败的关键，PCR由变性-退火-延伸三个步骤构成，其特异性依赖于与靶序列两端互补的寡核苷酸引物，类似于DNA的天然复制过程。PCR不同的反应阶段要求不同的保持温度，DNA在95℃时变性成为单链，在60℃左右时引物与单链按碱基互补配对的原则结合，当温度调整为72℃左右时达到DNA聚合酶最合适的反应温度，DNA聚合酶沿着模板根据碱基互补配对原则从羟基端向磷酸基团方向催化合成互补链。所以，在PCR的过程中，需要对温度进行快速精准地控制。

现有的多数采用间接加热PCR试剂的技术方案，多将反应溶剂放入油浴，使用油浴给反应溶剂间接供温，存在着一定的延迟性；此外，现有PCR加热装置体积大、结构较复杂并且实用性低，同时还存在着温度控制的不准确的问题。

发明内容

有鉴于此，为至少部分解决上述技术问题之一，本发明实施例目的在于提供一种精确度更高、温度控制速度更快、结构更为精简且基于液态金属PCR升温加热系统，以及对应的装置和控制方法。

第一方面，本申请的技术方案提供了基于液态金属的PCR升温加热系统，其包括：TEC加热模块、散热器、金属浴容器以及PCR管；

所述散热器固定连接在所述TEC加热模块的第一表面，所述金属浴容器与所述散热器活动接触，所述PCR管活动放置在所述金属浴容器之中；所述金属浴容器中填充有液态金属填充物；

所述TEC加热模块用于产生热量对所述金属浴容器进行加热；所述散热器用于将所述TEC加热模块产生的热量传导至所述金属浴容器；所述金属浴容器用于获取散热器传导的热量对所述液态金属填充物进行加热；所述PCR管用于获取所述液态金属填充物的热量对PCR扩增试剂进行加热。

在本申请方案的一种可行的实施例中，所述PCR管包括PCR管本体以及PCR管盖；所述PCR管盖的表面积大于所述PCR管本体开口端的开口面积。

在本申请方案的一种可行的实施例中，所述金属浴容器的内壁底面设有若干凹槽；所述凹槽用于固定所述PCR管；所述凹槽的形状与所述PCR管盖的形状相同。

在本申请方案的一种可行的实施例中，所述系统还包括PCR管固定部件，用于固定所述PCR管。

在本申请方案的一种可行的实施例中，所述系统还包括第一散热风扇和第二散热风扇，所述第一散热风扇设在所述TEC加热模块的第二表面，所述第二表面与所述第一表面相邻；所述第二散热风扇设在所述TEC加热模块的第三表面，所述第三表面与所述第一表面相邻，所述第三表面与所述第二表面平行。

在本申请方案的一种可行的实施例中，所述TEC加热模块包括第一陶瓷电极和第二陶瓷电极；所述第一陶瓷电极为热端，所述第一陶瓷电极为冷端；所述热端靠近所述冷端的表面设有第一金属导体，所述冷端靠近所述热端的表面设有第二金属导体，所述第一金属导体与所述第二金属导体之间设有若干半导体元件。

在本申请方案的一种可行的实施例中，所述液态金属填充物为金属镓、金属铟以及金属锡之间任意一种合金填充物或者钠钾合金填充物；所述液态金属填充物还用于在低温状态对所述PCR管进行固定。

第二方面，本发明的技术方案还提供基于液态金属的PCR升温加热装置，该装置包括了第一方面中所述的任意一种基于液态金属PCR升温加热系统：

第三方面，本发明的技术方案还提供基于液态金属PCR升温加热系统，控制如第一方面中所述的任意一种基于液态金属PCR升温加热系统，包括以下步骤：

控制TEC加热模块加热产生热量；

通过散热器将所述热量传导至金属浴容器，加热所述金属浴容器中的液态金属填充物；

通过加热后的所述液态金属填充物对PCR管中的PCR扩增试剂进行加热。

在本申请方案的一种可行的实施例中，所述方法还包括以下步骤：

通过散热风扇对所述TEC加热模块的散热气流进行导流。

本发明的优点和有益效果将在下面的描述中部分给出，其他部分可以通过本发明的具体实施方式了解得到：

本申请技术方案主要采用TEC加热模块、散热器、金属浴容器以及PCR管等部件组成，在金属浴容器中盛放有液态金属；一方面本方案选用液态金属作为热交换介质，发挥液态金属的高导热系数和沸点高的特性，增大了散热温度范围，且液态金属不易蒸发，不易泄漏，能够提高温度控制的准确性，避免了使用时间过程而导致的温控不准确，另一方面，本技术方案的整体结构简单、适用范围广、可集成化安装使用且能够实现通过TEC加热模块高精度的快速升降温。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例提供的基于液态金属的PCR升温加热系统的结构示意图；

图2为本发明实施例中的金属浴容器结构示意图；

图3为本发明实施例中PCR管的结构示意图；

图4为本发明实施例中PCR管的固定部件的示意图；

图5本发明实施例提供的基于液态金属的PCR升温加热方法的步骤流程图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。对于以下实施例中的步骤编号，其仅为了便于阐述说明而设置，对步骤之间的顺序不做任何限定，实施例中的各步骤的执行顺序均可根据本领域技术人员的理解来进行适应性调整。

基于前述背景技术中所提出的，由于现有的PCR加热模块，大多都是利用半导体升降温或空气升降温技术，模块的升降温速度从2.5度(如StratageneMX3000P)～20度(如Roche的LightCycler2.0)不等，常见的ABI7500模块升降温速度仅2.5度每秒，升降温速度也将直接影响了PCR反应的耗时以及效果。在进行加热升温的过程中，热量一般是由加热器产生，而加热器一般与需要加热的式样载体是分离的，从而导致了在加热的过程尝尝伴随出现从加热器到试样载体的载体薄片的热转移的热损失；另外，加热器与式样载体的分离还导致了加热系统或装置的温度控制环路中出现时延或滞后，改变加热器的功率从而进行温度的调整，并不能够直接快速地反映在式样载体的温度变化上。除此之外，现有的PCR加热装置所存在的工作粗糙、精度差，结构较复杂、生产成本高，不适合实用性的微流控自动检测设备使用的问题。

基于上述现有技术中所存在的缺陷，在第一方面如图1所示，本申请提供的基于液态金属的PCR升温加热系统，该系统包括TEC加热模块1004、散热器1003、金属浴容器1001以及PCR管；其中，散热器固定连接在TEC加热模块的第一表面，金属浴容器与散热器活动接触，如图2所示，PCR管活动放置在金属浴容器之中；金属浴容器中填充有液态金属。

具体地，第一表面是将TEC加热模块水平放置之后的顶面；系统中的TEC加热模块用于产生热量对金属浴容器中的液态金属进行加热；散热器用于将热量传导至金属浴容器；金属浴容器用于获取散热器传导的热量对液态金属进行加热；PCR管中盛放有需要进行扩增的原液或试剂，PCR管用于获取液态金属的热量对PCR扩增试剂进行加热。

示例性地，通过本实施例的系统进行PCR扩增检测核酸的具体流程为：首先将用于PCR扩增的试剂倒入PCR管，再将PCR管放入盛放有液态金属的金属浴容器中；控制控制TEC加热模块升温加热；散热器将TEC加热模块所产生的热量传导至金属浴容器，对容器中的液态金属加热，并通过改液态金属的温度以实现对PCR管中PCR扩增试剂进行加热。实施例中的TEC加热模块可以实现快速变温，在不同的温度区间进行变换，满足液态金属浴中的PCR扩增试剂进行基因扩增对温度变化的要求。

更为具体地，选用液态金属作为热交换介质，发挥液态金属的高导热系数和沸点高的特性，增大了散热温度范围。液态金属熔点低、沸点高，具有独特的材料学及热物理性质，其具有远高于水、空气及许多非金属介质的热导率，因此液态金属能够实现更加高效的热量输运及散热能力，大大提高了整个散热系统的散热性能；而且液态金属不易蒸发，不易泄漏，安全无毒，物化性质稳定，极易回收，是一种非常安全的流动工质，可以保证散热系统的高效、长期、稳定运行。由于液态金属的高导热系数，可随着TEC加热模块快速升降温，满足PCR扩增对温度的需求。解决现有技术中升降温加热装置体积大，耗能高，散热性能差、温度控制的不准确性的问题

如图3所示，在一些可选择的实施例中，PCR管包括PCR管本体以及PCR管盖；其中，PCR管盖的表面积大于PCR管本体开口端的开口面积。

具体地，实施例中的PCR管的材质包括但不限于塑料、玻璃、硅胶、硅片以及金属等材质，PCR管本体一端设有开口，开口由PCR管盖覆盖并密封，避免PCR扩增试剂溢出。PCR管盖可以为任意形状，但PCR管盖的顶部面积大于PCR管本体开口处的面积，以使得PCR管能倒置在液态金属浴中，能避免在加热的过程中PCR管因晃动或位移而导致受热不均。

在此基础上，如图1所示，一些可选择的实施例中，金属浴容器1001的内壁底面设有若干凹槽1002。具体地，凹槽的形状与PCR管盖的形状相同，凹槽用于固定PCR管，能够有效地避免直立放置PCR管，因稳定性不足而导致PCR扩增试剂受热不均。

如图4所示，在一些可选择的实施例中，系统还包括PCR管固定部件，用于固定PCR管。该固定部件均匀设置有多个开口，PCR管可穿过开口放置在固定部件之中，再将放置有多个PCR管固定部件放置在金属浴容器以及液态金属中。不同的PCR管中可同时放入多组不同试剂，互不干扰，提高了平行实验的精确性。

如图1所示，在一些可选择的实施例中，PCR升温加热系统可以设有两个散热风扇1005：第一散热风扇和第二散热风扇，第一散热风扇设在与第一表面相邻的第二表面，第二散热风扇设在远离第二表面的第三表面。

其中，第二表面是指TEC加热模块的某一侧表面，第二表面与第三表面均为TEC加热模块水平放置时的侧表面，且第二表面与第三表面为相对(或相互平行)的两个侧表面。在相对的两个侧表面分别设置有散热风扇，能能够加速对TEC加热模块的散热气流的导流，从而实现更为快速地控制TEC加热模块的温度。

在一些可选的实施例中，TEC加热模块包括热端和冷端；其中，热端靠近冷端的表面设有第一金属导体，冷端靠近热端的表面设有第二金属导体，第一金属导体与第二金属导体之间设有若干半导体元件；热端和冷端为陶瓷电极。

具体地，实施例中半导体制冷/加热器(Thermo Electric Cooler，TEC)是利用半导体材料的珀尔帖效应制成的；珀尔帖效应，是指当直流电流通过两种半导体材料组成的电偶时，其一端吸热，一端放热的现象。实施例中重掺杂的N型和P型的碲化铋主要用作TEC的半导体材料，碲化铋元件采用电串联，并且是并行发热。TEC加热模块包括一些P型和N型对(组)，它们通过电极连在一起，并且夹在两个陶瓷电极之间；当有电流从TEC流过时，电流产生的热量会从TEC的一侧传到另一侧，在TEC上产生热侧和冷侧，以实现温度的升高或者降低。

在一些可选择的实施例中，金属浴容器中盛放的液态金属为金属镓、金属铟以及金属锡之间任意一种合金或者钠钾合金；液态金属还用于在低温状态对PCR管进行固定；

具体地，实施例系统中液态金属为镓、铟、锡中任一种的合金，或为钠钾合金，钠钾合金不仅密度更小，而且导热性能优良。可提供一种基于液态金属的PCR快速升降温加热装置，解决现有技术中升降温加热装置体积大，耗能高，散热性能差的问题。需要说明的是，液态金属可主动或被动地发生固化相变，其刚度和强度显著增强，此时，变成固体的金属很方便保存和固定PCR管。

第二方面，在第一方面的系统的基础上，本申请的技术方案还提供基于液态金属的PCR升温加热装置，该装置搭载了第一方面中任意一种基于液态金属PCR升温加热系统。

第三方面，如图5所示，本申请实施例在第一方面中的系统的基础上，还提供了一种PCR升温加热方法，方法包括步骤S100-S300：

S100、控制TEC加热模块加热产生热量；

S200、通过散热器将热量传导至金属浴容器，加热金属浴容器中盛放的液态金属；

S300、通过加热后的液态金属对PCR管中的PCR扩增试剂进行加热；

具体地，实施例首先将用于PCR扩增的试剂倒入之PCR管中，然后将PCR管倒置放在金属浴容器中，容器中盛放有液态金属，该液态金属为镓、铟、锡中任一种的合金，或为钠钾合金。然后控制TEC加热模块进行加热，由于TEC加热模块温度升高，散热器吸收其产生的热量，并进一步传导至金属浴容器，金属浴容器获取散热器传导的热量，对其中的PCR扩增的试剂进行加热。系统中位于上部的金属浴容器在TEC加热模块快速升降温下在不同温度间变化，其内部的溶液能满足基因扩增对温度变化的要求，并且由于反应容器和TEC加热模块直接接触，可随着TEC加热模块快速升降温。

可以理解的是，由于实施例中的TEC加热模块可以进行制热或制冷，同样地通过热传导的方式，本实施例也可以实现对PCR扩增试剂进行降温。

在一些可选择的实施例中，PCR升温加热方法还可以包括以下步骤：

S400、通过散热风扇对TEC加热模块的散热气流进行导流。

具体地，实施例通过散热风扇TEC加热模块进行散热，以便于在进行温度调控的过程中，尤其是降低温度的过程中，能够更加快速地使TEC加热模块达到目标温度。

从上述具体的实施过程，可以总结出，本发明所提供的技术方案相较于现有技术存在以下优点或优势：

1.本申请技术方案中由于反应容器和TEC加热模块直接接触，可随着TEC加热模块快速升降温，其内部的溶液能满足基因扩增对温度变化的要求；并且由于液态金属的高导热系数，可随着TEC加热模块快速升降温，满足PCR扩增对温度的需求。能够有效地解决现有技术中升降温加热装置体积大，耗能高，散热性能差、温度控制的不准确性的问题

2.本申请技术方案整体结构简单、适用范围广、可集成化安装使用、生产成本低且温控精度高的快速升降温，并可适用于PCR快速升降温装置设备。

3.本申请技术方案选用液态金属作为热交换介质，发挥液态金属的高导热系数和沸点高的特性，增大了散热温度范围。液态金属熔点低、沸点高，具有独特的材料学及热物理性质，其具有远高于水、空气及许多非金属介质的热导率，因此液态金属能够实现更加高效的热量输运及散热能力，大大提高了整个散热系统的散热性能；而且液态金属不易蒸发，不易泄漏，安全无毒，物化性质稳定，极易回收，是一种非常安全的流动工质，可以保证散热系统的高效、长期、稳定运行。

在一些可选择的实施例中，在方框图中提到的功能/操作可以不按照操作示图提到的顺序发生。例如，取决于所涉及的功能/操作，连续示出的两个方框实际上可以被大体上同时地执行或所述方框有时能以相反顺序被执行。此外，在本发明的流程图中所呈现和描述的实施例以示例的方式被提供，目的在于提供对技术更全面的理解。所公开的方法不限于本文所呈现的操作和逻辑流程。可选择的实施例是可预期的，其中各种操作的顺序被改变以及其中被描述为较大操作的一部分的子操作被独立地执行。

此外，虽然在功能性模块的背景下描述了本发明，但应当理解的是，除非另有相反说明，功能和/或特征中的一个或多个可以被集成在单个物理装置和/或软件模块中，或者一个或多个功能和/或特征可以在单独的物理装置或软件模块中被实现。还可以理解的是，有关每个模块的实际实现的详细讨论对于理解本发明是不必要的。更确切地说，考虑到在本文中公开的装置中各种功能模块的属性、功能和内部关系的情况下，在工程师的常规技术内将会了解该模块的实际实现。因此，本领域技术人员运用普通技术就能够在无需过度试验的情况下实现在权利要求书中所阐明的本发明。还可以理解的是，所公开的特定概念仅仅是说明性的，并不意在限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书及其等同方案的全部范围来决定。

在流程图中表示或在此以其他方式描述的逻辑和/或步骤，例如，可以被认为是用于实现逻辑功能的可执行指令的定序列表，可以具体实现在任何计算机可读介质中，以供指令执行系统、装置或设备(如基于计算机的系统、包括处理器的系统或其他可以从指令执行系统、装置或设备取指令并执行指令的系统)使用，或结合这些指令执行系统、装置或设备而使用。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

以上是对本发明的较佳实施进行了具体说明，但本发明并不限于上述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可做出种种的等同变形或替换，这些等同的变形或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。