一种二硒醚和亚砜的交叉偶联合成不对称硒硫化物的方法

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种二硒醚和亚砜的交叉偶联合成不对称硒硫化物的方法。

背景技术

在近几十年中，尽管化学家在合成不对称二硫化物方面取得了重大进展，但它们的类似物硒硫化物在很大程度上仍未得到探索。硒代半胱氨酸(Sec)是蛋白质氨基酸，许多硒蛋白是氧化还原酶。硒代半胱氨酸和半胱氨酸(Cys)具有许多相似的特性，在电负性、离子半径和可用氧化态方面只有很小的差异。但是，值得注意的是，Sec中硒醇基团(～5.3)的pKa远低于Cys中的硫醇(～8.3)，并且Sec的氧化还原电位低于Cys(-381vs-180mV)。这些事实表明Sec在生理pH值下大部分是去质子化的，并且对氧化还原调节非常敏感。

尽管这尚未得到验证,但是理论上可以合理推测Sec可以很容易地与某些活性硫物质反应形成硫化硒(RSeSH)，类似于RSSH的形成。关于RSeSH的许多其他问题仍未得到解答，例如它们的细胞内靶标是什么以及这些反应在多大程度上影响信号传导。要解决这些问题，需要更好地了解RSeSH化学。本发明利用二硒醚和亚砜交叉偶联生成不对称硒硫化物，构建了一个条件简单、产率良好、底物范围广的硒硫化物合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成不对称硒硫化物的方法，通过二硒醚类化合物和亚砜类化合物的交叉偶联反应，在简便的合成条件下，制备获得一系列不同的不对称的硒硫化物。该策略的特点是无金属参与、条件简单、底物范围广、官能基团耐受性好，产率高，以高度简洁的方式为不对称硒硫化物的制备提供了一个高效绿色的途径。

根据本发明提供的一种二硒醚和亚砜的交叉偶联合成不对称硒硫化物的方法，包括如下步骤：

向反应器中依次加入式1所示的二硒醚类化合物、式2所示的亚砜类化合物、(NH

上述反应式中，R

R

其中，所述的碱选自磷酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钠、氢氧化钠中的任意一种或几种的混合物。优选地，所述的碱选自叔丁醇钾。

在本发明的任意部分中，所述C

所述C

所述C

所述C

在本发明的任意部分中，所述取代或未取代的中的取代基选自卤素(氟、氯、溴、或碘)、C

优选地，上述反应式中，R

进一步优选地，上述反应式中，R

最优选地，R

根据本发明前述的方法，其中，式1所示的二硒醚类化合物、(NH

根据本发明前述的方法，所述方法在有机溶剂存在下或者不使用有机溶剂，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氯化碳、DMF等中的任一种或几种的混合溶剂。优选地，本发明方法不使用有机溶剂，此时式2所示的亚砜类化合物用量可以不作特别地限定，添加量以使物料均匀分散和利于搅拌即可。例如使用DMSO为反应原料时，其同时充当反应溶剂。

根据本发明前述的方法，所述加热搅拌反应的反应温度为100～160℃，优选为130～150℃，最优选为150℃；反应时间为8～24小时，优选为10-20小时，最优选为12小时。所述方法在惰性气氛、氧气气氛或空气气氛中均可进行，优选地为在惰性气氛下进行。所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛，优选为氮气气氛。

根据本发明前述的方法，所述的后处理操作如下：反应结束后，反应混合物中加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经干燥、浓缩，残余物经硅胶柱色谱层析分离得到式3所示的不对称硒硫化物。

本发明的方法具有如下有益的效果：

本发明首次报道了通过二硒醚类化合物和亚砜类化合物的交叉偶联反应，在简便的合成条件下，制备获得一系列不同的不对称的硒硫化物。该策略的特点是无金属参与、条件简单、底物范围广、官能基团耐受性好，产率高，以高度简洁的方式为不对称硒硫化物的制备提供了一个高效绿色的途径。

附图说明

图1化合物3a核磁氢谱图。

图2化合物3a核磁碳谱图。

图3化合物3b核磁氢谱图。

图4化合物3b核磁碳谱图。

图5化合物3c核磁氢谱图。

图6化合物3c核磁碳谱图。

图7化合物3d核磁氢谱图。

图8化合物3d核磁碳谱图。

图9化合物3e核磁氢谱图。

图10化合物3e核磁碳谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂/原料均可以通过常规商业途径购买获得且未经进一步纯化处理，和/或通过已知合成途径制备获得。

实施例1-13反应条件优化试验

以式1所示的二苯基二硒醚和和二甲基亚砜作为模板底物，，探究了不同反应条件对目标产物产率的影响，选择其中具有代表性的实施例1～13，结果如表1所示。反应式如下：

表1：

反应条件：a:二硒化物(0.2mmol)、添加剂(1.0mmol)、碱(0.6mmol)、DMSO(2.0mL)、140℃，氮气，12h，柱色谱分离产率。b：空气气氛。c:氧气气氛。d：碱(0.8mmol)。e：添加剂(0.6mmol)。f:添加剂(0.6mmol)、碱(0.8mmol)。

经过大量的试验探索和研究，发明人发现使用(NH

以实施例13为例，本发明的反应典型试验操作如下：

在装有搅拌磁子的20mL压力管中装入二苯基二硒醚(0.2mmol)，(NH

在优化反应条件(实施例13)的基础上，发明人进一步拓展了二硒醚的底物范围，发现取代基的诱导效应具有一定的影响，当取代基为吸电子基团如卤素、三氟甲基等时，相应产物的产率普遍较高，当取代基为给电子基团时，相应产物产率相对较低。其中，使用二萘基二硒醚也可以获得57％的目标产物产率。结果如下：

产物结构表征：

化合物3b:黄色油状液体(41mg,86％)；

化合物3c:黄色油状液体(29mg,66％)；

化合物3d:黄色固体(29mg,57％).；M.p.52.5-54.6；

化合物3e:黄色油状液体(46mg,85％)；

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。