氨基酸类异氰酸盐衍生物的制备及应用

技术领域

本发明涉及新材料合成领域。更具体地，涉及氨基酸类异氰酸盐衍生物的制备及应用。

背景技术

迄今为止，异氰酸类化合物还是一种研究比较少的化学物种，这不仅因为其自身具有令人生畏的恶臭，更是因为目前缺少一种系统且成熟的制备方法，导致市售的异氰酸盐/酯的种类较少，且价格昂贵，获取难度较大，限制了异氰酸类化合物的应用和发展。比较经典的异氰酸类化合物的方法为霍夫曼异氰合成法，其反应是通过一个伯胺与氯仿在一种较强的碱(乙醇钾或叔丁醇钾)作用下进行的，在这个反应中，先是二氯碳烯攻击氨基，接着依次是α消去与β消去，最后生成目的产物。类似的，芳胺与三氯醋酸钠反应可以生成响应的芳香基异氰酸类化合物，但这种合成方法普适性较差，收率也比较低。

氨基酸作为一种含有碱性氨基和酸性羧基的有机化合物，来源广泛，廉价易得，常被研究者作为初始原料进行基团的取代改性来获得种类不同的高附加值化合物，如果能以氨基酸为原料制备多种高附加值的异氰酸类化合物势必会产生较大的工业价值，不仅拓宽了氨基酸的合成应用领域，还解决了异氰酸类化合物来源受限的问题。

因此，研究一种以氨基酸为初始原料制备异氰酸类化合物的方法是十分重要的。

发明内容

基于以上缺陷，本发明的第一个目的在于提供一种氨基酸类异氰酸盐衍生物的制备方法。该制备方法操作简便，原材料成本低廉，反应条件温和，合成路线新颖，产物收率较高，产物品种繁多，工业转化前景好。

本发明的第二个目的在于提供一种由如上方法制备的氨基酸类异氰酸盐衍生物。

本发明的第三个目的在于提供一种如上氨基酸类异氰酸盐衍生物在制备抗菌材料中的应用。该抗菌材料为一种具有交替结构聚氨基酸衍生物或共聚物，具有明确可调的结构，拓宽了该类聚合物的种类和结构，同时具有良好的抗菌效果、生物相容性和降解性。

为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：

本发明公开一种氨基酸类异氰酸盐衍生物的制备方法，以氨基酸

(1)酯化反应

将氨基酸

(2)中和反应

将酯化产物

(3)甲酰化反应

将中和产物

(4)异氰化反应

将甲酰化产物

(5)皂化反应

将异氰化产物

其中，R

R选自

M选自Na或K。

本发明首次以氨基酸为原料，通过酯化、中和、甲酰化、异氰化、皂化5步反应，最终制备出含有异氰基团、羧酸盐基团和不同侧链的氨基酸类异氰酸盐衍生物，该制备路线操作简便，原材料成本低廉，反应条件温和，合成路线新颖，产物收率较高，产物品种繁多，工业转化前景好，所制备的氨基酸类异氰酸盐衍生物还可以用于制备聚氨基酸衍生物或共聚物等抗菌材料，不仅弥补了市售异氰酸酯/盐品类单一、价格昂贵，不易获得的不足，提高产品的附加值，还拓展了聚氨基酸衍生物或共聚物的种类选择，为进一步提高抗菌活性提供了新的方向。

在步骤1反应中，由于不同氨基酸带有不同侧链R

所述酯化溶剂X1为无水醇类试剂；

进一步，所述酯化溶剂X1选自无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇中的一种或多种；

进一步，所述氯化剂X2选自氯化亚砜或五氯化磷；

进一步，所述氨基酸

进一步，所述氨基酸

进一步，所述酯化反应的温度为0-25℃，反应时间为4-8h。

在步骤2中，所述有机溶剂X3选自三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种；

进一步，所述中和试剂胺A选自三乙胺、二异丙胺、二乙胺或三甲胺中的一种或多种；

进一步，所述酯化产物

进一步，所述酯化产物

进一步，所述中和反应的温度为20-40℃，反应时间为2-5h。

在步骤3中，所述甲酰化试剂B选自甲酸乙酯、甲酸、甲酰氯或甲酸酐中的一种或多种；

进一步，所述中和产物

进一步，所述中和产物

进一步，所述甲酰化反应的温度为45-65℃，反应时间为20-30h。

在步骤4中，所述有机溶剂X4选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种；

进一步，所述胺X5选自三乙胺、二异丙胺、二乙胺或三甲胺中的一种或多种；

进一步，所述脱水剂C选自三氯氧磷、光气、双光气、三光气、三苯基膦、甲基磺酰氯或草酰氯中的一种或多种；

进一步，所述甲酰化产物

进一步，所述甲酰化产物

进一步，所述异氰化反应的温度为0-30℃，反应时间为4-8h。

在步骤5中，所述有机溶剂X6选自与水混溶或互溶的溶剂；

进一步，所述有机溶剂X6选自四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；

进一步，所述碱液D选自强碱溶液；所述强碱溶液选自氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；

进一步，所述异氰化产物

进一步，有机溶剂X6与碱液的体积比为1-10:1；

进一步，所述皂化反应的温度为20-40℃，反应时间为3-8h。

为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：

本发明提供一种采用如上方法制备的氨基酸类异氰酸盐衍生物，所述氨基酸类异氰酸盐衍生物如式I所示：

其中，R

M选自Na或K。

为达到上述第三个目的，本发明采用下述技术方案：

本发明提供一种如上所述的氨基酸类异氰酸盐衍生物在制备抗菌材料中的应用。

进一步，所述抗菌材料为一种具有交替结构聚氨基酸衍生物或共聚物，其结构式如式 II所示：

其中，R

R

R

n为正整数，n＝5-100。

本领域技术人员可以理解的是，当R

本发明在制备聚氨基酸衍生物或共聚物时，制备路线是参照CN110804175A的一锅法进行制备的，即：将如上所述的氨基酸类异氰酸盐衍生物与醛

进一步，酸E选自三氟甲磺酸、甲磺酸、氢氟酸或三氟乙酸中的一种或多种；

进一步，氨基酸类异氰酸盐衍生物式I与醛

进一步，聚合反应的溶剂体系为异丙醇、甲醇、去离子水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种；

进一步，聚合反应的温度为0-100℃，反应时间为0.1-240h；

进一步，聚合反应的温度为20-50℃，反应时间为24-120h。

进一步，所述脱保护剂选用三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、甲磺酸、苯硫基甲烷、二氯二氰基苯醌、醋酸中的一种或多种；

进一步，脱保护的反应温度为0-120℃，反应时间为0.1-150h；

进一步，脱保护的反应温度为40-80℃，反应时间为5-20h。

本发明的有益效果如下：

本发明首次以氨基酸为原料，通过酯化、中和、甲酰化、异氰化、皂化5步反应，最终制备出含有异氰基团、羧酸盐基团和不同侧链的氨基酸类异氰酸盐衍生物，该制备路线操作简便，原材料成本低廉，反应条件温和，合成路线新颖，产物收率较高，产物品种繁多，工业转化前景好，所制备的氨基酸类异氰酸盐衍生物还可以用于制备聚氨基酸衍生物或共聚物等抗菌材料，不仅弥补了市售异氰酸酯/盐品类单一、价格昂贵，不易获得的不足，提高产品的附加值，还拓展了聚氨基酸衍生物或共聚物的种类选择，为进一步提高抗菌活性提供了新的方向。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1示出实施例1中鸟氨酸的酯化产物、甲酰化产物、异氰化产物、皂化产物的核磁氢谱图；

其中，a为酯化产物，b为甲酰化产物，c为异氰化产物，d为皂化产物。

图2示出实施例2中赖氨酸原料及异氰酸盐产物的核酸氢谱图；

其中，a为赖氨酸原料，b为皂化产物异氰酸盐。

图3示出实施例3中O-苄基-L-丝氨酸原料及异氰酸盐产物的核磁氢谱图；

其中，a为O-苄基-L-丝氨酸原料，b为皂化产物异氰酸盐。

图4示出实施例4中鸟氨酸缬氨酸交替共聚物及其聚合产物的核磁氢谱图；

其中，a为聚合产物，b为鸟氨酸缬氨酸交替共聚物。

图5示出实施例5中鸟氨酸缬氨酸交替共聚物的细胞毒性测试。

图6示出实施例5中鸟氨酸缬氨酸交替共聚物的抗绿脓杆菌的性能测试。

图7示出实施例5中鸟氨酸缬氨酸交替共聚物的抗肺炎杆菌的性能测试。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

以N'-Cbz-L-鸟氨酸(CAS：3304-51-6)为原料合成N'-Cbz-L-鸟氨酸异氰酸钾

(1)N'-Cbz-L-鸟氨酸酯化：取N'-Cbz-L-鸟氨酸5g，并加入100ml甲醇，冰浴条件下，滴加4ml氯化亚砜，继续冰浴反应1h，之后升温65℃回流反应3h。反应液旋蒸除去未反应甲醇及副产物，获得N'-Cbz-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐；

(2)中和：取N'-Cbz-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐5g，溶于50ml氯仿，室温滴加11ml三乙胺，继续反应1.5h。反应液直接旋蒸至出现大量沉淀，将沉淀用50ml甲叔醚洗涤三次，收集甲叔醚相并旋蒸获得淡黄色油状液体产物即N'-Cbz-L-鸟氨酸甲酯；

(3)甲酰化：取N'-Cbz-L-鸟氨酸甲酯5g，加入30ml甲酸乙酯，油浴65℃回流24h。反应液旋蒸至恒重，得到淡棕色油状液体甲酰化产物；

(4)异氰化：取甲酰化产物5g，溶于四氢呋喃，冰浴条件下滴加7ml三乙胺和含2.4g三光气的7ml四氢呋喃溶液，冰浴继续反应1h，室温反应2h。反应停止，加入35ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌，加入70ml甲叔醚萃取，剩余水层继续用50ml甲叔醚萃取，收集合并有机层，用120ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100ml去离子水洗涤，所得有机层无水硫酸镁干燥，旋蒸得黑红色异氰化产物；

(5)皂化：取异氰化产物5g，溶于50ml四氢呋喃中，取2.3gKOH溶于25ml去离子水，混合均一后，室温搅拌反应3h。反应结束后，加入25ml去离子水搅拌均一，再加入 50ml二氯甲烷分层，收集水层，并将有机层用去离子水洗涤后合并水层，水层旋蒸除去残留有机溶剂，冻干，所得各阶段产物的核磁图见图1。

具体反应方程式如下所示：

式中PG代表氨基保护基团：苄氧羰基。

实施例2

以Nε-Cbz-L-赖氨酸(CAS：1155-64-2)为原料制备Nε-Cbz-L-赖氨酸异氰酸盐。

(1)Nε-Cbz-L-赖氨酸酯化：取Nε-Cbz-L-赖氨酸5g，并加入100ml甲醇，冰浴条件下，滴加4ml氯化亚砜，继续冰浴反应1h，之后升温65℃回流反应3h。反应液旋蒸除去未反应甲醇及副产物，获得Nε-Cbz-L-赖氨酸甲酯盐酸盐；

(2)中和：取Nε-Cbz-L-赖氨酸甲酯盐酸盐5g，溶于氯仿，室温滴加10.5ml三乙胺，继续反应1.5h。反应液直接旋蒸至出现大量沉淀，将沉淀用50ml甲叔醚洗涤三次，收集甲叔醚相并旋蒸获得淡黄色油状液体产物即Nε-Cbz-L-赖氨酸甲酯。

(3)甲酰化：取Nε-Cbz-L-赖氨酸甲酯5g，加入30ml甲酸乙酯，油浴65℃回流24h。反应液旋蒸至恒重，得到淡棕色油状液体甲酰化产物。

(4)异氰化：取甲酰化产物5g，溶于四氢呋喃，冰浴条件下滴加7ml三乙胺和含2.30g 三光气的7ml四氢呋喃溶液，冰浴继续反应1h，室温反应2h。反应停止，加入35ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌，加入70ml甲叔醚萃取，剩余水层继续用50ml甲叔醚萃取，收集合并有机层，用120ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100ml去离子水洗涤，所得有机层无水硫酸镁干燥，旋蒸得黑红色异氰化产物。

(5)皂化：取异氰化产物5g，溶于50ml四氢呋喃中，取1.1gKOH溶于25ml去离子水，混合均一后，室温搅拌反应3h。反应结束后，加入25ml去离子水搅拌均一，再加入 50ml二氯甲烷分层，收集水层，并将有机层用去离子水洗涤后合并水层，水层旋蒸除去残留有机溶剂，冻干，所得产物的核磁图见图2。

实施例3

以O-苄基-L-丝氨酸(CAS.NO：4726-96-9)为原料制备O-苄基-L-丝氨酸异氰酸盐

(1)O-苄基-L-丝氨酸酯化：取O-苄基-L-丝氨酸5g，并加入100ml甲醇，冰浴条件下滴加5.6ml氯化亚砜，继续冰浴反应1h，之后升温65℃回流反应3h。反应液旋蒸除去未反应甲醇及副产物，获得O-苄基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐。

(2)中和：取O-苄基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐5g，溶于氯仿，室温下滴加13ml三乙胺，继续反应1.5h。反应液直接旋蒸至出现大量沉淀，将沉淀用50ml甲叔醚洗涤三次，收集甲叔醚相并旋蒸获得淡黄色油状液体产物即O-苄基-L-丝氨酸甲酯。

(3)甲酰化：取O-苄基-L-丝氨酸甲酯5g，加入30ml甲酸乙酯，油浴65℃回流24h。反应液旋蒸至恒重(未反应甲酸乙酯、副产物乙醇等全部除去)，得到淡棕色油状液体甲酰化产物。

(4)异氰化：取甲酰化产物5g，溶于四氢呋喃，冰浴条件下滴加8ml三乙胺和含2.92g 三光气的8ml四氢呋喃溶液，冰浴继续反应1h，室温反应2h。反应停止，加入40ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌5min，加入80ml甲叔醚萃取，剩余水层继续用50ml甲叔醚萃取，收集合并有机层，用120ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100ml去离子水洗涤，所得有机层无水硫酸镁干燥，旋蒸得黑红色异氰化产物。

(5)皂化：取异氰化产物异氰5g，溶于50ml四氢呋喃中，取1.6gKOH溶于25ml 去离子水，混合均一后，室温搅拌反应3h。反应结束后，加入25ml去离子水搅拌均一，再加入50ml二氯甲烷分层，收集水层，并将有机层用去离子水洗涤后合并水层，水层旋蒸除去残留有机溶剂，冻干，所得产物的核磁图见图3。

实施例4

合成鸟氨酸缬氨酸交替共聚物，原料为实施例1制备的皂化产物N'-Cbz-L-鸟氨酸异氰酸钾。

聚合反应：0℃下，5gN'-Cbz-L-鸟氨酸异氰酸钾加入25ml异丙醇，再加入1.4ml三氟甲磺酸、0.8ml异丁醛、1.3ml1-(4-甲氧基苯基)乙胺，并升至室温搅拌反应4d。向反应液中加入25ml水，25ml氯仿分层，离心收集有机层，在300ml正己烷中析出、洗涤多次；水层用阴离子树脂柱层析纯化冻干，得聚合产物。

脱保护反应：取聚合产物有机相4g，加入40ml三氟乙酸，升温至60℃搅拌反应6h。将反应液在300ml甲基叔丁基醚中析出，离心收集沉淀并用40ml甲基叔丁基醚清洗至溶剂无色，收集沉淀并干燥，得到最终产物鸟氨酸缬氨酸交替共聚物，所得产物的核磁图见图4。

反应方程式如下：

实施例5

以实施例4的鸟氨酸缬氨酸交替共聚物(Orn-Val)

细胞毒性测试为鸟氨酸缬氨酸交替共聚物(Orn-Val)

抗菌性能测试为鸟氨酸缬氨酸交替共聚物(Orn-Val)

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。