提取用于分析物浓度确定的参数

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年8月4日提交的并且题为“通过连接函数进行连续分析物监测传感器校准和测量(CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION ANDMEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION)”的美国临时专利申请第63/061,135号、于2020年8月4日提交的并且题为“通过电位调制对连续葡萄糖监测的分析物浓度的非稳态确定(NON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUSGLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION)”的美国临时专利申请第63/061,152号、于2020年8月4日提交的并且题为“提取用于分析物浓度确定的参数(EXTRACTINGPARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION)”的美国临时专利申请第63/061,157号以及于2020年8月4日提交的并且题为“具有用于确定分析物浓度的稳态和非稳态条件的膜结构的生物传感器(BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATEAND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS)”的美国临时专利申请第63/061,167号的权益，所述美国临时专利申请的每个公开出于所有目的特此通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及体液中的分析物的连续传感器监测，并且更具体地，涉及连续葡萄糖监测(CGM)。

背景技术

体内或体外样品中的连续分析物感测，如例如CGM，已经成为医疗装置领域中的常规感测操作，并且更具体地，是糖尿病护理领域中的常规感测操作。对于利用离散感测来测量全血样品中的分析物的生物传感器，如例如刺破手指以获得血液样品，样品的温度和血液样品的血细胞比容可能是主要的误差来源。然而，对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器，如在连续体内感测操作中使用的传感器，可能存在其它传感器误差源。

因此，需要用于使用CGM传感器来确定葡萄糖值的改进的设备和方法。

发明内容

在一些实施例中，一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法包含：提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置；向所述传感器施加恒定电压电位；测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中；向所述传感器施加探测电位调制序列；测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中；基于转换函数以及测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度；基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

在一些实施例中，一种连续葡萄糖监测(CGM)装置包含：可穿戴部分，所述可穿戴部分具有：传感器，所述传感器被配置成从间质液产生电流信号；处理器；存储器，所述存储器耦接到所述处理器；以及发射器电路系统，所述发射器电路系统耦接到所述处理器。所述存储器包含连接函数，所述连接函数基于通过施加向参考传感器施加的恒定电压电位而生成的初级电流信号，以及通过施加在初级电流信号测量之间施加的探测电位调制序列而生成的多个探测电位调制电流信号。所述存储器还包含存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述CGM装置：使用所述可穿戴部分的所述传感器和所述存储器测量并存储初级电流信号；测量并存储与所述初级电流信号相关联的多个探测电位调制电流信号；基于转换函数以及测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度；基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

本公开的其它方面、特征和优点可以从以下多个示例实施例和实施方案的详细描述和图示中变得显而易见，包含预期用于实施本发明的最佳模式。本公开还可以有其它和不同的实施例，并且其若干细节可以在各个方面进行修改，所有这些都不脱离本发明的范围。例如，尽管下文描述涉及连续葡萄糖监测，但是下文所描述的装置、系统和方法可以容易地适用于在其它连续分析物监测系统中监测其它分析物，如例如胆固醇、乳酸盐、尿酸、酒精等。

附图说明

下文所描述的附图是出于说明性目的的，并且不一定是按比例绘制的。因此，附图和说明书将在本质上被视为是说明性的而非限制性的。附图不旨在以任何方式限制本发明的范围。

图1A展示了根据本公开的一个或多个实施例的连续葡萄糖监测(CGM)传感器的所施加的电压E

图1B展示了根据本公开的一个或多个实施例的图1A的CGM传感器的探测电位调制(PPM)序列的电流曲线的图。

图2展示了根据本公开的一个或多个实施例的由初级电流i10和数据的比率参数R4按顺序次序进行的葡萄糖响应信号的比较的图。

图3A展示了根据本公开的一个或多个实施例的在电极和其附近边界环境处出现的稳态条件的图。

图3B展示了根据本公开的一个或多个实施例的施加于收集数据的传感器的PPM序列的实例的图。

图3C展示了根据本公开的一个或多个实施例的在E2和E3电位阶跃期间，在电极和其附近边界环境处出现的非稳态条件的图。

图3D展示了根据本公开的一个或多个实施例实施的PPM序列的I-V曲线和单独电位阶跃的图。

图3E展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自图3B所示的PPM序列的典型输出电流以及每个电位阶跃中的电流标记的图。

图4A展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自1型和2型传感器的对葡萄糖的i10响应的比较的图。

图4B展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自1型和2型传感器的对葡萄糖的R1响应的比较的图。

图4C展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自1型和2型传感器的对葡萄糖的R4响应的比较的图。

图4D展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自1型和2型传感器的对葡萄糖的y45响应的比较的图。

图5A展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自单个传感器的i10和R4比率的初始响应的比较的图。

图5B展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自七个传感器的i10和R4的平均初始归一化响应的比较的图。

图6A展示了根据本公开的一个或多个实施例的使用PPM方法和无PPM(NPPM)方法的对乙酰氨基酚的四个水平的线性测试中的初级数据点的时间电流曲线的图。

图6B展示了根据本公开的一个或多个实施例的使用NPPM方法，在对乙酰氨基酚的四个水平的线性测试中，对葡萄糖的电流i10响应的图。

图6C展示了根据本公开的一个或多个实施例的在相同测试中对葡萄糖的PPM电流响应的图。

图6D展示了根据本公开的一个或多个实施例的在相同测试中对葡萄糖的R4响应的图。

图6E展示了根据本公开的一个或多个实施例的在相同测试中对葡萄糖的R1响应的图。

图7A-7D展示了在线性测试中来自一组七个传感器的CGM传感器响应和其参考相关性的图；具体地，图7A展示了G

图8展示了根据本公开的一个或多个实施例的具有体外数据集的总结来自i10、R4、y45和R1的G

图9A展示了根据本公开的一个或多个实施例的示例CGM装置的高级框图。

图9B展示了根据本公开的一个或多个实施例的另一个示例CGM装置的高级框图。

图10是根据本公开的一个或多个实施例的示例葡萄糖传感器的侧面示意图。

图11展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测测量期间确定葡萄糖值的示例方法。

具体实施方式

本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加探测电位调制(PPM)的系统和方法。术语“电压”、“电位”和“电压电位”在本文中可互换使用。“电流”、“信号”和“电流信号”在本文中也可互换使用，如“连续分析物监测”和“连续分析物感测”。如本文所用，PPM是指在连续分析物感测期间，对施加到传感器的其它方面恒定电压电位周期性地进行有意改变，如向传感器施加探测电位阶跃、脉冲或其它电位调制。在连续分析物感测期间使用PPM可以被称为PP或PPM方法，而在没有PPM的情况下执行连续分析物感测可以被称为NP或NPPM方法。

初级数据点或初级电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的恒定电压电位下的分析物而生成的电流信号的测量值。例如，图1A展示了根据本公开的一个或多个实施例的连续葡萄糖监测(CGM)传感器的所施加的电压E

PPM电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的PPM而生成的电流信号的测量值。下文结合图3B和图3E更详细地描述了PPM，图3B示出了包含六个电压电位阶跃的示例PPM循环，图3E示出了对图3B的PPM循环的示例电流响应。在PPM循环期间生成的电流，被称为PPM电流，可以按照图3E的描述进行采样和标记(例如，i11是在第一电压阶跃期间采样的第一电流，i12是在第一电压阶跃期间采样的第二电流，i13是在第一电压阶跃期间采样的第三电流，i21是在第二电压阶跃期间采样的第一电流，等等)。可以使用其它数量和/或类型的电压电位阶跃。

参考传感器是指用于响应于例如由血糖计(BGM)读数表示的参考葡萄糖浓度而生成初级数据点和PPM电流的传感器(例如，出于确定随后存储在连续分析物监测(CAM)装置中并在连续分析物感测期间用于确定分析物浓度的预测方程(包含连接函数)的目的而测量的初级电流和PPM电流)。

对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器，如在连续体内感测操作中使用的传感器，传感器误差可能与传感器的短期和长期灵敏度以及此后的校准方法相关。存在与此类连续感测操作相关联的若干难题/问题：(1)长的磨合(预热)时间；(2)工厂或现场校准；以及(3)在连续感测操作期间灵敏度的变化。这些问题/难题似乎与初始衰减(磨合/预热时间)中表示的传感器灵敏度、在进行传感器生产的同时由于传感器对环境的敏感性而导致的灵敏度变化以及传感器随后部署的环境/条件相关。

根据本公开的一个或多个实施例，设备和方法可操作以探测用于样品分析物的连续传感器操作的初始起始条件，并且在传感器的连续感测操作期间在其后的任何点探测传感器条件。

提供了为预测方程(例如，转换函数和/或连接函数)制定参数的方法，所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。此外，提供了用于利用PPM自给信号(例如，由施加PPM而产生的工作电极电流)来确定分析物浓度的方法和设备。此类方法和设备可以允许进行分析物浓度确定，同时(1)克服不同背景干扰信号的影响，(2)消除或去除不同传感器灵敏度的影响，(3)缩短(长期)连续监测过程开始时的预热时间，和/或(4)校正连续监测过程中的传感器灵敏度变化。下文参考图1A-10描述了这些和其它实施例。

对于通常在恒定施加电压的情况下操作的连续葡萄糖监测(CGM)生物传感器，由于目标分析物葡萄糖的酶氧化，来自介体的电流被连续测量。实际上，电流通常每3至15分钟测量或感测一次，或者以另一个规则间隔测量或感测，尽管被称为连续的。当CGM传感器首次插入/植入到用户中时，存在初始磨合时间，所述时间可能持续30分钟至几个小时。一旦CGM传感器被磨合，其灵敏度仍可能因各种原因而改变。因此，需要在其初始期间和磨合时间之后感测传感器的操作条件，以鉴定其灵敏度的任何变化。

在CGM传感器皮下插入/植入到用户中之后，所述传感器的操作从所施加的电压E

本文所描述的实施例采用PPM作为对在连续感测操作中施加到皮下生物传感器的工作电极的其它方面恒定电压电位的周期性扰动(例如，用于监测生物样品分析物，如葡萄糖)。在连续感测操作期间，如连续葡萄糖监测，传感器工作电极电流通常每3-15分钟采样一次(或以某个其它频率)，用于葡萄糖值确定。这些电流测量值表示在连续感测操作期间用于分析物确定的初级电流和/或初级数据点。在一些实施例中，在每次初级电流测量之后，可以采用探测电位调制(PPM)的周期性循环，使得一组自给电流伴随具有关于传感器/电极状态和/或条件的信息的每个初级数据点。

PPM可以包含一个或多个不同于在连续分析物监测期间通常使用的恒定电压电位的电位阶跃。例如，PPM可以包含高于或低于恒定电压电位的第一电位阶跃、高于或低于恒定电压电位以及然后返回到恒定电压电位的电位阶跃的第一电位阶跃、高于和/或低于恒定电压电位的一系列电位阶跃、电压阶跃、电压脉冲、相同或不同持续时间的脉冲、方波、正弦波、三角波或任何其它电位调制。PPM序列的实例示出于图3B中。

如所描述的，用于连续分析物感测的常规生物传感器通过向传感器的工作电极(WE)施加恒定电位来操作。在此条件下，来自WE的电流被周期性地记录(例如，每3-15分钟或以某个其它时间间隔)。以此方式，生物传感器生成的电流仅归因于分析物浓度的变化，而不是所施加的电位的变化。也就是说，不存在与施加不同电位相关联的非稳态电流。虽然此方法简化了连续感测操作，但是来自向传感器施加恒定电位的数据流中的电流信号提供了关于传感器状态/条件的最少信息。也就是说，来自向传感器施加恒定电位的传感器电流信号提供了和与传感器的长期连续监测相关联的问题有关的很少信息，如批次之间的灵敏度变化、由于初始信号衰减导致的长预热时间、长期监测过程中的传感器灵敏度变化、变化的背景干扰信号的影响等。

皮下植入的连续葡萄糖监测(CGM)传感器需要针对参考葡萄糖值及时校准。常规地，校准过程涉及从手指针刺葡萄糖测量中获取血糖仪(BGM)读数，或毛细血管葡萄糖值，并且将BGM值输入到CGM装置中，以设置CGM传感器的校准点用于下一个操作周期。通常，这种校准过程每天发生一次，或者每天进行至少一次手指针刺葡萄糖测量，因为CGM传感器的灵敏度可能每天都在变化。这是确保CGM传感器系统的准确度的一个不方便但必要的步骤。

本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加PPM的系统和方法。提供了用于为预测方程如转换函数和/或校正函数制定参数的方法，所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。

提取的参数：根据本公开的一个或多个实施例，设备和方法可操作以使用提取的参数来确定分析物浓度，如下文所描述的来自非稳态(NSS)条件和稳态(SS)简并下的电流的比率R1、R4和y45。使用提取的参数来确定分析物浓度表示用于确定分析物浓度的不同且独特的方法。在稳态条件与非稳态条件的重复交替之间的连续传感器操作期间，从非稳态和稳态简并的电流中提取分析物指示参数。使用比率参数作为分析物指示参数具有与传感器的电极大小无关、预热时间短以及相对没有背景信号的优点。另外，比率参数还可以提供从体外到体内分析物的宽范围连接，以通过使用连接函数从宽范围的传感器响应提供窄范围的输出分析物浓度。

上文所描述的PPM方法提供了对其它方面恒定施加电压的电位调制。从稳态条件获得的初级数据点被用作分析物浓度的指标，而相关的PPM电流和PPM参数被用于提供关于传感器和电极条件的信息。PPM序列和输出电流曲线的实例具有从高到低的电位阶跃，然后返回高电平，并且因此是稳态条件和非稳态条件的交替。

在一些实施例中，提取的参数，或者更具体地比率参数，被用作误差补偿回归中的输入参数。从非稳态和稳态简并的电流中提取的一些参数，如下文所描述的R1(＝i13/i11)、R4(＝i43/i41)和y45(＝i43/i51)，与分析物浓度强烈相关。作为提取的参数，如PPM电流的比率，这些参数是无单位的。图2示出了在一系列线性测试中，一个比率参数R4与初级电流i10相比的线形图。可以看出，存在对应于葡萄糖浓度水平的不同响应。为了更好地理解这些比率参数的特性，下文描述了传感器膜和电极边界条件。

稳态条件：在连续分析物监测中使用的常规生物传感器在稳态条件下操作，所述稳态条件是当连续监测传感器在稳定时间之后以恒定的施加到工作电极(WE)的电位稳定时建立的。在此条件下，电流从由外膜产生的处于稳态扩散条件下的进入分析物分子的恒定流中抽取。此条件描绘于图3A中。在此条件下，理论上如由酶层和外膜所定义的边界结构产生了边界环境，以抽取可测量物质或还原介体的恒定流量，大约由直线C

边界环境：图3A的边界条件在理论上可以如下解释：分析物浓度C

在由探测电位调制(PPM)循环控制的操作条件下，初级数据点实际上是在稳态条件下采样和记录的，因为边界环境在每个非稳态电位调制循环之后恢复到稳态条件，如图3B所描绘(其展示了具有六个阶跃的PPM序列或循环，尽管可以采用更少、更多或不同的电位调制阶跃)。

电位调制和非稳态条件：如果所施加的电位被调制远离恒定电压，如0.55V至0.6V的电位阶跃(图3B中的阶跃1和图3D中的E

如果所施加的电位反向到较低的电压，或者具体地从E

NSS条件和SS条件的交替：当电位在阶跃4中再次从E

提取的比率参数：作为实例，对参数R1(＝i13/i11)、R4(＝i43/i41)和y45(＝i43/i51)的进一步考虑提供了以下见解：参数R1从电位阶跃1(图3B)中的PPM电流中提取，所述电位阶跃被称为平台期简并，因为电流来自准平台期区域。参数R4从电位阶跃4(图3B)中的PPM电流中提取，所述电位阶跃处于非稳态条件下。根据图3A至3C中描述的过程，此电位阶跃为电极处于E

传感器的独立电极大小：当R1、R4和y45用于指示分析物浓度时，它们具有与电极大小无关的优点。图4A示出了两种传感器类型的稳态i10电流的比较，其中传感器1的电极面积是传感器2的两倍。在50、100、200、300和450mg/dL的葡萄糖溶液的线性测试中，传感器1的响应电流的灵敏度是传感器2的两倍。这是预期之中的。另一方面，如果如R1、R4和y45等电流比率用作指示参数，则不同比率参数的响应实际上与电极大小无关。小的差异可能只是由于传感器的不同品牌/批次造成的。针对R1、R4和y45，这些比较图分别显示在图4B、4C和4D中。这些比率参数与分析物浓度的相关性用非线性关系更好地表示，如2阶多项式。

短初始预热时间：使用比率参数来指示分析物浓度的另一个优点是，在连续监测操作期间，传感器实际上没有初始衰减的行为。图5A直接将长期研究的第一个线性测试中的初级数据点的电流i10与来自同一传感器的R4比率进行比较。不仅不同的R4值与葡萄糖水平的对应是令人惊讶的，R4的初始小衰减甚至更令人惊讶。通过比较来自稳态电流(如初级数据点i10)的归一化初始响应和从非稳态电流中提取的比率参数R4，可以更好地理解这个优点。图5B比较了七个传感器的初始响应的归一化i10和R4值的平均值。可以看出，虽然在初始浸没到溶液(50和100mg/dL)中之后，i10电流从第一次读数下降35％需要约60分钟来稳定，但R4比率从其第一次读数平均仅下降5％。这意味着通过使用R4，传感器预热时间可以非常快，大约10-15分钟，甚至不必依赖校正方法/算法(如下文所描述)。

不依赖于背景信号：使用比率参数进行分析物浓度确定的另一个优点是它们相对不受不同可氧化物质的背景影响。连续监测的稳态操作条件的一个缺点是，能够穿过膜并在电极表面处氧化的其它化学物质也对每个电流采样时间处的总电流有贡献。这些可氧化物质不是目标分析物，并且因此是对整体信号有贡献的干扰物质。因此，连续分析物感测的一个主要关注点是传感器的输出电流中的背景效应。这可以在图6A中看出，在所述图中，一个CGM传感器以PPM方法操作，并且另一个CGM传感器以恒定施加电压(NPPM或np)操作。用葡萄糖溶液测试CGM传感器，所述葡萄糖溶液具有表示背景信号的四种不同水平的对乙酰氨基酚：0.2mg/dL、0.6mg/dL、1.2mg/dL和1.8mg/dL。0.2mg/dL的对乙酰氨基酚浓度被认为相当于干扰背景信号的正常水平，而0.6mg/dL被认为是高水平。1.2和1.8mg/dL对乙酰氨基酚浓度被认为是极高的水平。在50、100、200、300和450mg/dL的五个葡萄糖浓度水平下，对每个背景对乙酰氨基酚水平进行了一次线性运行。

来自NPPM方法(未使用PPM循环)和PPM方法(使用PPM循环)的初级数据点的响应分别示出于图6B和6C中。响应斜率的差异是由于在NPPM和PPM模式下操作的两种不同的传感器。不同背景水平的对乙酰氨基酚的影响实际上与由NPPM和PPM方法的截距所指示的相同，其中当对乙酰氨基酚的干扰水平从0.2mg/dL增加到0.6、1.2和1.8mg/dL时，截距增加了约75％、150％和250％。虽然在稳态条件下，来自NPPM传感器操作的初级数据点示出了截距对所添加的对乙酰氨基酚水平的依赖性，但是这一结果示出了来自PPM方法的初级数据点也来自稳态条件，与NPPM方法相同。

另一方面，当比率参数如R4用于指示葡萄糖浓度时，响应相对不依赖于背景对乙酰氨基酚的不同水平，如图6D和6E所示。由于响应相对不依赖于背景信号，比率参数作为分析物浓度的指示信号允许更多的回归资源(参数项)用于进一步提高分析物浓度确定的准确度。

响应曲线和宽范围连接：图7A-C分别展示了G

作为分析物指示参数的比率参数也可以以与i10电流相同的方式，在宽范围的响应中提供从体外到体内葡萄糖的宽范围连接。也就是说，单个转换函数可以用于将比率R4值转换为G

转换函数和连接函数的使用

考虑到建立体外与体内灵敏度之间的一对一关联的不确定性，本文公开了一种通过将统一的“转换函数”应用于宽范围传感器响应的数据，随后应用“连接函数”以将葡萄糖误差减少到窄带来建立从体外到体内葡萄糖的连接的方法。统一转换函数计算原始或“初始”葡萄糖值G

在其最简单的形式中，统一转换函数可以是测得的电流信号与从体外测试数据获得的参考葡萄糖水平之间的线性关系。例如，统一转换函数可以是葡萄糖信号(例如，Iw-Ib、R1、R4、y45或另一个PPM电流信号或参数)、斜率与参考葡萄糖G

信号＝斜率*G

使得

G

其中斜率表示复合斜率(斜率

G

如上文所描述的，PPM电流信号参数如R1、R4和y45可能对干扰效应不太敏感，并表现出较低的预热敏感性。为此，在本文所提供的一些实施例中，统一复合斜率可以从PPM电流信号参数如R1、R4和y45或另一个合适的PPM电流信号参数确定。在一些实施例中，可以采用非线性转换函数，如多项式，而不是采用线性转换函数(例如，为了更好地拟合传感器的变化响应)。例如，图7A、7B和7C展示了R1、R4和y45与参考葡萄糖G

对于R1：G

对于R4：G

对于y45：G

可以使用其它关系。应注意，可以使用初级数据(i10)的Iw–Ib的等效形式。然而，由于R1、R4和y45对来自其它干扰物质的干扰影响相对无关，所以没有使用背景减除。在一些实施例中，可以使用多个转换函数。

如果将连接函数应用于单独误差(偏差％＝100％*ΔG/G＝100％*(G

当连接函数在没有校准的情况下将预测的体内葡萄糖值提供给窄误差带时，所述连接函数被称为从体外葡萄糖到体内葡萄糖的宽范围连接。在此上下文中，并不寻求建立体外灵敏度和体内灵敏度的一对一对应关系。相反，只要传感器对葡萄糖具有响应性，连接函数就将在灵敏度范围内提供来自传感器的葡萄糖值。响应可以是线性的或非线性的。

利用来自PPM电流的关于CGM传感器的丰富信息，此函数从PPM电流和相关参数导出。当周期性循环中的每个响应数据点通过复合转换函数转换为葡萄糖值G

总之，在一些实施例中，R1、R4或y45 PPM参数可以用作转换函数的一部分，以将原始电流信号信息转换为原始或初始葡萄糖值G

CF＝30.02672+3.593884*ni23-11.74152*R3-0.915224*z54+0.026557*GR41-0.061011*GR43+0.17876*Gy43+0.355556*R62R54-1.910667*R54R42-0.367626*R54R43 -0.010501*GR43R31-4.92585*z61z63-48.9909*z63z32-22.97277*z64z42-2.566353*z64z43+69.93413*z65z52 -75.5636*z65z32-16.28583*z52z32...+0.017588*Gy51y42+0.020281*Gy51y32-1.92665*R62z51-0.348193*R62z53-0.901927*R62z31+75.69296*R64z52-222.675*R65z52-29.05662*R65z53-142.145*R65z32+15.47396*R51z53+74.8836*R51z32+23.1061*R42z32+0.0018396*GR52z41+0.100615*GR31z32-8.89841*R61y52+1.873765*R61y42+2.459974*R61y43...+4.911592*z41y31-1.04261*z31y32-0.014889*Gz61y42+0.007133*Gz63y65+0.019989*Gz64y51+0.004536*Gz64y43-0.01605*Gz65y54+0.00011*Gz52y32+0.004775*Gz53y54-0.531827*d32-0.026387*Gd11-0.010296*Gd21+0.003426*Gd32-6.350168*d21d31+8.39652*d22d31-0.0329025*Gd11d31-0.039527*av1-2.342127*av1i10+0.550159*av3i10-4.87669*av14-0.139865*av16+14.59835*av25-9.31e-5*Gav3-0.000143*Gav4+0.001157*Gav16-0.022394*Gav25-0.000888*Gav26-0.928135*R30+2.307865*R50-4.501269*z60-7.491846*w65w51-3.56458*w65w53+7.147535*w43w32...

例如，连接函数CF的输入参数可以是以下类型。

探测电流：探测电位调制电流i11、i12、i13、...、i61、i62、i63，其中ixy格式的第一个数字(x)表示电位阶跃，而第二个数字(y)表示在施加电位阶跃之后进行的电流测量(例如，第一、第二或第三测量)。

R参数：这些比率通过在一个电位阶跃内，结束PPM电流除以第一PPM电流来计算。例如，R1＝i13/i11，R2＝i23/i21，R3＝i33/i31，R4＝i43/i41，R5＝i53/i51，并且R6＝i63/i61。

X型参数：这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的结束PPM电流除以前一个电位阶跃的结束PPM电流给出。例如，参数x61由i

Y型参数：这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的结束PPM电流除以前一个电位阶跃的第一PPM电流给出。例如，参数y61由i63/i11确定，其中i63是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的结束PPM电流，而i11是阶跃1的第一ppm电流。另外地，y61＝i63/i11，y62＝i63/i21，y63＝i63/i31，y64＝i63/i41，y65＝i63/i51，y51＝i53/i11，y52＝i53/i21，y53＝i53/i31，y54＝i53/i41，y41＝i43/i11，y42＝i43/i21，y43＝i43/i31，y31＝i33/i11，y32＝i33/i21，并且y21＝i23/i11。

Z型参数：这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的第一PPM电流除以前一个电位阶跃的结束PPM电流给出。例如，参数z61由i

附加项包含归一化电流：ni11＝i11/i10，ni12＝i12/i10...；相对差：d11＝(i11–i12)/i10，d12＝(i12–i13)/i10...；每个PPM电位阶跃的平均电流：av1＝(i11+i12+i13)/3，av2＝(i21+i22+i23)/3,...；以及平均电流比率av12＝av1/av2，av23＝av2/av3....其它杂项术语包含GR1＝G

也可以使用其它类型的参数，如PPM电流差或携带等效或类似信息的相对差或中等PPM电流的比率。

因此，提取的参数R1、R4和y45可以用于指示原始葡萄糖分析物浓度，并且连接函数可以与原始葡萄糖分析物浓度一起使用，以将体外葡萄糖连接到体内葡萄糖。图8中总结了转换函数到G

在一些实施例中，PPM循环或序列被设计成花费不超过初级数据循环的时间的一半(例如，3-5分钟)，以允许在记录下一个初级数据点之前，有足够的时间将恒定电压施加到工作电极以恢复稳态条件。在一些实施例中，PPM循环可以是大约1至90秒，或者在常规的180秒初级数据循环中不超过50％。

在一个或多个实施例中，PPM循环可以为约10–40秒，和/或包含介体的氧化还原平台期附近的超过一个调制电位阶跃。在一些实施例中，PPM序列可以是常规初级数据点循环的大约10–20％。例如，当常规初级数据点循环为180秒(3分钟)时，36秒的PPM循环是初级数据点循环的20％。初级数据循环的剩余时间允许稳态条件在恒定施加电压下恢复。对于PPM循环中的电位阶跃，持续时间是暂时性质的，使得由这些电位阶跃产生的可测量物质的边界条件是非稳态的。因此，在一些实施例中，每个电位阶跃可以是大约1–15秒，在其它实施例中约3–10秒，并且在又其它实施例中约4–6秒。

在一些实施例中，探测电位调制(PPM)可以步进到非扩散限制氧化还原条件的电位区域，或介体的动力学区域中(意味着输出电流取决于所施加的电压，其中所施加的电压越高，从电极产生的输出电流越大)。例如，图3D的E2和E3(图3B的阶跃2和3)是从电极产生非稳态输出电流的介体的动力学区域中的两个电位阶跃。在电位阶跃反转时，恢复相同幅值的所施加电压E2和E1，以探测来自电极的非稳态输出电流。

可以采用伴随非稳态条件的不同实施例。例如，非稳态条件也可以通过一步直接探测到目标电位E2并返回到起始电位E1，随后是第二探测电位阶跃，直接到达具有不同非稳态条件的动力学区域中的不同电位E3，并且然后直接返回到起始电位E1。目的是调制所施加的电位，从而为电极表面处的可测量物质产生稳态条件和非稳态条件的交替，由此来自非稳态的信号可以用于确定分析物浓度。

示例CGM系统

图9A展示了根据本文所提供的实施例的示例CGM装置900的高级框图。尽管未在图9A中示出，但是应当理解，各种电子组件和/或电路被配置成耦接到电源，如但不限于电池。CGM装置900包含偏置电路902，所述偏置电路可以被配置成耦接到CGM传感器904。偏置电路902可以被配置成通过CGM传感器904向含分析物的流体施加偏置电压，如连续DC偏置。在此示例实施例中，含分析物的流体可以是人间质液，并且偏压可以施加到CGM传感器904的一个或多个电极905(例如，工作电极、背景电极等)。

偏置电路902还可以被配置成向CGM传感器904施加如图1C所示的PPM序列或另一个PPM序列。例如，PPM序列可以最初和/或在中间时间段施加，或者施加于每个初级数据点。例如，可以在测量初级数据点之前、之后或之前和之后施加PPM序列。

在一些实施例中，CGM传感器904可以包含两个电极，并且偏置电压和探测电位调制(PPM)可以跨这对电极施加。在此类情况下，可以测量通过CGM传感器904的电流。在其它实施例中，CGM传感器904可以包含三个电极，如工作电极、对电极和参考电极。在此类情况下，例如，可以在工作电极与参考电极之间施加偏置电压和探测电位调制，并且可以测量通过工作电极的电流。CGM传感器904包含在还原-氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学品，所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器904的时间依赖性阻抗。示例化学品包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。在一些实施例中，可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。

例如，由偏置电路902生成和/或施加的连续偏置电压相对于参考电极可以在约0.1至1伏特的范围内。可以使用其它偏置电压。先前描述了示例PPM值。

响应于PPM和恒定偏置电压，在含分析物的流体中通过CGM传感器904的PPM电流和非PPM(NPPM)电流可以从CGM传感器904传送到电流测量(I

在一些实施例中，采样电路908可以耦接到电流测量电路906，并且可以被配置成对电流测量信号进行采样。采样电路908可以然后产生代表电流测量信号的数字化时域采样数据(例如，数字化葡萄糖信号)。例如，采样电路908可以是任何合适的A/D转换器电路，其被配置成接收作为模拟信号的电流测量信号，并将其转换为具有期望位数的数字信号作为输出。在一些实施例中，由采样电路908输出的位数可以是十六，但是在其它实施例中可以使用更多或更少的位数。在一些实施例中，采样电路908可以以在约每秒10个样品至每秒1000个样品的范围内的采样速率对电流测量信号进行采样。可以使用更快或更慢的采样速率。例如，可以使用如约10kHz至100kHz的采样率，并对其进行下采样，以进一步降低信噪比。可以采用任何合适的采样电路系统。

仍然参考图9A，处理器910可以耦接到采样电路908，并且耦接到存储器912。在一些实施例中，处理器910和采样电路908被配置成通过有线通路(例如，通过串行或并行连接)彼此直接通信。在其它实施例中，处理器910和采样电路908的耦接可以通过存储器912来实现。在此实施例中，采样电路908将数字数据写入到存储器912，并且处理器910从存储器912读取所述数字数据。

存储器912可以在其中存储有一个或多个预测方程914，用于基于初级数据点(NPPM电流)和PPM电流(来自电流测量电路906和/或采样电路908)来确定葡萄糖值。在一些实施例中，这些预测方程可以包含如上文所描述的一个或多个转换函数和/或连接函数。例如，在一些实施例中，两个或更多个预测方程可以存储在存储器912中，每个方程用于CGM收集的数据的不同区段(时间段)。在一些实施例中，存储器912可以包含预测方程，所述预测方程基于通过向参考传感器施加恒定电压电位而生成的初级电流信号，以及通过在初级电流信号测量之间施加PPM序列而生成的多个PPM电流信号。

存储器912也可以在其中存储有多个指令。在各个实施例中，处理器910可以是计算资源，如但不限于微处理器、微控制器、嵌入式微控制器、数字信号处理器(DSP)、被配置成作为微控制器执行的现场可编程门阵列(FPGA)等。

在一些实施例中，存储在存储器912中的多个指令可以包含当由处理器910执行时使处理器910进行以下操作的指令：(a)使CGM装置900(通过偏置电路902、CGM传感器904、电流测量电路906和/或采样电路908)测量来自间质液的电流信号(例如，初级电流信号和PPM电流信号)；(b)将电流信号存储在存储器912中；(c)计算预测方程参数，如来自PPM序列内的不同脉冲、电压阶跃或其它电压变化的电流的比率(和/或其它关系)；(d)采用计算出的预测方程参数，以使用预测方程来计算葡萄糖值(例如，浓度)；和/或(e)将葡萄糖值传送到用户。

存储器912可以是任何合适类型的存储器，如但不限于易失性存储器和/或非易失性存储器中的一个或多个。易失性存储器可以包含但不限于静态随机存取存储器(SRAM)或动态随机存取存储器(DRAM)。非易失性存储器可以包含但不限于电可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、闪速存储器(例如，或非配置或与非配置中的任一种中、和/或堆叠或平面布置中和/或单级胞元(SLC)、多级胞元(MLC)或组合SLC/MLC布置中的一种类型的EEPROM)、电阻性存储器、丝状存储器、金属氧化物存储器、相变存储器(例如，硫族化物存储器)或磁性存储器。例如，存储器912可以包装为单个芯片或多个芯片。在一些实施例中，存储器912可以与一个或多个其它电路一起嵌入在集成电路如例如专用集成电路(ASIC)中。

如上所述，存储器912可以具有存储在其中的多个指令，所述多个指令当由处理器910执行时使处理器910执行由所存储的多个指令中的一个或多个指令所指定的各种动作。存储器912可以进一步具有为一个或多个“便笺(scratchpad)”存储区域保留的各部分，所述部分可以由处理器910响应于多个指令中的一个或多个指令的执行来使用以进行读操作或写操作。

在图9A的实施例中，偏置电路902、CGM传感器904、电流测量电路906、采样电路908、处理器910和包含预测方程914的存储器912可以安置在CGM装置900的可穿戴传感器部分916内。在一些实施例中，可穿戴传感器部分916可以包含显示器917，所述显示器用于(例如，在不使用外部设备的情况下)显示如葡萄糖浓度信息等信息。显示器917可以是任何合适类型的人类可感知的显示器，如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。

仍然参考图9A，CGM装置900可以进一步包含便携式用户装置部分918。处理器920和显示器922可以安置在便携式用户装置部分918内。显示器922可以耦接到处理器920。处理器920可以控制由显示器922显示的文本或图像。可穿戴传感器部分916和便携式用户装置部分918可以通信地耦接。在一些实施例中，例如，可穿戴传感器部分916和便携式用户装置部分918的通信耦接可以经由通过发射器电路系统和/或接收器电路系统，如可穿戴传感器部分916中的发射/接收电路TxRx 924a和便携式用户装置918中的发射/接收电路TxRx924b的无线通信进行。此类无线通信可以通过任何合适的方式，包含但不限于基于标准的通信协议，如

显示器922可以是任何合适类型的人类可感知的显示器，如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。

现在参考图9B，示出了示例CGM装置950，所述装置类似于图9A所展示的实施例，但是具有不同的组件划分。在CGM装置950中，可穿戴传感器部分916包含耦接到CGM传感器904的偏置电路902，以及耦接到CGM传感器904的电流测量电路906。CGM装置950的便携式用户装置部分918包含耦接到处理器920的采样电路908，以及耦接到处理器920的显示器922。处理器920进一步耦接到存储器912，所述存储器可以包含存储在其中的预测方程914。在一些实施例中，CGM装置950中的处理器920也可以执行例如由图9A的CGM装置900的处理器910执行的先前描述的功能。CGM装置950的可穿戴传感器部分916可以比图9A的CGM装置900更小和更轻，并且因此侵入性更小，因为采样电路908、处理器910、存储器912等不包含在其中。可以采用其它组件配置。例如，作为图9B的CGM装置950的变型，采样电路908可以保留在可穿戴传感器部分916上(使得便携式用户装置918从可穿戴传感器部分916接收数字化葡萄糖信号)。

图10是根据本文所提供的实施例的示例葡萄糖传感器904的侧面示意图。在一些实施例中，葡萄糖传感器904可以包含工作电极1002、参考电极1004、对电极1006和背景电极1008。工作电极可以包含用在还原氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学物品涂覆的导电层(所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器904的时间依赖性阻抗)。在一些实施例中，工作电极可以由铂或表面粗糙的铂形成。可以使用其它工作电极材料。用于工作电极1002的示例化学催化剂(例如，酶)包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。例如，酶组分可以通过交联剂如戊二醛固定到电极表面上。外膜层可以施加到酶层上，以保护包含电极和酶层的整个内部组件。在一些实施例中，可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。可以使用其它化学催化剂和/或介体。

在一些实施例中，参考电极1004可以由Ag/AgCl形成。对电极1006和/或背景电极1008可以由如铂、金、钯等合适的导体形成。其它材料可以用于参考电极、对电极和/或背景电极。在一些实施例中，背景电极1008可以与工作电极1002相同，但是没有化学催化剂和介体。对电极1006可以通过隔离层1010(例如，聚酰亚胺或另一种合适的材料)与其它电极隔离。

图11展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测测量期间确定葡萄糖值的示例方法1100。方法1100包含，在框1102中，提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置(例如，图9A和9B的CGM装置900或950)。方法1100还包含，在框1104中，向传感器施加恒定电压电位(例如，图1A中的E

应注意，一些实施例或其部分可以作为计算机程序产品或软件来提供，所述计算机程序产品或软件可以包含使其上存储有非暂时性指令的机器可读介质，所述机器可读介质可以用于对计算机系统、控制器或其它电子装置进行编程，以执行根据一个或多个实施例的过程。

虽然本公开容易受到各种修改和替代性形式的限制，但是其具体方法和设备已经在附图中通过实例的方式示出，并且在本文中被详细描述。然而，应当理解的是，本文所公开的特定方法和设备并不旨在限制本公开或权利要求。