一种法匹拉韦药用结合物及在制备抗病毒药物制剂中的应用

技术领域

本发明属于药用结合物技术领域，具体涉及一种法匹拉韦与茶碱的共晶体、一种法匹拉韦与哌嗪的盐，所述药用结合物的制备方法，包含该药用结合物的药物组合物及在抗病毒药物制剂中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

法匹拉韦(英文名：favipiravir，中文名：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)是由日本福山化学研制的一种广谱抗病毒药物制剂。2014年3月，在日本被批准用于新发或复发流感的治疗，现有研究表明该药物对埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒和里夫特裂谷热病毒等多种致病性病毒都具有良好的抑制效果，是一种广谱抗病毒药物制剂，还曾被用于新冠肺炎的治疗与相关研究。

茶碱(英文名：theophylline，中文名：2,6-二氧-1,3-二甲基嘌呤)甲基嘌呤类药物，可使平滑肌张力降低，呼吸道扩张；可促进内源性肾上腺素、去甲肾上腺素的释放，气道平滑肌松弛；抑制钙离子由平滑肌内质网释放，降低细胞内钙离子浓度而产生呼吸道扩张作用。茶碱对平滑肌的松弛作用较强，但不及β受体激动剂。所以具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。

药物的理化性质是影响其在临床应用中的关键因素之一。晶型药物作为一种固体剂型，一直以来都是药物剂型方面研究的重点。近年来，随着对晶型药物研究的不断深入，超分子化学概念被引入到了药物分子的设计之中，在氨键，π-π共扼堆积作用等一系列弱的相互作用力的参与下构筑共晶分子。药物共晶的临床应用方面，活性药物分子(API)的理化性质在很大程度上决定了药物的疗效。如果形成共晶的两组分的ΔpKa＞3，则称之为盐。如果共晶形成物同样是活性药物成分，那么得到的药物共晶称之为药-药共晶，不仅理化性质得到改善，还可能涉及新的临床应用的开发。

由于法匹拉韦于2014年正式上市，面市后主要应用形式为片剂，其药物联用及晶型的研究还相对空白。并且法匹拉韦在水溶液中的仅能达到微溶，这也明显的限制了法匹拉韦的生物利用度及相关剂型的开发应用。对于法匹拉韦的渗透性参数LogP在DrugBank数据库(https://go.drugbank.com/)中的预测值为0.25，本领域通常认为药物的渗透性低于1.72即为低渗透性，因此进一步提高法匹拉韦的渗透性将对于拓展法匹拉韦的药物形式也具有重要意义。

发明内容

针对上述研究现状，本发明联想到采用法匹拉韦药用结合物的方式改善法匹拉韦的理化性能。经过研究和筛选，本发明提供了能够明显提高法匹拉韦溶解度、渗透性的药物共晶和盐形式，有效改善了法匹拉韦在水溶液中的溶解度，增加了法匹拉韦对于病灶细胞的透膜能力。

基于上述技术方案，本发明提供以下技术方案：

本发明首先提供一种法匹拉韦药用结合物，所述药用结合物为法匹拉韦与茶碱，或法匹拉韦与哌嗪。

上述药用结合物中，所述法匹拉韦与茶碱为一种共晶体，而法匹拉韦与哌嗪则能够形成一种盐。本领域的常规研究思路中，在化合物制剂研究过程中，通常需要进一步探索所述化合物实体的药用形式。为了改善法匹拉韦的水溶性，本发明联想到开发法匹拉韦的药用结合物形式，通过与其他化合物结合，实现法匹拉韦溶解度的提升。研究表明，法匹拉韦与茶碱能够形成一种共晶体，而法匹拉韦与哌嗪能够形成盐的形式，上述两种方式都能够有效提高法匹拉韦在水中的溶解度渗透性，便于法匹拉韦药物剂型的扩展研究及生物利用度的提高。除此之外，还可以应用于法匹拉韦药理活性研究工作中。

本发明提供的共晶体中，法匹拉韦作为一种广谱抗病毒药物制剂，通常用于流行性感冒的治疗，而茶碱则常用于缓解呼吸道疾病中出现的喘息、支气管痉挛症状，两者临床用途存在一定的交叉，本发明提供的法匹拉韦-茶碱作为一种药-药共晶形式，为其联合治疗还提供了一种新的应用方式。

而结合哌嗪形成盐则更为显著的改善了法匹拉韦的溶解度，水中溶解度提升了1.6倍。

基于法匹拉韦与茶碱的共晶形式，本发明还提供包含该共晶体的药物组合物。进一步的，提供所述药物组合物在制备抗病毒药物制剂中的应用。

最后，本发明提供一种病毒抑制方法，所述抑制方法用于包括但不限于埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒或里夫特裂谷热病毒。

以上一个或多个技术方案的有益效果是：

1、本发明首次制备得到了法匹拉韦的药用结合物，该药用结合物相比较晶态法匹拉韦药物而言，有效的改善了法匹拉韦在水溶液的溶解度，法匹拉韦溶解性不高，生物利用度受限的技术缺陷，为法匹拉韦联合用药、剂型开发及临床研究提供了新的研究思路。

2、本发明提供的法匹拉韦药用结合物的制备方法，包括溶液法与研磨法。该本法操作简便，生产成本低，可操作性强适宜工业化扩大生产。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为实施例3制备的法匹拉韦-茶碱共晶药物粉末XRD图谱；

图2为实施例3制备法匹拉韦-茶碱共晶分子结构图；

图3为实施例3制备法匹拉韦-茶碱共晶晶胞结构；

图4为实施例3制备的法匹拉韦与法匹拉韦-茶碱共晶溶解度测试图；

图5为实施例6制备的法匹拉韦-哌嗪盐药物XRD图谱；

图6为实施例6法匹拉韦-哌嗪盐晶体分子结构图；

图7为实施例6法匹拉韦-哌嗪盐单胞结构；

图8为实施例6中各药物在缓冲溶液中的溶解度曲线图谱。

图9为法匹拉韦原料与实施例3和实施例6所得共晶的渗透性测试结果。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

正如背景技术所介绍的，针对法匹拉韦水溶性较差、生物利用度受到限制的技术缺陷，本发明提供了法匹拉韦的药物共晶形式，通过引入共晶形成物，有效的提高了法匹拉韦的水溶性能。

本发明第一方面，提供一种法匹拉韦药用结合物，所述药用结合物为法匹拉韦与茶碱，或法匹拉韦与哌嗪；其中，所述法匹拉韦与茶碱为共晶体，所述法匹拉韦与哌嗪为盐

优选的，所述共晶体在衍射角2θ为10.62±1°,12.46±1°,13.85±1°,15.57±1°,17.18±1°,17.91±1°,19.88±1°,21.96±1°,23.61±1°,24.75±1°,25.15±1°,27.30±1°,27.56±1°,27.99±1°,29.26±1°,30.18±1°,30.64±1°,34.56±1°,38.16±1°,40.54±1°,19.35±1°处具有特征峰。

进一步的，所述共晶体具有如图1所示的XRD衍射特征峰。

进一步的，所述共晶体为单斜晶系。

进一步的，所述法匹拉韦与茶碱的摩尔比为1:0.9～1.1结合。

优选的，所述盐在衍射角2θ为10.28±1°,10.9±1°,12.44±1°,13.08±1°,17.74±1°,19.03±1°,19.52±1°,19.79±1°,20.7±1°,21.08±1°,21.35±1°,21.98±1°,22.62±1°,23.23±1°,23.67±1°,25.12±1°,26.31±1°,26.72±1°,28.25±1°,28.88±1°,30.1±1°,30.85±1°35.29±1°,36.22±1°,36.37±1°,38.1±1°处具有特征峰。

进一步的，所述盐具有如图5所示的XRD衍射特征峰。

进一步的，所述盐为三斜晶系。

进一步的，所述法匹拉韦与哌嗪的摩尔比为1:0.9～1.1结合。

优选的，所述药用结合物制备方法包括但不限于研磨法或溶液法。

上述优选的技术方案的一系列实施方式中，所述法匹拉韦与茶碱共晶体的制备方法采用研磨法，研磨时间为25～35min，所述研磨方法包括不添加溶剂研磨及添加溶剂进行研磨的方法。

在添加溶剂进行研磨的方案中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、己烷四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合；所述研磨产物溶于乙醇后缓慢挥发结晶得到所述共晶体。

上述优选技术方案的一些实施方式中，所述法匹拉韦与茶碱共晶体的制备采用溶剂法：将样品溶于溶剂中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、己烷四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺中一种或其组合；再去除溶剂进行结晶。

在该系列的实施方式中，所述结晶方式包括挥发结晶与降温结晶的方式。

上述优选技术方案的一些实施方式中，所述法匹拉韦与哌嗪盐的制备采用研磨法，研磨时间为25～35min，所述研磨方法包括不添加溶剂研磨及添加溶剂进行研磨的方法。

在添加溶剂进行研磨的方案中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。

上述优选技术方案的又一些实施方式中，所述法匹拉韦与哌嗪盐的制备采用溶剂法，将样品溶于溶剂中，所述溶液为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合；再去除溶剂进行结晶。

在该系列的实施方式中，所述结晶方式包括挥发结晶与降温结晶的方式。

在该系列的实施方式中，所述样品通过超声助溶，再进行挥发结晶。本发明研究过程中发现，在溶液法中，将法匹拉韦与哌嗪原料首先通过超声溶解于溶剂中，再进行挥发，结晶会更容易进行。

本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述法匹拉韦药用结合物。

优选的，所述药物组合物中，所述药用结合物为治疗有效量，所述治疗有效量为约0.01～约10mg/kg体重。

进一步的，所述治疗有效量为约0.01～约5mg/kg体重。

优选的，所述药物组合物为水性组合物，其含有有效量的法匹拉韦以及药学上可接受的至少一种载体或水性介质中的治疗剂或佐剂。

优选的，所述药物组合物中还包括辅料或载体，所述辅料包括但不局限于：硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂(如马铃薯淀粉等)，增润剂(如月桂醇钠硫酸盐等)等；所述载体包括但不限于氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。

优选的，所述药物组合物的施用方式是通过口服、颊、吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、局部、鼻、肌内、皮下、髓内、鞘内、心室内、原位、皮内、腹膜内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、鼻内或眼内途径。

本发明第三方面，提供第二方面所述药物组合物在制备抗病毒药物制剂中的应用。

优选的，所述抗病毒药物制剂用于治疗流行性感冒、支气管哮喘、急性支气管炎、哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿、慢性支气管炎、肺气肿、心源性哮喘、心源性水肿、急性心功能不全及新型冠状肺炎。

优选的，所述药物组合物中，所述药用结合物为法匹拉韦与茶碱共晶体。

本发明第四方面，提供一种病毒抑制方法，所述抑制方法包括采用第二方面所述药物组合物。

优选的，所述抑制方法用于包括但不限于埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒或里夫特裂谷热病毒。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。

实施例1

本实施例，提供一种基于溶液法制备法匹拉韦-茶碱药物共晶的方法：精确称取法匹拉韦原料15.71mg(0.1mmol)，茶碱原料18.016mg(0.1mmol)，室温下，将两种称好的原料放入清洗干净的玻璃瓶中(体积：20ml)，加入适量乙醇至药品充分溶解，溶液澄清，玻璃瓶开口放置于室温下与通风橱中挥发，待溶剂挥发完全获得法匹拉韦与茶碱共晶药物。

实施例2

本实施例，提供又一种基于溶液法制备法匹拉韦-茶碱药物共晶的方法：称取法匹拉韦原料15.71mg(0.1mmol)，茶碱原料18.016mg(0.1mmol)，室温下，将两种称好的原料放入清洗干净的玻璃瓶中(体积：15ml)，加入5mL乙醇(其他溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、己烷四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合)，将装有溶液的玻璃瓶至于65℃油浴锅中，加入洗净的磁子，在转速360r/m条件下使得药品充分溶解，表现为澄清溶液，之后将其置于室温下，一段时间后降温结晶后将获得法匹拉韦与茶碱共晶药物。

实施例3

本实施例中，提供一种基于研磨法制备法匹拉韦-茶碱药物共晶的方法：精确称取法匹拉韦原料47.13mg(0.3mmol)，茶碱原料54.048mg(0.3mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM200研磨仪，频率为25Hz，研磨30分钟，不添加溶剂研磨或者加溶剂(包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、己烷四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合助磨均可得到共晶产物。

对于该实施例获得的法匹拉韦-茶碱共晶，使用X射线粉末衍射仪，德国布鲁克公司生产，型号为D8 Advance，Cu-kα，管电压40kV，管电流40mA，步长0.08，扫描范围10-50°,室温。所得衍射图谱如图1所示。粉末XRD图谱中特征峰角度为：

10.62±1°,12.46±1°,13.85±1°,15.57±1°,17.18±1°,17.91±1°,19.88±1°,21.96±1°,23.61±1°,24.75±1°,25.15±1°,27.30±1°,27.56±1°,27.99±1°,29.26±1°,30.18±1°,30.64±1°,34.56±1°,38.16±1°,40.54±1°,19.35±1°。

实施例1与实施例2可直接获得质量较好的单晶，对于实施例3可将研磨产物溶于乙醇慢挥发结晶，可获得质量较好单晶。通过单晶解析获得法匹拉韦-茶碱单晶结构如图2图3所示。

对于实施例中获得的法匹拉韦-茶碱共晶单晶，使用双微焦斑X射线单晶衍射仪进行结构解析，德国布鲁克公司生产，型号为D8 VENTURE，室温条件。通过单晶解析可知法匹拉韦-茶碱共晶晶体学信息：

化学分子式：C

空间群：P n

晶系：单斜晶系

晶胞参数：

将获得的法匹拉韦与茶碱共晶药物进行溶解度测试，得到在pH＝6.8水溶液中的溶解度。

测试方法为：取适量样品，过100目筛，得到粒径较为均一的样品粉末。取pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液50mL于圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于油浴锅中恒温30℃。将称取好的77.5mg样品加入到油浴锅中的圆底烧瓶中，通过转速为500r/min磁子搅拌。分别于2min，4min，6min，10min，15min，20min，25min，30min，45min，60min，90min，120min，500min,1000min,1500min取清液，经0.22μm滤膜过滤待测。

溶解度测试选用高效液相色谱法(HPLC)，SHIMAZU，LC-20AT，选择225nm为检测波长，流动相为0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用三氟乙酸调节pH＝3.2±0.1)：乙腈-甲醇(50-50)＝80:20(体积比)，流速1.0mL/min，柱温为30℃。

测试结果如图4所示，在pH为6.8的水溶液中，共晶药物中的法匹拉韦的溶解度明显高于晶态的法匹拉韦。

通过以上测试结果，可以看出在pH＝6.8的水溶液中，法匹拉韦与茶碱共晶药物明显的改善了法匹拉韦溶解度差的状况，这将有利于提高法匹拉韦的生物利用率。

本实施例对于法匹拉韦与法匹拉韦-茶碱共晶进行了渗透性测试。采用的装置是垂直FRANZ扩散池，透过模型选择的是PAMPA模型，在30℃条件下以1小时为间隔利用高效液相色谱HPLC测试受室中的法匹拉韦浓度。测试结果如图9所示。共晶药物的渗透性要明显由优于单组分法匹拉韦的渗透性。

实施例4

本实施例，提供一种基于研磨法制备法匹拉韦-哌嗪盐的方法：精确称取法匹拉韦原料15.71mg(0.1mmol)，哌嗪原料8.614mg(0.1mmol)，室温下，将两种称好的原料放入清洗干净的玻璃瓶中(体积：20ml)，加入适量甲醇至药品充分溶解，溶液澄清，玻璃瓶开口放置于室温下与通风橱中挥发，待溶剂挥发完全获得法匹拉韦与哌嗪盐药物。

实施例5

本实施例，提供一种基于溶液法制备法匹拉韦-哌嗪盐的方法：精确称取法匹拉韦原料15.71mg(0.3mmol)，哌嗪原料8.614mg(0.1mmol)，室温下，将两种称好的原料放入清洗干净的玻璃瓶中(体积：15ml)，加入10mL乙醇(此处不限于乙醇，可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合)，将装有溶液的玻璃瓶至于65℃油浴锅中，加入洗净的磁子，在转速360r/m条件下使得药品充分溶解，表现为澄清淡黄色溶液，之后将其置于室温下，一段时间后降温结晶后将获得法匹拉韦与哌嗪共晶药物。

实施例6

本实施例，提供一种基于溶液法制备法匹拉韦-哌嗪盐的方法：精确称取法匹拉韦原料47.13mg(0.3mmol)，哌嗪原料25.842mg(0.3mmol)，将样品置于研磨钵，Retsch MM200研磨仪，频率为25Hz，研磨30分钟，不添加溶剂研磨或者加溶剂(包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺、或其组合)助磨均可得到共晶产物

对于该实施例获得的法匹拉韦-哌嗪盐，使用X射线粉末衍射仪，德国布鲁克公司生产，型号为D8 Advance，Cu-kα，管电压40kV，管电流40mA，步长0.08，扫描范围10-50°，室温。所得衍射图谱如图5所示。粉末XRD图谱中特征峰角度为：

10.28±1°,10.9±1°,12.44±1°,13.08±1°,17.74±1°,19.03±1°,19.52±1°,19.79±1°,20.7±1°,21.08±1°,21.35±1°,21.98±1°,22.62±1°,23.23±1°,23.67±1°,25.12±1°,26.31±1°,26.72±1°,28.25±1°,28.88±1°,30.1±1°,30.85±1°35.29±1°,36.22±1°,36.37±1°,38.1±1°。

实施例4与实施例5可直接获得质量较好的单晶，对于实施例6可将研磨产物溶于甲醇慢挥发结晶，可获得质量较好单晶。通过单晶解析获得法匹拉韦-哌嗪单晶结构如图7所示。

对于实施例6中获得的法匹拉韦-哌嗪盐单晶，使用双微焦斑X射线单晶衍射仪进行结构解析，德国布鲁克公司生产，型号为D8 VENTURE，室温条件。通过单晶解析可知法匹拉韦-哌嗪盐晶体学信息：

化学分子结构：C

空间群：P-1

晶系：三斜晶系

晶胞参数：

将获得的法匹拉韦与哌嗪共晶药物进行溶解度测试，得到在pH＝6.8水溶液中的溶解度。

测试方法为：取适量样品，过100目筛，得到粒径较为均一的样品粉末。取pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液50mL于圆底烧瓶中，将圆底烧瓶置于油浴锅中恒温30℃。将称取好的77.5mg样品加入到油浴锅中的圆底烧瓶中，通过转速为500r/min磁子搅拌。分别于2min，4min，6min，10min，15min，20min，25min，30min，45min，60min，90min，120min，500min,1000min 1500min取清液，经0.22μm滤膜过滤待测。

溶解度测试选用高效液相色谱法(HPLC)，SHIMAZU，LC-20AT，选择225nm为检测波长，流动相为0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用三氟乙酸调节pH＝3.2±0.1)：乙腈-甲醇(50-50)＝80:20(体积比)，流速1.0mL/min，柱温为30℃。

测试结果如图8所示，在pH为6.8的水溶液中，共晶药物中的法匹拉韦的溶解度明显高于晶态的法匹拉韦。溶解平衡之后的溶解度约为晶态法匹拉韦溶解度的1.6倍。

通过以上测试结果，可以看出在pH＝6.8的水溶液中，法匹拉韦与哌嗪盐药物明显的改善了法匹拉韦溶解度差的状况，这将有利于提高法匹拉韦的生物利用率。

基于哌嗪对法匹拉韦溶解度的显著提升效果，该法匹拉韦-哌嗪盐还有望作为一种药物模型制剂，用于法匹拉韦药理学性质的研究工作，例如可用于急性毒性实验中关于需要加大剂量给药的研究情形。

本实施例对于法匹拉韦-茶碱共晶体与法匹拉韦-哌嗪盐进行了渗透性测试。采用的装置是垂直FRANZ扩散池，透过模型选择的是PAMPA模型，在30℃条件下以1小时为间隔利用高效液相色谱HPLC测试受室中的法匹拉韦浓度。测试结果如图9所示，从图中可以看出，法匹拉韦的药用结合物形式能够有效的提高药物的渗透性，明显由优于单组分法匹拉韦，其中，法匹拉韦-哌嗪的盐形式，其渗透性提升效果尤为明显。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。