一种苯并呋喃衍生物及其医药用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种苯并呋喃衍生物及其医药用途。

背景技术

cGAS-STING信号通路作为天然免疫信号通路的中枢，在固有免疫和肿瘤免疫治疗领域有着广泛作用，其通过关键合成酶cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)识别胞浆中细菌或病毒的核酸，催化GTP与ATP合成环鸟腺苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)，激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genens,STING)使其寡聚，招募TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)，使TBK1磷酸化与STING自磷酸化，激活干扰素调节因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)和核因子-kB(Nuclear factor kappa beta,NF-kB)，诱导I型干扰素和免疫刺激基因表达。近年来，随着人们对该信号通路的进一步认识，开始了靶向cGAS-STING信号通路小分子调控剂的研究。

目前，已有数个cGAS-STING信号通路激动剂被开发用于癌症的治疗，并取得了良好的临床前效果。与此相反，该信号通路的过度激活会引发一系列自身免疫性疾病和炎症性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、Aicardi-Goutières综合征(AGS)以及STING相关的婴儿期发病血管病变(SAVI)等。因此针对cGAS-STING信号通路的小分子拮抗剂或许可用于自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗。

cGAS-STING信号通路拮抗剂的开发目前仍处于初始阶段。2019年，张学敏/李涛团队(Cell 2019,176,1)首次揭示了阿司匹林对cGAS的乙酰化修饰可以抑制其功能，进而抑制下游干扰素通路，同年发现了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)抑制cGAS的激活(Nat.immunol.2019,20,18)。Andrea Ablasser课题组于2018年在Nature上报道了STING的共价小分子抑制剂，小分子通过与Cys91共价结合，抑制STING蛋白的棕榈酰化进而抑制下游通路的激活。这些研究表明靶向cGAS-STING信号通路的小分子抑制剂在治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病上具有巨大潜力。

近年来，礼来、诺华和拜耳等医药巨头纷纷将目光移向靶向STING小分子抑制剂，开发自身免疫性疾病和抗炎药物。但由于STING抑制剂仍处于起步阶段，化合物结构较为单一，大多数处于细胞活性验证阶段。因此，开发结构新颖、活性较好的靶向cGAS-STING通路的小分子抑制剂，进而验证其治疗自身免疫性疾病和炎症疾病的有效性是十分必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一类cGAS-STING通路靶向抑制剂，用于炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种苯并呋喃衍生物,它是结构式为式(Ⅰ)的化合物，或者是式(Ⅰ)中化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或可药用盐，式(Ⅰ)为

术语“可药用盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见，例如，Lit etal.,Salt Selection for Basic Drugs(1986),Int J.Pharm.,33,201-217，其通过引用并入本文。

式(Ⅰ)中，R

Y

Y

Z选自-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、酰胺基、-C1-C4-烷基氨基、草酰胺基。

式(Ⅰ)的制备方法包括以下步骤：

(1)NH

作为技术方案的进一步改进，各R

作为技术方案的进一步改进，Y

作为技术方案的进一步改进，Y

作为技术方案的进一步改进，Z为-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、酰胺基、-C1-C4-烷基氨基、草酰胺基。

作为技术方案的进一步改进，所述苯并呋喃衍生物选自下、

本发明还公开了一种药物组合物，它包含所述的苯并呋喃衍生物或者苯并呋喃衍生物的混合物，还包含药学上可接受的载体。药物组合物的活性成分为苯并呋喃衍生物或者苯并呋喃衍生物的混合物，活性成分的含量在安全有效量范围内。

本发明还公开了一种所述药物组合物用途，所述药物组合物用于制备cGAS-STING通路靶向抑制剂，或用于治疗和/或预防炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物；所述炎症性疾病和自身免疫性疾病选自：系统性红斑狼疮(SLE)、家族性冻疮性红斑狼疮(FCL)、Aicardi-Goutières综合征(AGS)、STING相关的婴儿期发病血管病变(SAVI)、Singleton-Merten综合征(SMS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森氏综合征(PD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肺纤维化、衰老、硬皮病、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性结肠炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、葡萄膜炎、粘膜炎、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病。

本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明的苯并呋喃衍生物靶向抑制cGAMP激动cGAS-STING通路，具有制备治疗和/或预防炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物的前景。

具体实施方式

下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均在空气氛下进行。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

1.化合物5-氯-3-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S1)的合成

步骤1：将5-氯-2-羟基苯甲腈((10g，65.12mmol，1eq)溶于150mL DMF中，加入溴乙酸甲酯(10.96g，71.63mmol，1.1eq)，碳酸钾(18g，130.24mmol，2eq)，升温至120℃，反应8h后自然冷却，加入150mL水，室温搅拌30分钟，过滤得淡黄色固体，石油醚：乙酸乙酯(体积比为10:1)打浆，得化合物1a，1a的结构参数表征：

步骤2：将对三氟甲基苯甲酸(2.85g，15mmol，3eq)溶于无水CH

将1a(1.13g，5mmol，1eq)溶于CH

步骤3：将1b(79.4mg，0.2mmol)溶于THF:H

2.化合物5-氯-3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S2)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到2a，2a的结构参数表征：

步骤2：根据实施例1中步骤3的方法用2a替换1b，得到S2，S2的结构参数表征：

3.化合物3-苯甲酰胺基-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S3)的合成

步骤1：根据S1中步骤2的方法用苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到3a，3a的结构参数表征：

步骤2：根据实施例1中步骤三的方法用3a替换1b，得到S3，S3的结构参数表征：

4.化合物5-氯-3-(4-甲基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S4)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对甲基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到4a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用4a替换1b，得到S4，其结构参数表征：

5.化合物5-氯-3-(4-氯苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S5)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对氯苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸，再根据S1合成中步骤3的方法用5a替换1b，得到S5，其结构参数表征：

6.化合物5-氯-3-(烟酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S6)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用烟酸替换对三氟甲基苯甲酸得到6a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤三的方法用6a替换1b，得到S6，其结构参数表征：

7.化合物5-氯-3-(吡啶酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S7)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用2-吡啶甲酸替换对三氟甲基苯甲酸，得到对应的酯，再根据实施例1中步骤3的方法用7a替换1b，得到S7，其结构参数表征：

8.化合物5-氯-3-(4-异丙基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S8)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对异丙基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到8a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用8a替换1b，得到S8，其结构参数表征：

9.化合物3-(4-乙酰苯甲酰胺基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S9)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对乙酰基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到9a，其结构参数表征：

步骤2：根据实施例1中步骤3的方法用9a替换1b，得到S9，其结构参数表征：

10.化合物5-氯-3-(4-甲璜酰基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S10)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对甲璜酰基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到10a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用10a替换1b，得到S10，其结构参数表征：

11.化合物5-氯-3-(3,4-二甲基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S11)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用3,4-二甲基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到11a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用11a替换1b，得到S11，其结构参数表征：

12.化合物5-氯-3-(环己烷甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S12)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用环己烷甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到12a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用12a替换1b，得到S12，其结构参数表征：

13.化合物5-氯-3-(4-环己基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S13)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对环己基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到13a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用13a替换1b，得到化合物S13，其结构参数表征：

14.化合物5-氯-3-(4-乙基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S14)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用对乙基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到14a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用14a替换1b，得到化合物S14，其结构参数表征：

15.化合物5-氯-3-(4-丙基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S15)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用4-丙基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到15a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用15a替换1b，得到化合物S15，其结构参数表征：

16.化合物5-氯-3-(4-丁基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S16)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用4-丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到16a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用16a替换1b，得到化合物S16，其结构参数表征：

17.化合物3-([1,1’-联苯基]-4-甲酰胺基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S17)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用4-苯基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到17a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用17a替换1b，得到化合物S17，其结构参数表征：

18.化合物5-氯-3-(4-硝基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S18)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用4-硝基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到18a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用18a替换1b，得到化合物S18，其结构参数表征：

19.化合物5-氯-3-(4-三氟甲氧基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S19)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用4-三氟甲氧基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到19a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用19a替换1b，得到化合物S19，其结构参数表征：

20.化合物5-氯-3-(3-叔丁基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S20)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用3-叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到20a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用20a替换1b，得到化合物S20，其结构参数表征：

21.化合物5-氯-3-(3,5-二叔丁基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S21)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用3,5-二叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物21a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用21a替换1b，得到化合物S21，其结构参数表征：

22.化合物3-(2-萘甲酰胺基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S22)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用2-萘甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物22a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤三的方法用22a替换1b，得到化合物S22，其结构参数表征：

23.化合物5-氯-3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢化萘-2-甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S23)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘羧酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物23a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤三的方法用23a替换1b，得到化合物S23，其结构参数表征：

24.化合物3-(4-(叔丁基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S24)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用3-甲氧基-4-叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到24a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用24a替换1b，得到化合物S24，其结构参数表征：

25.化合物5-氯-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S25)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用3-甲氧基-4-叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到25a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用25a替换1b，得到化合物S25，其结构参数表征：

26.化合物3-(3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S26)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用3-溴-4-叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到26a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用26a替换1b，得到化合物S26，其结构参数表征：

27.化合物3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S27)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用3-氟-4-叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到27a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用27a替换1b，得到化合物S27，其结构参数表征：

28.化合物3-(2-((4-叔丁基苯基)氨基)-2-氧代乙酰氨基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸(S28)的合成

步骤1：将对叔丁基苯胺(7.5g，50mmol，1eq)和三乙胺(5.1g，50mmol，1eq)溶于四氢呋喃中，冰浴条件下向混合液中缓慢滴加甲基戊酰氯(6.1g，50mmol，1eq)，于室温反应至反应结束，过滤，经烘干后得到化合物28a，其结构参数表征：

步骤2：将2-甲基-(4-叔丁基苯基)氨基)2-氧代乙酸甲酯(5.9g，25mmol，1eq)溶于四氢呋喃：甲醇(体积比1:1)混合溶液中，加入氢氧化锂(1.2g，50mmol，2eq)，于室温反应至反应结束，加入1N稀盐酸至溶液pH＝2，过滤，经烘干后得到化合物28b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤2的方法用28b替换对三氟甲基苯甲酸得到28c，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤3的方法用28c替换1b，得到S28，其结构参数表征：

29.化合物3-((4-叔丁基苯基)苄基)-5-氯苯并呋喃-2-甲酸甲酯(S29)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤2的方法用4-叔丁基苄溴替换对三氟甲基苯甲酸得到S29，其结构参数表征：

30.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S30)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤1的方法用2-羟基苯甲腈替换5-氯-2-羟基苯甲腈得到化合物30a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤2的方法用30a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物30b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤3的方法用30b替换1b，得到S30，其结构参数表征：

31.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-5-甲基苯并呋喃-2-甲酸(S31)的合成

步骤一：根据S1合成中步骤1的方法将5-甲基-2-羟基苯甲腈替换2-羟基苯甲腈得到化合物31a，其结构参数表征：

步骤二：根据S1合成中步骤2的方法用31a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物31b，其结构参数表征：

步骤三：根据实施例1中步骤3的方法用31b替换1b，得到化合物S31，其结构参数表征：

32.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(S32)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤1的方法将2-羟基-5-甲氧基苯腈替换2-羟基苯甲腈得到化合物32a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤2的方法用32a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物32b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤3的方法用32b替换1b，得到S32，其结构参数表征：

33.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-5-氟苯并呋喃-2-甲酸(S33)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤1的方法将2-羟基-5-甲氧基苯腈替换2-羟基苯甲腈得到化合物33a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤2的方法用33a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物33b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤3的方法用33b替换1b，得到S33，其结构参数表征：

34.化合物5-溴-3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸(S34)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤1的方法将5-溴-2-羟基苯腈替换2-羟基苯甲腈得到化合物34a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤2的方法用34a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物34b，其结构参数表征：

步骤3：根据实施例1中步骤3的方法用34b替换1b，得到S34，其结构参数表征：

35.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸(S35)的合成

步骤1：将NH

步骤2：室温下将DIAD(7.58g，37.5mmol，2.5eq)滴加到含有35a(2.73g，15mmol，1eq)和PPh

步骤3：根据S1合成中步骤1的方法将36b替换5-氯-2-羟基苯甲腈得到化合物35c，其结构参数表征：

步骤4：根据S1合成中步骤2的方法用35c替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到35d，其结构参数表征：

步骤5：根据S1合成中步骤3的方法用35d替换1b，得到S35，其结构参数表征：

36.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-6-氯苯并呋喃-2-甲酸(S36)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤1的方法将2-羟基-4-氯苯甲腈替换2-羟基苯甲腈得到化合物36a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤2的方法用36a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到36b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤3的方法用36b替换1b，得到S36，其结构参数表征：

37.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-7-氯苯并呋喃-2-甲酸(S37)的合成

步骤1：根据S1合成中步骤1的方法将2-羟基-3-氯苯甲腈替换2-羟基苯甲腈得到化合物37a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤2的方法用37a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到37b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤3的方法用37b替换1b，得到S37，其结构参数表征：

38.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-5,6-二氯苯并呋喃-2-甲酸(S38)的合成

步骤1：根据S35合成中步骤1的方法将4,5-二氯-2-羟基苯甲醛替换5-硝基水杨醛，得到38a，其结构参数表征：

步骤2：根据S35合成中步骤2的方法将38a替换a，得到38b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤1的方法将38b替换2-羟基苯甲腈得到38c，其结构参数表征：

步骤4：根据S1合成中步骤2的方法用39c替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到38d，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤3的方法用38d替换1b，得到S38，其结构参数表征：

39.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺基)-5,7-二氯苯并呋喃-2-甲酸(S39)的合成

步骤1：根据S35合成中步骤1的方法将3,5-二氯-2-羟基苯甲醛(3.82g，20mmol)替换5-硝基水杨醛，得到39a，其结构参数表征：

步骤2：根据S35合成中步骤2的方法将39a替换a，得到39b，其结构参数表征：

步骤3：根据S1合成中步骤1的方法将39b替换2-羟基苯甲腈得到化合物39c，其结构参数表征：

步骤4：根据S1合成中步骤2的方法用39c替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到39d，其结构参数表征：

步骤5：根据S1合成中步骤3的方法用39d替换1b，得到S39，其结构参数表征：

40.化合物4-叔丁基-N-(5-氯2-氰基苯并呋喃-3-基)苯甲酰胺(S40)的合成

步骤1：根据S1合成步骤1的方法将环丙烷乙酰溴(3.30g，20mmol)替换溴乙酸甲酯，得到40a，其结构参数表征：

步骤2：根据S1合成中步骤2的方法用40a替换1a，对叔丁基苯甲酸替换对三氟甲基苯甲酸得到化合物S40，其结构参数表征：

41.化合物N-苄基-3-(4-叔丁基苯甲酰胺)-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(S41)的合成

步骤1：将苄胺(128.6mg，1.2mmol，1.2eq)溶于无水CH

42.化合物3-(4-叔丁基苯甲酰胺)-5-氯-N-乙基苯并呋喃-2-甲酰胺(S42)的合成

步骤1：根据S41合成中步骤1的方法用乙胺替换苄胺，得到化合物S42，其结构参数表征：

实施例2

通过荧光素酶方法检测化合物对THP1-Dual细胞中cGAMP激动STING通路的抑制作用

1)将处于对数生长期的THP1-Dual细胞4*10

2)细胞转染10ug/mL cGAMP与lipofectamine 2000(Invitrogen)复合物培养24h。

转染复合物配制方法：1ug cGAMP加入10uL Opit-MEM，0.5uL Lipofectamine2000加入10uL Opti-MEM，混合后静置15分钟，将20uL复合物加入96孔板中。

3)采用QUANTI-Luc

相对荧光素酶活性计算方法：Lipofectamine-2000作用的细胞作为空白对照，Lipofectamine 2000:cGAMP复合物作用的细胞作为阴性对照。

相对荧光素酶活性＝(RLU-RLU black control)/(RLU negative control-RLUblack control)，RLU代表原始荧光素酶数值。

测得化合物IC

这些结果表明该类化合物对cGAS-STING通路具有较好的抑制作用。

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。