一种氢氧化铁碳水化合物复合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氢氧化铁复合物的制备方法。

背景技术

铁在人体氧气输送中扮演关键性角色，然而缺铁性贫血却是人类最常到的营养缺乏症，肾衰竭晚期病人均成为严重的缺铁性贫血，患者的存活率与铁的补给有紧密的关联性此类病人之护理亦以注射铁剂为首选，一般离子铁或小分子铁因为氧化电位高，亦造成器官氧化伤害，过去三十年，糖包覆的纳米氢氧化铁已经成为注射铁剂的主流。其中，纳米蔗糖铁注射剂因其起效快，副作用小，已成为市场上注射铁剂的首选药品。

糖铁络合物需有合适的颗粒大小，颗粒太小，则铁释放速度太快，则造成较严重的氧化伤害，颗粒太大，则起效慢，甚至造成过敏性的休克副作用。

各种糖铁络合物中，纳米蔗糖铁具合适的颗粒大小，故起效快，副作用低，美国药典纳米蔗糖铁的分子量范围为32000-60000。

氢氧化铁蔗糖复合物为纳米高分子颗粒，其氢氧化铁蔗糖复合物的安定性，颗粒大小，与制程条件如温度，反应速率，酸碱条件等息息相关，但是糖包覆的纳米氢氧化铁之制备仍然具有不小的挑战性USP专论(在2002年7/8月的USP 25第2增补本中出版)美国药典蔗糖铁之规定是分子量在34000-60000之间。目前在制备分子量范围为32000-60000纳米蔗糖铁，大部分均用低温制程，设备较贵，制程较慢，因20或20℃以上，产生之纳米蔗糖铁，其分子量则超过80000。

蔗糖包覆氢氧化铁的纳米高分子品质管制，另一重要因素为铁的释放速率，若铁释放速率太快，则易引起氧化伤害的副作用。纳米蔗糖铁原研制药厂为维乐福(Vifor)公司，其品质管制要求铁的释放速率在维生素C的酸性条件下T75应该在20分内，目前在蔗糖包覆氢氧化铁的专利，尚无可靠的制备工艺，来达成此重要的品质要求。

中国专利CN1853729A公开了一种多核的氢氧化铁－糖复合物的制备方法。多核的氢氧化铁的制备包括如下步骤：将碱性物质的水溶液在5-20℃的温度下采用滴加的方法加入铁盐水溶液，直至达到pH为6-8的反应终点，然后采用常规的方法从反应产物中收集多核的氢氧化铁；然后将多核的氢氧化铁、糖类和碱性溶液在106～125℃的温度下和pH为10～12的条件下，反应10～40小时，即获得等电点在4.4-5.3之间重均分子量在20000-100000的粗品。CN1853729A的制备方法经历了低温高压的制程，在常温20℃时蔗糖铁原料药溶液的重均分子量(M

中国专利CN109893540A公开了一种低重金属含量的蔗糖铁复合物溶液的制备方法及其产品，具体公开的步骤如下：1、50-80℃碳酸钠水溶液，加入三氯化铁，搅拌反应至溶液呈黑色后，过滤去除沉淀；2、滤液降温至0-5℃，搅拌4-8h，继续滴加碳酸钠溶液至反应混合物pH 7-9；3、氢氧化铁胶体加入氢氧化钠调节反应液pH值不小于10，加入蔗糖，加热反应液至沸，即得蔗糖铁溶液。CN109893540A存在的问题：长时间低温氢氧化铁制程，成本高，且速成蔗糖铁，混浊度不容易掌控。

中国专利CN103059072A公开了一种绿色环保的蔗糖铁原料药的制备方法，具体公开的步骤如下：(1)、按重量百分比计，准备浓度为0.5～5％的FeCl

发明内容

本发明的目的是要解决现有氢氧化铁蔗糖复合物的制备方法采用低温制程，制程较慢，成本高和分子量高的问题，而提供一种氢氧化铁蔗糖复合物的制备方法。

一种氢氧化铁碳水化合物复合物的制备方法，是按以下步骤完成的：

一、制备Fe(OH)

①、将第一种碱性物质水溶液加入到铁盐水溶液中，混合均匀，直至混合液的pH值为2.7～2.8；

②、继续将第一种碱性物质水溶液加入到pH值为2.7～2.8的混合液中，混合均匀，得到pH值为2.8～3.8的反应混合物即为pH值为2.8～3.8的粗氢氧化铁悬浊液；

③、继续将第一种碱性物质水溶液加入到pH值为2.8～3.8的粗氢氧化铁悬浊液中，混合均匀，得到pH值为5.0～9.0的氢氧化铁悬浊液；

④、收集pH值为5.0～9.0的氢氧化铁悬浊液中的氢氧化铁，再纯化浓缩，得到多核的氢氧化铁；

二、向多核的氢氧化铁中加入碳水化合物，混合均匀，得到混合物；将混合物的pH值用第二种碱性物质水溶液调节至10.0～13.5，再在温度为90℃～125℃和pH值10.0～13.5的条件下反应1h～50h，得到氢氧化铁碳水化合物复合物。

本发明有益效果：

(1)、本发明在常温下制备氢氧化铁碳水化合物复合物，避免了高成本、精准温控困难的低温制程；

(2)、本发明制备氢氧化铁碳水化合物复合物的方法为低氯制程，避免了重金属的污染；

(3)、本发明制备氢氧化铁碳水化合物复合物中无残留游离的三价铁，以避免氧化伤害；

(4)、本发明制备的氢氧化铁碳水化合物复合物的重均分子量为30000～60000，具有合适的分子量，以掌控铁的代谢，具合适分子颗粒较小和铁释放速率较快，故起效较快，安全性高；

(5)、本发明制备的氢氧化铁碳水化合物复合物对抗坏血酸反应速率T75在35min以下，符合铁碳水化合物中铁在维C的反应速率，满足速效及安全的要求；

(6)、本发明制备的氢氧化铁碳水化合物复合物可以为碱性氢氧化铁碳水化合物复合物或是中性氢氧化铁碳水化合物复合物，相当安定，且可以高温灭菌；

(7)、本发明制备的氢氧化铁碳水化合物复合物可以为液体或是固体，方便制作液体或是固体剂型。

本发明可获得一种氢氧化铁碳水化合物复合物。

附图说明

图1为实施例1制备的氢氧化铁碳水化合物复合物分子量测定的GPC图谱。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。

具体实施方式一：本实施方式是一种氢氧化铁碳水化合物复合物的制备方法是按以下步骤完成的：

一、制备Fe(OH)

①、将第一种碱性物质水溶液加入到铁盐水溶液中，混合均匀，直至混合液的pH值为2.7～2.8；

②、继续将第一种碱性物质水溶液加入到pH值为2.7～2.8的混合液中，混合均匀，得到pH值为2.8～3.8的反应混合物即为pH值为2.8～3.8的粗氢氧化铁悬浊液；

③、继续将第一种碱性物质水溶液加入到pH值为2.8～3.8的粗氢氧化铁悬浊液中，混合均匀，得到pH值为5.0～9.0的氢氧化铁悬浊液；

④、收集pH值为5.0～9.0的氢氧化铁悬浊液中的氢氧化铁，再纯化浓缩，得到多核的氢氧化铁；

二、向多核的氢氧化铁中加入碳水化合物，混合均匀，得到混合物；将混合物的pH值用第二种碱性物质水溶液调节至10.0～13.5，再在温度为90℃～125℃和pH值10.0～13.5的条件下反应1h～50h，得到氢氧化铁碳水化合物复合物。

本实施方式的有益效果：

(1)、本实施方式在常温下制备氢氧化铁碳水化合物复合物，避免了高成本、精准温控困难的低温制程；

(2)、本实施方式制备氢氧化铁碳水化合物复合物的方法为低氯制程，避免了重金属的污染；

(3)、本实施方式制备氢氧化铁碳水化合物复合物中无残留游离的三价铁，以避免氧化伤害；

(4)、本实施方式制备的氢氧化铁碳水化合物复合物的重均分子量为30000～60000，具有合适的分子量，以掌控铁的代谢，具合适分子颗粒较小和铁释放速率较快，故起效较快，安全性高；

(5)、本实施方式制备的氢氧化铁碳水化合物复合物对抗坏血酸反应速率T75在35min以下，符合铁碳水化合物中铁在维C的反应速率，满足速效及安全的要求；

(6)、本实施方式制备的氢氧化铁碳水化合物复合物可以为碱性氢氧化铁碳水化合物复合物或是中性氢氧化铁碳水化合物复合物，相当安定，且可以高温灭菌；

(7)、本实施方式制备的氢氧化铁碳水化合物复合物可以为液体或是固体，方便制作液体或是固体剂型。

本实施方式可获得一种氢氧化铁碳水化合物复合物。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同点是：步骤一中所述的第一种碱性物质为碳酸根碱性物质水溶液，优选为NaHCO

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二之一不同点是：步骤一中所述的铁盐水溶液为Fe

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同点是：步骤二中所述的碳水化合物为蔗糖；所述的混合物中Fe

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同点是：步骤二中所述的第二种碱性物质水溶液为氢氧根碱性物质水溶液，其中氢氧根碱性物质为NH

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同点是：可使用pH值调节剂将步骤二得到的氢氧化铁碳水化合物复合物的pH值调节至5.5～11.1，优选为10.5～11.2，更优选为6.5～7.5。其它步骤与具体实施方式一至五相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同点是：所述的pH值调节剂为HCl溶液或NaOH。其它步骤与具体实施方式一至六相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同点是：所述的pH值调节剂为有机柠檬酸、草酸、富马酸、酒石酸、丁二酸、抗坏血酸、磷酸、焦磷酸或甘磷酸。其它步骤与具体实施方式一至七相同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同点是：步骤二中所述的氢氧化铁碳水化合物复合物可以为液体或固体；为固体时可以采用现有方法干燥，也可以采用喷雾干燥。其它步骤与具体实施方式一至八相同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同点是：步骤二中所述的氢氧化铁碳水化合物的重均分子量为30000～60000，对抗坏血酸反应速率T75在35min以下，无残留游离的三价铁，在高碱或中性下安定，且可以高温灭菌。其它步骤与具体实施方式一至九相同。

下面结合说明书附图1和实施例对本发明进行详细的说明。

实施例1：一种氢氧化铁碳水化合物复合物的制备方法，是按以下步骤完成的：

一、①、将75g FeCl

②、将45g碳酸钠加入1L的容器中，再加入蒸馏水至450g，搅拌，使其溶解，得到质量分数为10％的Na

二、制备Fe(OH)

①、将质量分数为10％的Na

②、继续将质量分数为10％的Na

③、将剩余的质量分数为10％的Na

④、将pH值为5.0的氢氧化铁悬浊液放入10L的容器中，加入9L蒸馏水，搅拌洗涤靜置，除去上方澄清液，然后再离心，在离心过程重复加蒸馏水水，最后所得的棕色的沉淀物，即为多核的氢氧化铁，测定氯离子含量为0.05％以下；

三、将上述多核的氢氧化铁放入1L容器中，再加入240g蔗糖，混合均匀，得到混合物；将混合物的pH值用质量分数为20％的氢氧化钠溶液调节至12，再在温度为100℃和pH值12的条件下反应21h，得到氢氧化铁碳水化合物复合物。

将实施例1所得的氢氧化铁碳水化合物复合物以如下方法做分子量测定：

高效液相色谱法测定实施例1所得的氢氧化铁碳水化合物复合物的分子量：

1、仪器与试药：

Agilent 1100高效液相色谱仪，Shodex示差折光检测器。以Shodex standard P-82Pullulan作为标准品分子量系列。

2、方法：

2.1色谱条件：

色谱柱：Waters ultrahydrogel TM 7.8-mm×30-cm色谱柱，孔径分别为

2.2样品测定：

取注射液样品适量，加流动相制成的溶液，充分震摇、溶解后，滤过，作为供试品溶液。取供试品溶液25uL注入色谱系统，记录色谱图，数据采用GPC专用软件(HW-2000)处理。通过校准曲线计算出Mw、Mn和D。

3、测试结果GPC图谱：

Shodex standard P-50标准品分子量为47100；

实施例1所得的氢氧化铁碳水化合物复合物的分子量为46700。

实施例2：一种氢氧化铁碳水化合物复合物的制备方法，是按以下步骤完成的：

一、①、将225g FeCl

②、将135g碳酸钠加入2L的容器中，再加入蒸馏水至1350g，搅拌，使其溶解，得到质量分数为10％的Na

二、制备Fe(OH)

①、将质量分数为10％的Na

②、继续将质量分数为10％的Na

③、将剩余的质量分数为10％的Na

④、将pH值为5.0的氢氧化铁悬浊液放入30L的容器中，加入27L蒸馏水，搅拌洗涤靜置，除去上方澄清液，然后再离心，在离心过程重复加蒸馏水水，最后所得的棕色的沉淀物，即为多核的氢氧化铁，测定氯离子含量为0.05％以下；

三、将上述多核的氢氧化铁放入2L容器中，再加入720g蔗糖，混合均匀，得到混合物；将混合物的pH值用质量分数为20％的氢氧化钠溶液调节至12，再在温度为90℃和pH值12的条件下反应42h，得到氢氧化铁碳水化合物复合物。

实施例3：一种氢氧化铁碳水化合物复合物的制备方法，是按以下步骤完成的：

一、①、将750g FeCl

②、将450g碳酸钠加入5L的容器中，再加入蒸馏水至4500g，搅拌，使其溶解，得到质量分数为10％的Na

二、制备Fe(OH)

①、将质量分数为10％的Na

②、继续将质量分数为10％的Na

③、将剩余的质量分数为10％的Na

④、将pH值为5.0的氢氧化铁悬浊液放入30L的容器中，加入27L蒸馏水，搅拌洗涤静置，除去上方澄清液，然后再离心，在离心过程重复加蒸馏水，最后所得的棕色的沉淀物，即为多核的氢氧化铁，测定氯离子含量为0.05％以下；

三、将上述多核的氢氧化铁放入10L容器中，再加入2400g蔗糖，混合均匀，得到混合物；将混合物的pH值用质量分数为20％的氢氧化钠溶液调节至12，再在温度为95℃和pH值12的条件下反应32h，得到氢氧化铁碳水化合物复合物。

将实施例1、实施例2和实施例3制备的氢氧化铁碳水化合物复合物以如下方法做(a)游离铁(Fe

(a)游离铁(Fe

(1)Fe

取待测液5mL，加入1mL 2mol/L氨水溶液，摇动1分钟后，看是否有棕色的沉淀析出。如果有，则判定有Fe

(2)Fe

(a)铁氰化钾溶液：准确称取1.0g铁氰化钾用蒸馏水溶解，定容至10mL。备用。

(b)醋酸-醋酸钠缓冲液pH5.6：称取12.0g醋酸钠到100mL容量瓶中，加入50ml蒸馏水溶解，再用移液管移取0.66ml醋酸(乙酸)到容量瓶中。然后用水定容至刻度线，摇匀备用。

步骤：取5.0mL的待测液到50mL容量瓶中，用蒸馏水定容至刻度线摇匀。再用移液管分别移取5mL到不同试管中，一个作为空白，另一个作为试验。在空白管中加入2mL pH值为5.6的醋酸-醋酸钠缓冲液，并左试验管中加入2mL pH值为5.6的醋酸-醋酸钠缓冲液和3滴铁氰化钾溶液，分别摇匀后，与空白管对比，溶液的颜色保持不变，则判定无Fe

(b)氯离子浓度检测：

一、仪器及试剂：SSWY-810型氯离子含量快速测定仪，标液(0.005mol/L,0.0005mol/L NaCl)

二、方法：

试验步骤：

1、取出氯离子电极和玻璃电极，按确定上限下限校准状态。

2、取适量的待测溶液放磁力搅拌器上，打开磁力搅拌器设备在待机状态下，按功能键等待在1分钟左右设备将自动计算出当前的浓度和每克的氯离子含量。

(c)反应速率测定：

方法一：

1、0.9％氯化钠溶液

0.9％氯化钠作为稀释液A；

2、维生素C储备液：

称取8.8g的维生素C，用溶液A定容至50mL，得到维生素储备液B；

3、蔗糖铁储备液：

溶液C：取15mL的氢氧化铁碳水化合物复合物用蒸馏水定容至50mL，得到蔗糖铁储备液C。

方法：

以上的所有溶液要维持在37℃。通常的步骤包括：取20ml的溶液A，4ml的维生素储备液B和1ml的蔗糖铁储备液C放到锥形瓶中混合，并保持在37℃。

用紫外可见分光光度计在450nm处测定

在观测时间内溶液中铁的含量的计算：

100*[A(t)-A(n)/A(0)-A(n)]。

测试结果见表1；

表1

将实施例3制备的氢氧化铁碳水化合物复合物分成两半，一半用盐酸或NaOH将pH调节为10.8；另一半用柠檬酸将pH调节为7。将此二溶液过滤再填充到5mL玻璃瓶中密封，其中一半通过高温灭菌。将所得样品储存在40℃恒温箱，每个月做分子量变化的安定性检测，见表2；

表2为三个月40℃的检测结果：

表2

检测结果证明，所得氢氧化铁碳水化合物复合物可以高温灭菌，且再高碱或中性相当安定，在40℃下存储三个月，分子量变化很小。