要用作组合药物的含有EZH1/2双重抑制剂的药物组合物

技术领域

本发明涉及含有组合的EZH1/2双重抑制剂和另一种药剂并发挥优秀的抗癌作用的组合药物。

背景技术

多梳蛋白家族通过由组蛋白修饰介导的染色质控制来负调节基因表达。zeste增强子同系物1/2 (EZH1/2)是多梳蛋白抑制复合物2 (PRC2)的活性中心，其三甲基化组蛋白H3K27。EZH1和EZH2互相补偿彼此的功能并维持细胞内的表观基因组。EZH2的抑制会降低全细胞的H3K27的甲基化水平；但是，作用受限于EZH1的补偿效应。如果EZH1和EZH2同时被抑制，会更有效地消除甲基化(非专利文献1)。PRC2的组分的异常会造成癌症和干细胞的功能异常。具体地，EZH2基因的异常及其表达升高会诱导甲基化的H3K27me3的积累，这在许多癌症中被鉴别出。将EZH2聚焦为癌症的新分子靶标，已经进行了深入研究(非专利文献2、3)。

EZH1/2双重抑制剂，(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺和其药学上可接受的盐，是已知的(专利文献1)。

作为癌症疗法，已知的是，使用组合的多种抗癌剂的疗法是有效的，且已经活跃地进行了多项研究(关于联合疗法)。但是，极难发现发挥组合效应的药剂的组合和对其发挥所述效应的癌症的类型。具体地，关于EZH1/2双重抑制剂，即，(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺和其药学上可接受的盐，没有文献报道其与另一种药剂的组合应用。因此，尚不知道哪种类型的药剂应当与它组合使用以发挥组合效应。

引文列表

专利文献

专利文献1: WO2015141616

非专利文献

非专利文献1: Shen, X等人, Mol Cell 2008; 32(4): 491-502。

非专利文献2: Sparmann A, van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006; 6:846。

非专利文献3: Lund, Adams, Copland., Leukemia 2014; 28(1): 44-9。

发明概述

技术问题

本发明的一个目的是，提供具有与另一种药剂组合的EZH1/2双重抑制剂并发挥优秀的抗癌作用的组合药物。

问题的解决方案

本发明的发明人为了实现所述目的进行了深入研究。结果，他们发现，通过与至少一种第二药剂组合使用EZH1/2双重抑制剂可以发挥优秀的抗癌作用，所述第二药剂选自代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物和免疫检查点抑制剂。基于所述发现，完成了本发明。本发明涉及以下(1)至(59)。

(1)一种用于治疗癌症的药物组合物，其中组合施用由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二药剂：

[式1]

所述第二药剂选自代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物和免疫检查点抑制剂。

(2)根据(1)的药物组合物，其中同时或不同时施用由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和第二药剂。

(3)根据(1)或(2)的药物组合物，其中由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐是由上式(I)表示的化合物的对甲苯磺酸盐。

(4)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是代谢拮抗剂。

(5)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自氟尿嘧啶、地西他滨、吉西他滨、阿扎胞苷、阿糖胞苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(6)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是烷化剂。

(7)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是尼莫司汀或其药学上可接受的盐。

(8)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是铂制剂。

(9)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是卡铂。

(10)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是抗肿瘤抗生素物质。

(11)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是多柔比星或其药学上可接受的盐。

(12)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是抗肿瘤植物组分。

(13)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自多西他赛、伊立替康、SN-38、长春新碱、依托泊苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(14)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是激素剂。

(15)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是地塞米松或其药学上可接受的盐。

(16)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是免疫调节剂。

(17)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是来那度胺。

(18)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是分子靶标药物。

(19)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自以下的至少一种：硼替佐米、1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼、拉帕替尼、奥拉帕利、伏林司他、SAHA、索拉非尼、米拉美坦、奎扎替尼、维奈托克、BDM、依鲁替尼、来那度胺、帕比司他、利妥昔单抗或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。

(20)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是免疫检查点抑制剂。

(21)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-CLTA-4抗体的至少一种。

(22)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自纳武单抗、派姆单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗或伊匹木单抗的至少一种。

(23)一种用于治疗癌症的药物组合物，其中组合施用含有由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和参与CHOP疗法的药剂。

(24)一种用于治疗癌症的药物组合物，其中组合施用含有由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和参与R-CHOP疗法的药剂。

(25)根据(1)至(24)中的任一项的药物组合物，其中所述癌症是血液学癌症。

(26)根据(25)的药物组合物，其中所述血液学癌症是非霍奇金淋巴瘤。

(27)根据(25)的药物组合物，其中所述血液学癌症是急性髓性白血病。

(28)根据(25)的药物组合物，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤。

(29)根据(1)至(24)中的任一项的药物组合物，其中所述癌症是实体癌症。

(30)与至少一种第二药剂组合施用的由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述第二药剂选自代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物和免疫检查点抑制剂

[式2]

(31)根据(30)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与所述第二药剂同时或不同时施用。

(32)根据(30)或(31)的化合物或其药学上可接受的盐，其中由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐是由上式(I)表示的化合物的对甲苯磺酸盐。

(33)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是代谢拮抗剂。

(34)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是选自氟尿嘧啶、地西他滨、吉西他滨、阿扎胞苷、阿糖胞苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(35)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是烷化剂。

(36)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是尼莫司汀或其药学上可接受的盐。

(37)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是铂制剂。

(38)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是卡铂。

(39)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是抗肿瘤抗生素物质。

(40)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是多柔比星或其药学上可接受的盐。

(41)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是抗肿瘤植物组分。

(42)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是选自多西他赛、伊立替康、SN-38、长春新碱、依托泊苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(43)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是激素剂。

(44)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是地塞米松或其药学上可接受的盐。

(45)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是免疫调节剂。

(46)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是来那度胺。

(47)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是分子靶标药物。

(48)根据(30)至(32)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是选自以下的至少一种：硼替佐米、1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼、拉帕替尼、奥拉帕利、伏林司他、SAHA、索拉非尼、米拉美坦、奎扎替尼、维奈托克、BDM、依鲁替尼、来那度胺、帕比司他、利妥昔单抗或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。

(49)根据(30)至(32)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是免疫检查点抑制剂。

(50)根据(30)至(32)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-CLTA-4抗体的至少一种。

(51)根据(30)至(32)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自纳武单抗、派姆单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗或伊匹木单抗的至少一种。

(52)与参与CHOP疗法的药剂组合施用的由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

(53)与参与R-CHOP疗法的药剂组合施用的由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

(54)用于治疗癌症的根据(30)至(53)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

(55)根据(54)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是血液学癌症。

(56)根据(55)的药物组合物，其中所述血液学癌症是非霍奇金淋巴瘤。

(57)根据(55)的药物组合物，其中所述血液学癌症是急性髓性白血病。

(58)根据(55)的药物组合物，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤。

(59)根据(54)的药物组合物，其中所述癌症是实体癌症。

本发明的另一个实施方案涉及以下(1)至(51)。

(1)一种用于治疗癌症的药物组合物，其中组合施用由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二药剂：

[式3]

所述第二药剂选自代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂和分子靶标药物。

(2)根据(1)的药物组合物，其中同时或不同时施用由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和第二药剂。

(3)根据(1)或(2)的药物组合物，其中由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐是由上式(I)表示的化合物的对甲苯磺酸盐。

(4)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是代谢拮抗剂。

(5)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自氟尿嘧啶、地西他滨、吉西他滨、阿扎胞苷、阿糖胞苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(6)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是烷化剂。

(7)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是尼莫司汀或其药学上可接受的盐。

(8)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是铂制剂。

(9)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是卡铂。

(10)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是抗肿瘤抗生素物质。

(11)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是多柔比星或其药学上可接受的盐。

(12)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是抗肿瘤植物组分。

(13)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自多西他赛、伊立替康、SN-38、长春新碱、依托泊苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(14)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是激素剂。

(15)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是地塞米松或其药学上可接受的盐。

(16)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是免疫调节剂。

(17)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是来那度胺。

(18)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是分子靶标药物。

(19)根据(1)至(3)中的任一项的药物组合物，其中所述第二药剂是选自以下的至少一种：硼替佐米、1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼、拉帕替尼、奥拉帕利、伏林司他、SAHA、索拉非尼、米拉美坦、奎扎替尼、维奈托克、BDM、依鲁替尼、来那度胺、帕比司他或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。

(20)一种用于治疗癌症的药物组合物，其中组合施用含有由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和参与CHOP疗法的药剂。

(21)根据(1)至(20)中的任一项的药物组合物，其中所述癌症是血液学癌症。

(22)根据(21)的药物组合物，其中所述血液学癌症是非霍奇金淋巴瘤。

(23)根据(21)的药物组合物，其中所述血液学癌症是急性髓性白血病。

(24)根据(21)的药物组合物，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤。

(25)根据(1)至(20)中的任一项的药物组合物，其中所述癌症是实体癌症。

(26)与至少一种第二药剂组合施用的由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述第二药剂选自代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂和分子靶标药物

[式4]

(27)根据(26)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与所述第二药剂同时或不同时施用。

(28)根据(26)或(27)的化合物或其药学上可接受的盐，其中由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐是由上式(I)表示的化合物的对甲苯磺酸盐。

(29)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是代谢拮抗剂。

(30)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是选自氟尿嘧啶、地西他滨、吉西他滨、阿扎胞苷、阿糖胞苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(31)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是烷化剂。

(32)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是尼莫司汀或其药学上可接受的盐。

(33)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是铂制剂。

(34)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是卡铂。

(35)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是抗肿瘤抗生素物质。

(36)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是多柔比星或其药学上可接受的盐。

(37)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是抗肿瘤植物组分。

(38)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是选自多西他赛、伊立替康、SN-38、长春新碱、依托泊苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐的至少一种。

(39)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是激素剂。

(40)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是地塞米松或其药学上可接受的盐。

(41)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是免疫调节剂。

(42)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是来那度胺。

(43)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是分子靶标药物。

(44)根据(26)至(28)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述第二药剂是选自以下的至少一种：硼替佐米、1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、厄洛替尼、拉帕替尼、奥拉帕利、伏林司他、SAHA、索拉非尼、米拉美坦、奎扎替尼、维奈托克、BDM、依鲁替尼、帕比司他或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。

(45)与参与CHOP疗法的药剂组合施用的由上式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

(46)用于治疗癌症的根据(26)至(45)中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

(47)根据(46)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是血液学癌症。

(48)根据(47)的药物组合物，其中所述血液学癌症是非霍奇金淋巴瘤。

(49)根据(47)的药物组合物，其中所述血液学癌症是急性髓性白血病。

(50)根据(47)的药物组合物，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤。

(51)根据(46)的药物组合物，其中所述癌症是实体癌症。

发明的有利效果

由于本发明，通过与至少一种第二药剂组合使用EZH1/2双重抑制剂可以发挥优秀的抗癌作用，所述第二药剂选自代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物和免疫检查点抑制剂。

附图简要说明

[图1]图1显示了化合物A和CHOP疗法对KARPAS-422异种移植物模型的组合效应的评价。垂直轴代表肿瘤体积且水平轴代表经过的天数。

[图2]图2显示了化合物A和R-CHOP疗法对KARPAS-422异种移植物模型的组合效应的评价。垂直轴代表肿瘤体积且水平轴代表经过的天数。

[图3]图3显示了化合物A和利妥昔单抗对WSU-DLCL2异种移植物模型的组合效应的评价。垂直轴代表肿瘤体积且水平轴代表经过的天数。

[图4]图4显示了化合物A和抗-PD-1抗体对A20同基因模型的组合效应的评价。垂直轴代表存活率且水平轴代表经过的天数。

[图5]图5显示了化合物A和抗-PD-L1抗体对A20同基因模型的组合效应的评价。垂直轴代表存活率且水平轴代表经过的天数。

[图6]图6显示了化合物A和抗-CTLA-4抗体对A20同基因模型的组合效应的评价。垂直轴代表存活率且水平轴代表经过的天数。

[图7]图7显示了化合物A和5-阿扎胞苷对MV-4-11异种移植物模型的组合效应的评价。垂直轴代表存活率且水平轴代表经过的天数。

[图8]图8显示了化合物A和伊立替康对NCI-H446异种移植物模型的组合效应的评价。垂直轴代表肿瘤体积，且水平轴代表经过的天数。

[图9]图9显示了化合物A和卡铂对NCI-H446异种移植物模型的组合效应的评价。垂直轴代表肿瘤体积，且水平轴代表经过的天数。

本发明的由式(I)表示的化合物是(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，也称为valemetostat。例如根据在WO2015141616的实施例35中描述的方法，可以生产由式(I)表示的化合物。WO2015141616的整个内容通过引用并入本文。

本发明的由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐最优选地是(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐(在下文中被称作“化合物A”)。

在本发明中，“代谢拮抗剂”表示通过抑制核酸的生物合成而阻止肿瘤细胞生长和分裂从而发挥抗癌作用的药剂。代谢拮抗剂的例子包括氟尿嘧啶(也被称作5-FU)、巯基嘌呤、地西他滨、吉西他滨(也被称作GEM)、阿扎胞苷(也被称作5-Aza)、阿糖胞苷(也被称作Ara-C)、甲氨蝶呤、替加氟、优福定(UFT)、S-1、卡莫氟、去氧氟尿苷、卡培他滨和这些药剂的药学上可接受的盐。并且，以上药剂的前药（其在体内转化成药剂）也被包括在本发明的代谢拮抗剂中。

在本发明中，优选的代谢拮抗剂是氟尿嘧啶、地西他滨、吉西他滨、阿扎胞苷、阿糖胞苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。更优选的代谢拮抗剂是阿扎胞苷、阿糖胞苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。

在本发明中，“烷化剂”表示通过将癌细胞的DNA烷基化而阻止细胞增殖从而发挥抗癌作用的药剂。烷化剂的例子包括环磷酰胺、异环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀(也被称作ACNU)、白消安、丙卡巴肼、美法仑、雷莫司汀或这些药剂的药学上可接受的盐。并且，以上药剂的前药（其在体内转化成药剂）也被包括在本发明的烷化剂中。在本发明中，优选的烷化剂是尼莫司汀或其药学上可接受的盐。

在本发明中，“铂制剂”表示通过结合癌细胞的DNA和铂原子以抑制DNA的复制从而发挥抗癌作用的药剂。铂制剂的例子包括顺铂、卡铂(也被称作CBDCA)和奥沙利铂。在本发明中，优选的铂制剂是卡铂。

在本发明中，“抗肿瘤抗生素物质”表示通过抑制癌细胞的DNA合成、切割DNA链和抑制拓扑异构酶II从而发挥抗癌作用的药剂。抗肿瘤抗生素物质的例子包括多柔比星(也被称作DOX)、柔红霉素、表柔比星、阿柔比星、伊达比星、吡柔比星、氨柔比星、博来霉素、丝裂霉素C和这些药剂的药学上可接受的盐。在本发明中，优选的抗肿瘤抗生素物质是多柔比星或其药学上可接受的盐。

在本发明中，“抗肿瘤植物组分”表示抗肿瘤生物碱或其衍生物。抗肿瘤植物组分的例子包括长春碱、长春新碱(也被称作VCR)、紫杉醇、多西他赛(也被称作DTX)、伊立替康(也被称作CPT-11)、SN-38、依托泊苷(也被称作ETP)和这些药剂的药学上可接受的盐。以上药剂的前药（其在体内转化成药剂）也被包括在本发明的抗肿瘤植物组分中。

在本发明中，优选的抗肿瘤植物组分是多西他赛、SN-38、伊立替康、长春新碱、依托泊苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。更优选的抗肿瘤植物组分是SN-38、伊立替康、长春新碱、依托泊苷或这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。

在本发明中，“激素剂”表示通过遏制预定激素的分泌和作用从而发挥抗癌作用的药剂。激素剂的例子包括氢化可的松、可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松、地塞米松和这些药剂的药学上可接受的盐。以上药剂的前药（其在体内转化成药剂）也被包括在本发明的激素剂中。在本发明中，优选的激素剂包括地塞米松和其药学上可接受的盐。

在本发明中，“免疫调节剂”表示通过调节免疫系统的作用从而发挥抗癌作用的药剂。免疫调节剂的例子包括沙利度胺和来那度胺(也被称作LEN)。在本发明中，优选的免疫调节剂是来那度胺。

在本发明中，“分子靶标药物”表示通过作用于癌细胞的预定分子从而发挥抗癌作用的药剂。基于作用机理将分子靶标药物分类。可以用在本发明中的分子靶标药物的例子包括蛋白酶体抑制剂、EGFR抑制剂、EGFR/HER2双重抑制剂、PARP抑制剂、HDAC抑制剂、多重激酶抑制剂、FLT3抑制剂、BCL-2抑制剂、肌球蛋白II抑制剂、BTK抑制剂、DAC抑制剂、BRD4抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/mTOR双重抑制剂、MDM2抑制剂和各种抗体。药剂的具体例子包括硼替佐米、厄洛替尼、拉帕替尼、奥拉帕利、伏林司他(也被称作SAHA)、索拉非尼、奎扎替尼、维奈托克(也被称作VEN)、依鲁替尼(也被称作IBR)、帕比司他、利妥昔单抗、1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、5-{8-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、米拉美坦和这些药剂的药学上可接受的盐。

在本发明中，“1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮”是一种mTOR抑制剂，其可以例如根据在WO2010016490的实施例42中公开的方法生产。WO2010016490的整个内容通过引用并入本文。

在本发明中，“5-{8-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺”是一种PI3K/mTOR双重抑制剂，其可以例如根据在WO2010044401的实施例59中公开的方法生产。WO2010044401的整个内容通过引用并入本文。

在本发明中，“米拉美坦”是一种MDM2抑制剂，其可以例如根据在WO2012121361的实施例70中公开的方法生产。WO2012121361的整个内容通过引用并入本文。

在本发明中，“免疫检查点抑制剂”表示通过阻断免疫检查点分子的免疫抑制性逃逸机制以增殖和活化T细胞从而发挥抗癌作用的药剂。可以用在本发明中的免疫检查点抑制剂的例子包括抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体和抗-CTLA-4抗体。药剂的具体例子包括纳武单抗、派姆单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和伊匹木单抗。

在本发明中，“CHOP疗法”表示通过组合施用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙用于癌症的化学疗法。参与CHOP疗法的药剂表示这四种药剂。它用于治疗例如恶性淋巴瘤。

在本发明中，“R-CHOP疗法”表示通过组合施用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙用于癌症的化学疗法。参与R-CHOP疗法的药剂表示这五种药剂。它用于治疗例如恶性淋巴瘤。

有人提出，EZH1和/或EZH2参与例如癌症的增殖和存活。因此，本发明优选地用于其中EZH1和/或EZH2的表达水平增加的癌症和/或具有在EZH1和/或EZH2中的突变的癌症。

通过分析例如患者的试验组织(通过例如血液取样或活组织检查而收集)中的EZH1和/或EZH2的表达水平，例如，通过蛋白质印迹、ELISA、RNA印迹、定量PCR、DNA尖端组织免疫染色和/或使用病理学技术的普通已知方法，可以确定EZH1和/或EZH2的表达水平是否增加。

通过检查基因组DNA的核苷酸序列，可以确定在EZH1和/或EZH2中是否存在突变。

在本发明中，“癌症”表示恶性肿瘤的整个团体。

可以将癌症分类为“实体癌症”和“血液学癌症”。可以将实体癌症分类为“上皮细胞癌”和“非上皮细胞癌”。上皮细胞癌源自上皮细胞。其例子包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌。非上皮细胞癌源自非上皮细胞诸如骨和肌肉。其例子包括骨肉瘤、软骨肉瘤和横纹肌肉瘤。血液学癌症源自造血器官且可以分类为，例如，恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。在血液学癌症中，也包括病理学状况，其有时分类为癌变前阶段，诸如骨髓增生异常综合征。

可以将恶性淋巴瘤分类为，例如，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤的例子包括套细胞淋巴瘤(也被称作MCL)、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、(也被称作DLBCL)、成年人T-细胞白血病/淋巴瘤(也被称作ATLL)和周围T-细胞淋巴瘤(也被称作PTCL)。

将白血病分类为，例如，急性髓性白血病(也被称作AML)、慢性髓性白血病(也被称作CML)、急性淋巴样白血病(也被称作ALL)、慢性淋巴样白血病(也被称作CLL)和骨髓增生异常综合征(也被称作MDS)。

要通过本发明治疗的癌症的类型没有特别限制，只要它对本发明的联合疗法敏感即可。例如，可以提及血液学癌症诸如白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征；脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结直肠癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、神经内分泌肿瘤、黑素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波西氏肉瘤、肌瘤、肾癌、膀胱癌或睾丸癌。

要通过本发明治疗的血液学癌症优选地包括白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，且特别优选急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

要通过本发明治疗的非霍奇金淋巴瘤优选地包括套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞性淋巴瘤、成年人T细胞白血病/淋巴瘤和周围T细胞淋巴瘤。

要通过本发明治疗的实体癌症优选地包括肺癌、胃癌和结直肠癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有氟尿嘧啶或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，胃癌、肝癌、结肠/直肠癌、小肠癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、肺癌和头颈癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有吉西他滨或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，肺癌、胰腺癌、胆道癌、泌尿道上皮癌、乳腺癌、卵巢癌和恶性淋巴瘤。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有阿扎胞苷或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，骨髓增生异常综合征。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有阿糖胞苷或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，急性髓性白血病、胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌和恶性淋巴瘤。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有尼莫司汀或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，脑肿瘤、胃癌、肝癌、结直肠癌、肺癌、恶性淋巴瘤和白血病。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有卡铂或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，头颈癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性淋巴瘤和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有多柔比星或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。

在另一个方面，所述组合可以用于实体癌症诸如肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、乳腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有多西他赛或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、卵巢癌、食管癌、子宫内膜癌和前列腺癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有SN-38或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、皮肤癌(包括、例如，鳞状细胞癌)、恶性淋巴瘤、胰腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有依托泊苷或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。

在另一个方面，所述组合可以用于实体癌症诸如肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、乳腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有伊立替康或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、皮肤癌(包括、例如，鳞状细胞癌)、恶性淋巴瘤、胰腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有长春新碱或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。

在另一个方面，所述组合可以用于实体癌症诸如肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、乳腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有地塞米松或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于例如，白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤和前列腺癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有来那度胺或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤和骨髓增生异常综合征是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。在另一个方面，所述组合可以用于实体癌症诸如肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、乳腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有硼替佐米或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有厄洛替尼或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，肺癌和胰腺癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有拉帕替尼或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，乳腺癌，且优选其中HER2被过度表达的癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有奥拉帕利或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，卵巢癌和乳腺癌，且优选地，BRCA基因突变-阳性的癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有伏林司他或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，非霍奇金淋巴瘤(包括、例如，皮肤T细胞淋巴瘤)。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有索拉非尼或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，肾癌(包括，例如，肾细胞癌)、肝癌(包括，例如，肝细胞癌)和甲状腺癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有奎扎替尼或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，急性髓性白血病，且优选地，具有FLT3-ITD突变的癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有维奈托克或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤和骨髓增生异常综合征是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。在另一个方面，所述组合可以用于实体癌症诸如肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、乳腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有依鲁替尼或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。

在另一个方面，所述组合可以用于实体癌症诸如肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、骨肉瘤、乳腺癌和儿科癌症。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有帕比司他或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，多发性骨髓瘤。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-6-(4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、肺癌和头颈癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有5-{8-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]-6-吗啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、肺癌和头颈癌。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有米拉美坦或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于，例如，胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、肺癌、头颈癌和骨髓增生异常综合征。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有利妥昔单抗或其药学上可接受的盐的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和含有抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-CTLA-4抗体的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选血液学癌症。

在另一个方面，所述组合可以用于实体癌症。在实体癌症中，所述组合物优选地用于皮肤癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、肺癌、头颈癌和骨髓增生异常综合征。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和参与CHOP疗法的药剂的组合可以用于血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。

在本发明中，含有由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药剂和参与R-CHOP疗法的药剂的组合可以用于，例如，血液学癌症。在血液学癌症中，恶性淋巴瘤是向其应用所述组合的优选血液学癌症。在恶性淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤是向其应用所述组合的优选恶性淋巴瘤。

在本发明中，短语“组合施用”是指，两类药剂在预定的阶段内摄入对象的体内。可以施用在单一制剂中含有两类药剂的制剂，或可以分别施用含有各种类型的药剂的两种制剂。在单独的制剂的情况下，它们的施用时机没有特别限制。所述制剂可以在它们之间的时间间隔中同时或不同时施用，或在不同天施用。

如果它们在不同时间或不同天施用，施用次序没有特别限制。由于根据各自指定的施用方法来施用药剂，它们的施用时间可以彼此相通或相互不同。如果它们是单独的制剂，所述制剂的施用方法(施用途径)可以相同或不同。并且，两类药剂不一定同时存在。两种药剂摄入并保留在体内达某个阶段(例如，1个月，优选地1周，进一步优选地几天，甚至进一步优选1天)是足够的。可替换地，当施用制剂之一时，其它活性成分可能已经从体内消失。

本发明的药物组合物可以与另一种抗肿瘤剂和另一种疗法(例如，辐射疗法、免疫疗法)组合使用。

在本发明中，“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其没有显著的毒性且可以用作药物组合物。通过使具有酸性取代基的化合物与碱反应，可以形成盐。盐的例子包括、但不限于：碱金属盐诸如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐诸如钙盐和镁盐；金属盐诸如铝盐和铁盐；无机盐诸如铵盐；胺盐诸如有机盐，包括叔丁基胺盐、叔辛基胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基还原葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N' -二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐诸如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。

通过使具有碱性取代基的化合物与酸反应，也可以形成盐。盐的例子包括卤酸盐诸如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐诸如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；C

在本发明中，当允许由式(I)表示的化合物、代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物和这些药剂的药学上可接受的盐在空气中静置或重结晶时，它们有时包含水分子以形成水合物。水合物也被包括在本发明中。

在本发明中，当允许由式(I)表示的化合物、代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物和这些药剂的药学上可接受的盐在溶剂中静置或重结晶时，它们有时吸收溶剂以形成溶剂化物。这样的溶剂化物也被包括在本发明中。

在本发明中，如果将由式(I)表示的化合物、代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物、免疫检查点抑制剂和这些药剂的药学上可接受的盐制成药物组合物，要用在组合物中的药学上可接受的载体的例子包括、但不限于灭菌水、盐水、植物油、溶剂、碱、乳化剂、混悬液、表面活性剂、稳定剂、调味剂、芳族物质、赋形剂、媒介物、防腐剂、粘合剂、稀释剂、等渗剂、安抚剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、粘稠剂、矫味剂和溶出助剂（或其它添加剂）。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以形成各种剂型，诸如片剂、粉末、颗粒、胶囊和液体，取决于治疗目的；且可以施用，例如，通过使用脂质体的递送系统。向脂质体中，可以加入增强治疗上有用的性能的前述辅助部分（例如，抗体、配体）。

关于施用给患者，可以采用口服施用或胃肠外施用。胃肠外施用的例子包括静脉内施用、动脉内施用、肌肉内施用、胸腔内施用、腹膜内施用和直接施用至靶位点(例如，肿瘤)。

剂量没有特别限制，只要它是用于治疗靶疾病的有效量即可，并适当地根据患者的年龄、体重、症状、健康状况和疾病进展进行选择。施用频率没有特别限制并可以适当地根据目的进行选择。例如，将每天的剂量每天施用1次或分成多个剂量并分别施用。当将本发明的药剂施用给人时，活性成分的剂量范围为约0.01 mg/kg (体重)至约500 mg/kg (体重)，且优选约0.1 mg/kg (体重)至约100 mg/kg (体重)。对于施用给人，优选地将每天的剂量每天施用1次或分成2-4份，它们以适当的间隔分别施用。

应当指出，在本发明中，将由式(I)表示的化合物、代谢拮抗剂、烷化剂、铂制剂、抗肿瘤抗生素物质、抗肿瘤植物组分、激素剂、免疫调节剂、分子靶标药物、免疫检查点抑制剂和这些药剂的药学上可接受的盐可以各自制成用于用在测定中的试剂，且如果必要的话，可以加入用于用在测定中的可接受的其它组分，诸如灭菌水、盐水、缓冲剂和/或防腐剂。以根据目的的剂量根据目的将试剂施用给靶标(例如，细胞、分级分离的细胞、组织、实验动物)，以遏制肿瘤的生长。

实施例

将更具体地作为示例来描述本发明；但是，本发明的范围不受这些限制。

(实验实施例1)评价化合物A和第二药剂的组合应用的细胞生长抑制活性

将在表1和表2中列出的细胞株接种在细胞培养板(例如，6-孔培养板)中。加入稀释至不同浓度的化合物A的DMSO溶液或单独的DMSO，使得溶剂的浓度为0.1%。将细胞培养7天。在培养过程中，以约3天或4天（取决于细胞增殖）的间隔，适当地进行传代培养。在传代培养中，将稀释至不同浓度的化合物A的DMSO溶液或单独的DMSO以与研究起始相同的浓度加入新鲜培养基。

将在以上条件下培养的细胞株接种在96-孔测定板中，并在下述条件的组合下培养细胞：

(i)加入稀释至不同浓度的化合物A的DMSO溶液或单独的DMSO，使得溶剂的浓度为0.1%，和

(ii)加入第二药剂的DMSO溶液或单独的DMSO (如果使用第二药剂的制剂，将第二药剂的制剂用盐水稀释并使用，或使用单独的盐水)，使得溶剂的浓度为0.1%。

在培养阶段中，培养条件是37℃和5%CO

细胞生长抑制率%= {1-(T-TS)/(C-CS)} ×100

应当指出，如果在评价日的样品添加组的细胞数目低于接种日的细胞数目(T

细胞杀死率%= (T-TS)/TS×(-100)

将通过计算得到的细胞生长抑制率和细胞杀死率拟合至Sigmoid Emax模型以计算在不同浓度的每种单独的化合物A、单独的第二药剂和化合物A-第二药剂组合的100%细胞生长抑制浓度。

基于计算的100%细胞生长抑制浓度(单独的化合物A：D1，单独的第二药剂：D2，组合应用的化合物A：d1，组合应用的第二药剂：d2)，根据下述表达计算组合指数(CI)：

CI = d1/D1 + d2/D2

确定是基于标准：如果CI < 1，协同效应存在；如果CI = 1，累加效应存在；和如果CI > 1，拮抗效应存在(参考Adv. Enzyme Regul.1984, 第2227-55页)。

结果显示在表1和表2中。在所有癌症类型中证实了协同效应。

[表1]

DLBCL：弥漫性大B细胞性淋巴瘤，GCB：生发中心B细胞类型，MCL：套细胞淋巴瘤，WT：野生型，MT：突变体，GI

[表2]

AML：急性髓性白血病，5-Aza：5-阿扎胞苷，Ara-C：阿糖胞苷，VEN：维奈托克，NA：没有达到GI

(实验实施例2)评价化合物A和CHOP疗法对KARPAS-422异种移植物模型的组合效应

将人弥漫性大B细胞淋巴瘤KARPAS-422细胞移植进每只雌性SCID小鼠的右腹部的皮下组织中(第0天)。20天后，基于估计的肿瘤体积(长轴×短轴×短轴/2)将小鼠分组。向化合物A施用组的小鼠，从第21天至第32天连续12天每天1次口服施用化合物A (剂量选择:100 mg/kg/天) (QD×12)。向CHOP治疗组的小鼠，在第21天通过尾静脉注射施用环磷酰胺(剂量选择: 25 mg/kg)、多柔比星(剂量选择: 3 mg/kg)和长春新碱(剂量选择: 0.25 mg/kg)一次(QD×1)；和从第21天至第25天连续5天每天1次口服施用泼尼松(剂量选择: 0.3mg/kg) (QD×5)。并且，通过组合使用这些进行组合实验。结果显示在图1中。

与单独的化合物A和单独的CHOP疗法相比，化合物A和CHOP疗法的组合发挥优秀的抗肿瘤作用。

(实验实施例3)评价化合物A和R-CHOP疗法对KARPAS-422异种移植物模型的组合效应

将人弥漫性大B细胞淋巴瘤KARPAS-422细胞移植进每只雌性SCID小鼠的右腹部的皮下组织中(第0天)。21天后，基于估计的肿瘤体积将小鼠分组。向化合物A施用组的小鼠，从第22天至第32天连续11天每天1次口服施用化合物A (剂量选择: 100 mg/kg/天) (QD×11)。向R-CHOP治疗组的小鼠，在第21天通过尾静脉注射施用利妥昔单抗(剂量选择: 10mg/kg)一次(QD×1)；在第22天通过尾静脉注射施用环磷酰胺(剂量选择: 25 mg/kg)、多柔比星(剂量选择: 3 mg/kg)和长春新碱(剂量选择: 0.25 mg/kg)一次(QD×1)；和从第22天至第26天连续5天每天1次口服施用泼尼松(剂量选择: 0.3 mg/kg) (QD×5)。并且，通过组合使用这些进行组合实验。结果显示在图2中。

与单独的化合物A和单独的R-CHOP疗法相比，化合物A和R-CHOP疗法的组合发挥优秀的抗肿瘤作用。

(实验实施例4)评价化合物A和利妥昔单抗对WSU-DLCL2异种移植物模型的组合效应

将人弥漫性大B细胞淋巴瘤WSU-DLCL2细胞移植进每只雌性SCID小鼠的右腹部的皮下组织中(第0天)。15天后，基于估计的肿瘤体积将小鼠分组。从第16天至第44天连续28天，酌情允许化合物A施用组的小鼠摄入含有0.3%的化合物A的饲料混合物(QD×28)。向利妥昔单抗施用组的小鼠，在第15天通过尾静脉注射施用利妥昔单抗(剂量选择: 10 mg/kg)一次(QD×1)。并且，通过组合使用这些进行组合实验。结果显示在图3中。与单独的化合物A和单独的利妥昔单抗相比，化合物A和利妥昔单抗的组合发挥优秀的抗肿瘤作用。

(实验实施例5)评价化合物A和抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-CTLA-4抗体对A20同基因模型的组合效应

在本文中使用的抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体和抗-CTLA-4抗体都由Bio X cell制备。将小鼠B细胞淋巴瘤A20细胞移植进每只雌性Balb/c小鼠的右腹部的皮下组织中(第0天)。向化合物A施用组的小鼠，从第0天至第17天连续18天每天1次口服施用化合物A (剂量选择: 100 mg/kg/天) (QD×18)。向抗-PD-1抗体施用组的小鼠，在第0、3和7天通过尾静脉注射施用抗-PD-1抗体(剂量选择: 5 mg/kg)。并且，通过组合使用这些进行组合实验。结果显示在图4中。向抗-PD-L1抗体施用组的小鼠，在第4、8和11天通过尾静脉注射施用抗-PD-L1抗体(剂量选择: 5 mg/kg)。并且，通过组合使用化合物A和抗-PD-L1抗体进行组合实验。结果显示在图5中。向抗-CTLA-4抗体施用组的小鼠，在第4、8和11天通过尾静脉注射施用抗-CTLA-4抗体(剂量选择: 5 mg/kg)。并且，通过组合使用化合物A和抗-CTLA-4抗体进行组合实验。结果显示在图6中。与单独的化合物A、单独的抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体和抗-CTLA-4抗体相比，化合物A和每种抗体的组合发挥优秀的抗肿瘤作用。

(实验实施例6)评价化合物A和5-阿扎胞苷对MV-4-11异种移植物模型的组合效应

将人急性髓性白血病MV-4-11细胞移植进每只雌性NOG小鼠的尾静脉中(第0天)。向化合物A施用组的小鼠，从第3天至第20天连续18天每天1次口服施用化合物A (剂量选择: 120 mg/kg/天) (QD×18)。向5-阿扎胞苷组的小鼠，从第7天至第10天连续4天通过尾静脉注射施用5-阿扎胞苷(剂量选择: 3.5 mg/kg) (QD×4)。并且，通过组合使用这些进行组合实验。结果显示在图7中。

与单独的化合物A和单独的5-阿扎胞苷相比，化合物A和5-阿扎胞苷的组合发挥优秀的寿命延长。

(实验实施例7)评价化合物A和伊立替康对NCI-H446异种移植物模型的组合效应

将人小细胞肺癌NCI-H446细胞移植进每只雌性SCID小鼠的右腹部的皮下组织中(第0天)。21天后，基于估计的肿瘤体积将小鼠分组。向化合物A施用组的小鼠，从第21天至第38天连续18天每天1次口服施用化合物A (剂量选择: 100 mg/kg/天) (QD×18)。向伊立替康(CPT-11)施用组的小鼠，在第25天通过尾静脉注射施用伊立替康(剂量选择: 60 mg/kg)一次(QD×1)。并且，通过组合使用这些进行组合实验。结果显示在图8中。

与单独的化合物A和单独的伊立替康相比，化合物A和伊立替康的组合发挥优秀的抗肿瘤作用。

(实验实施例8)评价化合物A和卡铂对NCI-H446异种移植物模型的组合效应

将人小细胞肺癌NCI-H446细胞移植进每只雌性SCID小鼠的右腹部的皮下组织中(第0天)。21天后，基于估计的肿瘤体积将小鼠分组。向化合物A施用组的小鼠，从第21天至第38天连续18天每天1次口服施用化合物A (剂量选择: 100 mg/kg/天) (QD×18)。向卡铂(CBDCA)施用组的小鼠，在第25天通过尾静脉注射施用卡铂(剂量选择: 50 mg/kg)一次(QD×1)。并且，通过组合使用这些进行组合实验。结果显示在图9中。与单独的化合物A和单独的卡铂相比，化合物A和卡铂的组合发挥优秀的抗肿瘤作用。