一种二乌止痛散及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药药物技术领域，具体涉及一种二乌止痛散及其制备方法。

背景技术

在治疗四肢、脊柱的急性损伤肿胀期消退之后，往往还会伴随诸多慢性疼痛病症，例如颈椎病、腰椎间盘突出、肩周炎、腰肌劳损、关节炎、带状疱疹后遗神经痛、滑囊炎、腱鞘囊肿、肌纤维织炎等。自古以来针对多种慢性疼痛病症，会开出相应的处方。例如，在《古今医统大全》卷六十一中提及“二乌散”，该方是由川乌、草乌(俱用童便浸，炒去毒)、细辛、羌活、黄芩、甘草各等分制成。将各组分研为细末，具有治疗眉棱骨痛，兼有风病，风热二气，攻于太阳等经，头脑作痛的功能。该方每服2钱，茶清调下。但是，处方中的川乌和草乌均为有毒中药，炮制后虽然毒性减弱，但是通过口服胃肠吸收后，还是会对心脑血管造成一定的损害。因此，为了避免胃肠吸收，相对减缓乌头对心脑血管损害，有必要研发一种可外用的止痛药物。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种可外用的二乌止痛散及其制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下。

一种二乌止痛散，所述二乌止痛散为散剂，所述散剂包括药物活性成分，所述药物活性成分是由下述重量份药材制备而成：

制川乌15～20份、制草乌15～20份、荆芥20～30份、秦艽20～30份、羌活20～30份、当归20～30份、制马钱子15～20份、醋乳香15～20份、醋没药15～20份、桑枝20～30份、厚朴20～30份、红花20～30份、血竭10～15份、桑寄生20～30份。

进一步，所述药物活性成分是由下述重量份药材制备而成：

制川乌15份、制草乌15份、荆芥30份、秦艽30份、羌活30份、当归30份、制马钱子15份、醋乳香15份、醋没药15份、桑枝30份、厚朴30份、红花30份、血竭12份、桑寄生30份。

进一步，所述散剂还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。

本发明还提供一种二乌止痛散的制备方法，包括以下步骤：

将制川乌、制草乌、荆芥、秦艽、羌活、当归、制马钱子、醋乳香、醋没药、桑枝、厚朴、红花、血竭、桑寄生按照配方中的重量比例混合，消毒，烘干，粉碎并研磨成细粉，制成散剂。

按照上述方法制成的散剂可置于阴凉干燥处存放。使用时，取上述散剂30～50g，按照重量比1：0.2～0.5用蜂蜜调和，并用温水(30～60℃)调成糊状，均匀涂抹在大小合适的纱布上，外敷于患处，红外线治疗仪照射治疗30min后，去掉纱布，每天一次，每10天为一个疗程。

本发明的有益效果：

1、本发明的二乌止痛散是一种外用中药制剂，全方以“祛风除湿，活血消瘀，通络止痛”为功。方中川乌、草乌、马钱子均为有毒中药，炮制后毒性减弱，且药物外用，避免胃肠吸收，相对减缓对心脑血管的损害。乳香、没药醋制，增强祛瘀止痛之力。

君药：川乌、草乌，性辛、苦、热，其性走而不守，善入经络，直达病所，可散在表之风，逐在里之寒，具有通行十二经之功；外用之可达祛风除湿，温经止痛之效。

臣药：秦艽辛散能行，以除风湿之邪，以祛风通络、外散郁热而止痛。当归补血调经，活血祛瘀止痛，助君药通络止痛之功。秦艽与当归均属于温性，两药合用，具有通络止痛，活血祛瘀的功效。

佐药：血竭为“活血圣药”，主散瘀定痛，止血生肌。乳香味微苦，具有活血定痛、消肿生肌、疏散温通之功效。没药药性辛、苦，平，具有活血止痛，消肿生肌的功效。马钱子通络止痛，散结消肿。红花加强活血通经，散瘀止痛；助君药活血止痛之功。桑寄生强筋骨，祛风湿；桑枝祛风湿，利关节；助君药祛风除湿之效。诸药合用共为佐药，具有祛风除湿，活血消瘀止痛的功效。

使药：荆芥功长于祛风邪，散瘀血，破结气，能引血归经，通血脉，逐邪气，除湿痹，破结聚。羌活味辛、苦，性温，具有散寒、祛风、除湿、止痛的功效，善散风邪，利周身骨节之痛，除新旧风湿，其味辛而气升，而性过于散，可用为引经，通达上下，则风去而湿消。厚朴性温，味苦辛，入脾胃肺肠经，具有燥湿理气之功，“气为血之帅”，气能行血，推动血行，防止血液在脉中瘀滞；促进脏腑功能活动，推动血液运行。诸药合用共为使药，具有祛风除湿，燥湿理气的功效。

诸药合用，共奏祛风除湿，活血消瘀，通络止痛之功。

2、本发明的药物组合物制成散(粉)剂，以蜂蜜调和诸药，缓急止痛，作用持久，并可解本方中有毒中药之毒。

3、将本发明的散剂可用于四肢、脊柱的急性损伤肿胀期消退后，以及其引起慢性疼痛的诸多病症。

附图说明

图1是本发明临床试验采用的VAS视觉模拟评分的照片。

图2是针对腰椎间盘突出症的临床试验中治疗组与对照组的临床疗效比较柱形图。

图3是针对颈椎病的临床试验中治疗组与对照组的临床疗效比较柱形图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种二乌止痛散，该散剂包括药物活性成分和药学意义上的辅料，所述药物活性成分是由下述重量份药材制备而成：

制川乌15份、制草乌15份、荆芥30份、秦艽30份、羌活30份、当归30份、制马钱子15份、醋乳香15份、醋没药15份、桑枝30份、厚朴30份、红花30份、血竭12份、桑寄生30份。

该二乌止痛散的制备方法，包括以下步骤：

将制川乌、制草乌、荆芥、秦艽、羌活、当归、制马钱子、醋乳香、醋没药、桑枝、厚朴、红花、血竭、桑寄生按照配方中的重量比例混合，消毒，烘干，粉碎并研磨成细粉，制成散剂。

按照上述方法制成的散剂可置于阴凉干燥处存放。使用时，取上述散剂30～50g，按照重量比1：0.2～0.5用蜂蜜调和，并用温水(30～60℃)调成糊状，均匀涂抹在大小合适的纱布上，外敷于患处，红外线治疗仪照射治疗30min后，去掉纱布，每天一次，每10天为一个疗程。

实施例2

一种二乌止痛散，该散剂包括药物活性成分和药学意义上的辅料，所述药物活性成分是由下述重量份药材制备而成：

制川乌20份、制草乌20份、荆芥30份、秦艽30份、羌活30份、当归30份、制马钱子20份、醋乳香20份、醋没药20份、桑枝30份、厚朴30份、红花30份、血竭15份、桑寄生30份。

该二乌止痛散的制备方法，包括以下步骤：

将制川乌、制草乌、荆芥、秦艽、羌活、当归、制马钱子、醋乳香、醋没药、桑枝、厚朴、红花、血竭、桑寄生按照配方中的重量比例混合，消毒，烘干，粉碎并研磨成细粉，制成散剂。

按照上述方法制成的散剂可置于阴凉干燥处存放。使用时，取上述散剂30～50g，按照重量比1：0.2～0.5用蜂蜜调和，并用温水(30～60℃)调成糊状，均匀涂抹在大小合适的纱布上，外敷于患处，红外线治疗仪照射治疗30min后，去掉纱布，每天一次，每10天为一个疗程。

实施例3

一种二乌止痛散，该散剂包括药物活性成分和药学意义上的辅料，所述药物活性成分是由下述重量份药材制备而成：

制川乌18份、制草乌18份、荆芥25份、秦艽25份、羌活25份、当归25份、制马钱子18份、醋乳香18份、醋没药18份、桑枝25份、厚朴25份、红花25份、血竭10份、桑寄生25份。

该二乌止痛散的制备方法，包括以下步骤：

将制川乌、制草乌、荆芥、秦艽、羌活、当归、制马钱子、醋乳香、醋没药、桑枝、厚朴、红花、血竭、桑寄生按照配方中的重量比例混合，消毒，烘干，粉碎并研磨成细粉，制成散剂。

按照上述方法制成的散剂可置于阴凉干燥处存放。使用时，取上述散剂30～50g，按照重量比1：0.2～0.5用蜂蜜调和，并用温水(30～60℃)调成糊状，均匀涂抹在大小合适的纱布上，外敷于患处，红外线治疗仪照射治疗30min后，去掉纱布，每天一次，每10天为一个疗程。

实施例4

一种二乌止痛散，该散剂包括药物活性成分和药学意义上的辅料，所述药物活性成分是由下述重量份药材制备而成：

制川乌15份、制草乌15份、荆芥20份、秦艽20份、羌活20份、当归20份、制马钱子15份、醋乳香15份、醋没药15份、桑枝20份、厚朴20份、红花20份、血竭10份、桑寄生20份。

该二乌止痛散的制备方法，包括以下步骤：

将制川乌、制草乌、荆芥、秦艽、羌活、当归、制马钱子、醋乳香、醋没药、桑枝、厚朴、红花、血竭、桑寄生按照配方中的重量比例混合，消毒，烘干，粉碎并研磨成细粉，制成散剂。

按照上述方法制成的散剂可置于阴凉干燥处存放。使用时，取上述散剂30～50g，按照重量比1：0.2～0.5用蜂蜜调和，并用温水(30～60℃)调成糊状，均匀涂抹在大小合适的纱布上，外敷于患处，红外线治疗仪照射治疗30min后，去掉纱布，每天一次，每10天为一个疗程。

本发明实施例1～4制备的散剂均为外用散剂，由于实施例1～4制备的散剂的用于止痛的效果基本平行，因此下面通过实施例1的散剂进行安全性和有效性评价。将实施例1的散剂，用蜂蜜调和，并用温水调成糊状，作为用药药剂。

一、急性毒性实验

1、实验动物

健康SD大鼠，体重150～220g左右，由四川大学实验动物中心提供。

2、大鼠完整皮肤和破损皮肤急性毒性试验

2.1、分组

取健康SD大鼠18只，随机分为三组：空白对照组、用药一组和用药二组，每组6只。

2.2、制备完整皮肤模型和破损皮肤模型

(1)制备完整皮肤模型：取9只SD大鼠，在大鼠背部脊柱两侧，用记号笔圈出面积约3cm×3cm的去毛区域，并将去毛区域的毛剃掉。

(2)制备破损皮肤模型：取9只SD大鼠，按照完整皮肤模型的方法进行脱毛，脱毛24h后，用1％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，在大鼠的背部脱毛区消毒，然后用针头在皮肤上反复划出擦伤，以不伤真皮，有轻度渗血为度。

2.3、方法

(1)空白对照组：取3只完整皮肤模型SD大鼠和3只破损皮肤模型SD大鼠，在脱毛区均匀地擦涂生理盐水。

(2)用药一组：取3只完整皮肤模型SD大鼠和3只破损皮肤模型SD大鼠，在脱毛区均匀地涂敷实施例1的散剂约1～2g/只，24h后，洗去药剂，连续观察10天，观察大鼠脱毛区皮肤病理变化以及大鼠的生理状态。

(3)用药二组：取3只完整皮肤模型SD大鼠和3只破损皮肤模型SD大鼠，在脱毛区均匀地涂敷实施例1的散剂约1～2g/只，每天给药一次，连续给药10天，末次给药24h后，洗去药剂，连续观察10天，观察大鼠脱毛区皮肤病理变化以及大鼠的生理状态。

3、结果

用药一组与空白对照组相比，完整皮肤模型大鼠的表皮未见红肿以及其它刺激反应，且10天内饮食、活动正常，未见大鼠死亡以及明显中毒反应。破损皮肤模型大鼠在开始阶段可见稍许红肿，但与对照组相比，用药一组未见明显皮肤刺激反应，且10天内饮食、活动正常，未见大鼠死亡以及明显中毒反应。

用药二组与空白对照组相比，完整皮肤模型大鼠的表皮未见红肿以及其它刺激反应，且10天内饮食、活动正常，未见大鼠死亡以及明显中毒反应。破损皮肤模型大鼠在开始阶段可见稍许红肿，但与对照组相比，用药二组未见明显皮肤刺激反应，且10天内饮食、活动正常，未见大鼠死亡以及明显中毒反应。

用药二组与用药一组相比，完整皮肤模型大鼠未见明显变化；而对于破损皮肤模型大鼠，空白对照组、用药一组和用药二组表现的躁动情绪依次减弱。

通过上述研究表明，本发明实施例1的散剂对大鼠皮肤并无刺激反应，且具有使用安全性。而且本发明实施例1的散剂还能对皮肤损伤后引起的慢性疼痛起到很好的止痛作用。

二、临床试验

1、针对腰椎间盘突出症的临床试验

参照“祛寒除湿汤治疗寒湿型腰椎间盘突出症的临床研究”的方法，具体如下：

1.1、病例选择

选择自2017年3月至2020年6月西南医科大学附属中医医院水井沟急诊科收治的腰椎间盘突出症气滞血瘀证住院患者80例，随机分为两组：治疗组和对照组，两组分别为40例。其中治疗组男有22例，女有18例，年龄在32～70岁，平均年龄(43.14±1.71)，患者平均病程在1～16月；对照组男20例，女20例，年龄在29～73岁，平均年龄(40.15±2.46)，患者平均病程在1～16月。两组患者在性别、年龄、病情程度无显著差异(P>0.05)。

1.2、诊断标准

根据《中医病证诊断疗效标准》中腰椎间盘突出症诊断标准。

(1)有腰部外伤、慢性劳损或受寒湿史，大部分患者在发病前有慢性腰痛史；

(2)腰痛向臀部及下肢放射，腹压增加(如咳嗽、喷嚏)时疼痛加重；

(3)脊柱侧弯，腰椎生理弧度消失，病变部位锥旁有压痛，并向下肢放射，腰部活动受限；

(4)下肢受累神经支配区有感觉过敏或迟钝，病程长者可出现肌肉萎缩；直腿抬高或加强试验阳性，膝、跟踺反射减弱或消失，踇背伸或趾屈肌力可减弱。

(5)X线摄片检查：脊柱侧弯，腰生理前凸消失，病变椎间盘可能变窄，相邻边缘有骨赘增生，CT检査可显示椎间盘突出的部位及程度。

1.2.1、中医症候诊断(依据国家中医药管理局1994年发布的《中医骨伤科病证诊断疗效标准》制定)

气滞血瘀证：腰腿痛如刺，痛有定处，日轻夜重，腰部板硬，俯仰旋转受限，痛处拒按；舌质暗紫，或有瘀斑，脉弦紧或涩。

1.3、排除标准

(1)不符合上述中医诊断标准者；

(2)怀疑脊柱损伤、脊髓损伤；

(3)发育性椎管狭窄者；

(4)合并腰椎肿瘤、结核、骨髓炎和严重骨质疏松症者；

(5)合并有严重的器质性疾病；

(6)有腰椎手术和腰椎先天崎形的病史；

(7)孕妇及哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者。

1.4、治疗方法

(1)对照组：给予西药治疗；

①20％甘露醇125mL；②0.9％氯化钠注射液100ml+注射用氯诺昔康8mg静脉滴注，1次/d；塞来昔布胶囊0.2g口服，2次/d。10d一疗程。

(2)治疗组：给予上述西药治疗基础上，给予实施例1制备的二乌止痛散；

取实施例1制备的二乌止痛散约50g，按照重量比约1：0.3用蜂蜜调和，并用温水(30～60℃)调成糊状，均匀涂抹在大小合适的纱布上，外敷于患处，红外线治疗仪照射治疗30min后，去掉纱布，每天一次，每10天为一个疗程。

1.5、疗效评价标准

1.5.1、VAS视觉模拟评分(请见图1)。

患者在治疗前、治疗后依其标准对疼痛程度进行综合评分，再由数据管理员将数据记录入数据库，并采用Spss 16.0统计软件进行统计分析，其疼痛评分标准见表1。

表1疼痛评分标准

1.5.2、疗效判定标准

治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，腰腿痛消失，直腿抬高>60°，可正常工作和活动，评分改善率≥75％；

显效：中医临床症状、体征明显改善，偶有疼痛，直腿抬高>40°，可从事轻便工作，评分改善率≥50％且<75％；

有效：中医临床症状、体征均有好转，疼痛减轻，直腿抬高>30°，可生活自理但无法从事工作，评分改善率≥25％且<50％；

无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，评分改善率<25％。其中，评分改善率/％＝[(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分]×100％

1.6、结果

表2治疗组与对照组治疗前后的VAS评分比较

表2数据为统计数据的平均值，由表2结果可知，治疗后，对照组与治疗组的VAS评分无显著差异(P>0.05)，说明两组药物对改善疼痛均有效。

图2是治疗组与对照组的临床疗效比较柱形图。由图2可以看出，治疗组40例患者中，治愈11例，显效24例，有效4例，无效1例，治愈率27.50％，显效率60.00％，总有效率(治愈+显效+有效)为97.50％；对照组40例患者中，治愈3例，显效9例，有效25例，无效3例，治愈率7.50％，显效率22.50％，总有效率(治愈+显效+有效)为92.50％。两组比较存在差异统计学意义(P＜0.05)，并且根据统计数据可以看出，治疗组的疗效优于对照组。

2、针对颈椎病的临床试验

参照“调气活血法治疗椎动脉型颈椎病气滞血瘀证的临床疗效观察”的方法，具体如下：

2.1、病例选择

本次研究选择自2017年4月至2020年5月西南医科大学附属中医医院水井沟急诊科门诊就诊的颈椎病气滞血瘀证患者30例，随机分为两组：治疗组和对照组，两组分别为15例。其中治疗组男有7例，女有8例，年龄在28～66岁，平均年龄(44.71±3.14)，患者平均病程在3～15月；对照组男7例，女8例，年龄在26～60岁，平均年龄(42.09±4.92)，患者平均病程在3～15月。两组患者在性别、年龄、病情程度无显著差异(P>0.05)。

2.2、中医诊断标准

根据《中医病症诊断疗效标准》中颈椎病诊断标准。

(1)有慢性劳损或外伤史，或有颈椎先天性畸形、颈椎退行性病变；

(2)多发于40岁以上中年人，长期低头工作者或习惯于长时间看电视、录相者，往往呈慢性发病；

(3)颈、肩背疼痛，头痛头晕，颈部板硬，上肢麻木；

(4)颈部活动功能受限，病变颈椎棘突，患侧肩胛骨内上角常有压痛，可摸到条索状硬结，可有上肢肌力减弱和肌肉萎缩，臂丛牵拉试验阳性，压头试验阳性；

(5)X线正位摄片显示，钩椎关节增生，张口位可有凿状突偏歪，侧位摄片显示颈椎曲度变直，椎间隙变窄，有骨质增生或韧带钙化，斜位摄片可见椎间孔变小；CT及磁共振检查对定性定位诊断有意义。

2.2.1、中医症候诊断(中医证候分类根据国家中医药管理局发布的《中医病症诊断疗效标准》(ZY/T001.1-94)制定)。

气滞血瘀证：因颈部外伤或损伤而发病，颈项强痛，动则加剧，痛点固定不移。常伴肢体麻木，舌质暗紫或有瘀斑、瘀点，脉弦或涩。

2.3、排除标准

(1)不符合上述中医诊断标准者；

(2)颈部皮肤破损或有颈部骨折、脱位、结核、肿瘤、感染者；

(3)合并有严重的器质性疾病；

(4)严重骨质疏松症者；

(5)孕妇或哺乳妇女，过敏体质或对本药过敏者。

(6)不配合研究者。

2.4、治疗方法

(1)对照组：给予西药治疗；

塞来昔布胶囊0.2g口服，2次/d。10d一疗程。

(2)治疗组：给予实施例1制备的二乌止痛散；

取实施例1制备的二乌止痛散约50g，按照重量比约1：0.3用蜂蜜调和，并用温水(30～60℃)调成糊状，均匀涂抹在大小合适的纱布上，外敷于患处，红外线治疗仪照射治疗30min后，去掉纱布，每天一次，每10天为一个疗程。

2.5、疗效评价指标

2.5.1、VAS视觉模拟评分(请见图1)。

患者在入组前、治疗后依其标准对疼痛程度进行综合评分，再由数据管理员将数据记录入数据库，并采用Spss 16.0统计软件进行统计分析，其疼痛评分标准见表3。

表3疼痛评分标准

2.5.2、疗效判定标准

治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，改善率>75％；

显效：中医临床症状、体征明显改善，可正常生活及工作，改善率≥50％且<75％；

有效：中医临床症状、体征均有好转，可坚持工作，但生活和工作均受影响，改善率≥25％且<50％；

无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，改善率<25％。

其中，治疗改善率＝[(治疗前评分一治疗后评分)/治疗前评分]×100％。

2.6、结果

表4治疗组与对照组治疗前后的VAS评分比较

表4数据为统计数据的平均值，由表4结果可知，治疗后，对照组与治疗组的VAS评分无显著差异(P>0.05)，说明两组药物对改善疼痛均有效。

图3是治疗组与对照组的临床疗效比较柱形图。由图3可以看出，治疗组15例患者中，治愈4例，显效8例，有效3例，无效0例，治愈率26.67％，显效率53.33％，总有效率(治愈+显效+有效)为100.0％；对照组15例患者中，治愈1例，显效4例，有效9例，无效1例，治愈率6.67％，显效率26.67％，总有效率(治愈+显效+有效)为93.33％。两组比较存在差异统计学意义(P＜0.05)，并且根据统计数据可以看出，治疗组的疗效优于对照组。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。