用于治疗和/或预防口腔疾病的组合物

本组发明涉及保健，更特别地涉及牙科，并且旨在用于治疗和/或预防口腔疾病。本组发明包括用于治疗和/或预防口腔疾病的组合物，该组合物包括有效量的山杨树皮的水性和亲脂性提取物以及用于该治疗和/或预防的至少一种或多种辅助化合物。本组发明还包括组合物用于制造用于治疗和/或预防口腔疾病的产品的用途。

根据世界卫生组织(https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/oral-health)，口腔疾病是最常见的非传染性疾病之一，并且影响人的一生，造成疼痛和不适，导致牙缺失和伴随疾病的发生。

这不仅降低了生活品质，导致影响美感的口腔疾病，而且在一些情况下，口腔疾病(伴随并发症)可造成永久丧失能力，导致残疾。当今，世界上约一半的人口患有口腔疾病，其中最常见的是龋齿、牙周病、由口腔损伤引起的疾病等。

这样的疾病的治疗既昂贵又费时。在大多数高收入国家，牙科平均占所有医疗保健费用的5％，且占自有资金医疗保健费用的约20％(

高昂的费用和疼痛的治疗过程导致牙科医师的治疗不规律和不适时，从而造成发展并发症、牙缺失，发生严重疾病，诸如急性和慢性形式的口腔炎，牙周病，例如，牙龈炎，牙周炎或搜牙风(parodontosis)，龋齿，牙髓炎，在有助于炎症以及口腔溃疡和糜烂形成的情况下增加了炎症以及口腔溃疡和糜烂的可能性。

上述问题的解决方案是及时且适当的预防，以及目的是在整个口腔内取得效果的有效的综合治疗。

当今，大量不同形状和组成的牙科护理产品可供销售，被涉及用于其平常使用。

它们中的最常见的是牙膏、漱口水、牙龈香膏、牙齿和/或牙龈的非研磨性凝胶。

然而，它们中的大多数只有清洁和美容的作用。

在其组成中包括活性物质特别是抗龋剂和/或抗炎剂的产品，通常特征在于狭窄定向的作用和使用后短的作用持续时间，这通常表明了它们的低治疗有效性。家用的预防和治疗产品不能提供足够有效的预防。

本发明的目的是产生一种组合物，该组合物有效地治疗和/或预防各种口腔疾病，即使在家中也具有综合的效果和持久的效果。

为了实现这一目标，作者产生了一种具有预防和/或治疗作用的组合物，该组合物包括用于治疗和/或预防的有效量的山杨树皮的水性和亲脂性提取物以及至少一种或多种可接受的载体和/或助剂。

发现，同时将山杨树皮的水性和亲脂性提取物包括在说明书中公开的特征在于一种或多种助剂和/或载体的组合物中，使得可以产生一种适用于家用的有效的综合治疗性和/或预防性长效产品。考虑到所进行的实验，可以认为，在组合物中使用山杨树皮的水性和亲脂性提取物给予的效果显著大于在组合物中单独使用这些提取物的效果。

从现有技术已知包括单独山杨树皮的水性提取物的牙科组合物。

例如，在RU 2263499专利中，已知一种牙科酏剂，该酏剂包括乙醇、多元醇、植物原料提取物、精油、芳香剂添加剂和饮用水，其中它另外包括来自含木脂素植物的木脂素，硒代半胱氨酸，作为植物原料提取物的沼泽草莓(bog strawberry)、甜菊叶、萝卜叶、cerapadus叶、山杨树皮的水提取物，作为精油的茶树油和没药油，以及作为芳香添加剂的莱鲍迪甙A。

RU 2263499专利的作者指出，向所提出的组合物中添加山杨树皮提取物旨在增加酏剂的再矿化特性。然而，作者没有研究该组合物的再矿化特性，也没有公开实现再矿化效果所需的量。

根据作者的证书SU 1814553，已知一种用于预防牙周病的组合物，该组合物包括植物提取物、乙醇、薄荷醇、芳香剂和水，特征在于，为了通过改善口腔粘膜的渗透性来增加活性，它另外包括聚乙烯吡咯烷酮、月桂醇硫酸酯钠、防腐剂和作为植物提取物的山杨树皮的水性提取物，具有以下组分含量，wt.％：山杨树皮的水性提取物20.0-25.0；聚乙烯吡咯烷酮4.0-6.0；月桂醇硫酸酯钠1.0-3.0；防腐保鲜剂(对氧苯甲酸丙醚或苯甲酸钠)0.2-0.5；乙醇(96°)10.0-20.0；薄荷醇1.0-1.8；芳香剂0.7-1.5；水直至100。

该文件的描述说明，山杨树皮的水提取物包括糖苷(水杨苷、水杨皮质苷(salicortin)等)、最高达10％的单宁、精油、植物杀菌素、氨基酸、宏量元素和微量元素、具有P-维生素活性的物质(香豆素和类黄酮)和其他生物活性物质。它们具有抗炎、抗辐射、抗菌和止血以及收敛作用。由于后者，口腔粘膜对生物活性物质的渗透性增加，这改善了牙周组织的营养性，具有治疗和预防和愈合作用。

治疗和预防性牙膏“Osinka”，从RU 2090183专利中已知，包括植物提取物、白垩、甘油、羧甲基纤维素钠、芳香剂、aerosil、月桂醇硫酸酯钠、芳香油、防腐保鲜剂和水、gliderinine钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇-山梨糖醇糖浆和山杨树皮的水性提取物。

作者指出，向膏体中引入山杨树皮的水性提取物，包括糖苷、单宁、精油、植物杀菌素和其他生物活性组分，以及甘草制剂，提供了其止血、愈合、抗辐射、抗菌、收敛作用。

上文所公开的产品仅包括山杨树皮的水性提取物作为活性剂。

然而，除了水溶性组分之外，山杨树皮还包括可溶于有机溶剂的物质。当用水提取山杨树皮时，通常释放单宁、有机酸、矿物盐等。

用有机溶剂提取允许分离在水提取期间不可获得的脂肪、树脂、蜡、精油、维生素，以及酚苷和类黄酮。

山杨树皮壳的二乙醚提取物针对细菌物种诸如枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、密执安棍状杆菌(Clavibacterm.s.michiganensis)、黑腐病黄单胞菌(Xanthomonas compestris)等具有活性(NataliaMikhailovna Faustova,dissertation submitted in partial fulfillment of therequirements for the degree of candidate of chemical sciences,Chemicalcomposition of aspen bark and wood,St.Petersburg 2005,p.7)。从乙醇提取物中分离的酚苷和类黄酮的级分表现出抗溃疡活性：它们分别将溃疡过程的患病率降低40％和50％。作为这样的药物的有效成分，使用了通过用40％乙醇提取原料获得的干山杨树皮提取物(Chalmers,R.A.A Method for the Determination of Phosphorus in organiccompounds./R.A Chalmers.,D.A Thompson.Anal.Chim.Acta.1958.Vol.18,N4-6.-P.575-577)。

根据本发明的组合物使用通过用液化二氧化碳提取山杨树皮制备的水性提取物和亲脂性提取物，其允许最完整地利用山杨树皮中有助于预防口腔疾病的组分。

所得到的组合物的特征在于，与仅包括山杨树皮的水性提取物的组合物相比，在治疗和/或预防各种口腔疾病上的高效率，对口腔疾病的各种病原体具有作用和持久的效果。

在有助于炎症以及口腔溃疡和糜烂形成的情况下，使用这样的组合物减少了炎症以及口腔溃疡和糜烂发生的可能性和/或消除。

这样的情况包括细菌感染的致病物的作用，口腔的化学或热烧伤，由于尖锐物体的口腔损伤等。

本发明还涉及所描述的组合物用于治疗和/或预防口腔疾病的用途。此外，当将该组合物与治疗和/或预防的效果同时使用时，确保了牙齿表面和整个口腔的高品质卫生清洁。

所要求保护的组合物的使用允许增加唾液的缓冲能力，使其pH正常化并增加其矿化潜力。这些特性允许组合物用于处于长期正畸治疗中的使用不可拆卸正畸设备的患者。

上述呈现的效果可以看作是一组发明的技术成果。

所提出的组合物对其具有预防作用的病症和/或疾病，包括但不限于急性和慢性形式的口腔炎，牙周病，例如，牙龈炎，牙周炎或搜牙风，龋齿，牙髓炎。

本发明的组合物还防止菌斑和/或牙结石的形成。

本发明的组合物还有助于口腔和牙齿损伤的愈合。

本发明的实施方式

醇提取不提供该组合物中使用的亲脂性提取物，因为它有一个显著的缺点：在醇提取之前，脂质复合物未被提取，这在分离目标产品时造成了一定困难，并且需要引入纯化阶段(Natalia Mikhailovna Faustova,issertation submitted in partialfulfillment of the requirements for the degree of candidate of chemicalsciences,Chemical composition of aspen bark and wood,St.Petersburg 2005)。

为了制备根据本发明的亲脂性提取物，使用了液化二氧化碳。

液化二氧化碳是一种无色、易流动的液体，粘度是水的粘度的14分之一，是乙醇的5分之一。二氧化碳的这样的特性使它成为一种具有最佳扩散特性的萃取剂。液化CO2的沸点，取决于饱和蒸汽压，范围为-56.6到+31℃，这产生了从提取物中低温蒸馏CO

液化CO

在低温(最高达30℃)下提取和蒸馏溶剂使得提取天然状态下的精油和生物活性组分成为可能。液态CO

所使用的溶剂的物理化学特征有助于从植物原料中提取物质而几乎不改变其特性。蒸馏是通过减压将液态CO

水提取物是使用标准方法获得的。提取可在室温或升高的温度下进行，也可使用沸水或水性溶液和标准容器及连接设备进行提取。如有必要，可使用水或碱的水性溶液或酸的水性溶液作为萃取剂，如有必要可调节溶液的pH，值和方法是标准的且为本领域专家所已知。

根据本发明的提取物可以通过使用合适的技术获得，包括本领域专家已知的那些技术。

如有必要，可通过过滤、色谱法、提取或其他标准技术将提取物与负面化合物分离。

混合物中山杨树皮的水性和亲脂性提取物的定量比率为1:1-100:1。该定量比率可以由比率1:1、2:1、5:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1以及接近于此的比率(在相应测量的误差内)来表示。

提取物可预先混合或单独添加到组合物中。

所提出的组合物用于化妆品、预防性和/或治疗性产品的制造。

该产品可以制成牙膏、非研磨性凝胶或漱口水的形式。

为了制备根据本发明的组合物，可以使用助剂，诸如增稠剂、粘合剂、研磨剂(用于牙膏)、润湿剂、发泡剂、芳香剂、甜味剂、稳定剂、防腐剂、抗龋添加剂。

辅助物质或助剂是有助于使组合物具有用于化妆品、预防性和/或治疗性用途的可接受的形式和特性的物质。

增稠剂可以是各种纤维素衍生物，例如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，藻酸盐，例如藻酸钠，卡拉胶，黄原胶，瓜尔胶。

根据本发明的牙膏形式的组合物可以使用例如以下的研磨剂制备：羟基磷灰石、磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝、氧化硅、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠(小苏打)。

组合物中的润湿剂可以是甘油、山梨糖醇、木糖醇、聚乙二醇或其混合物。

烷基酰胺甜菜碱、月桂酰肌氨酸盐、甲基椰油酰基牛磺酸盐、非离子表面活性剂例如PEG-40氢化蓖麻油或聚山梨醇酯-20可用作组合物中的表面活性剂。

在组合物中可以使用以下芳香剂：薄荷、柠檬香草(lemon balm)、丁香、桉树、橙子、柠檬、鼠尾草、薰衣草、檀香、柏树等的精油或提取物。

所提出的组合物的组成中可接受的甜味剂为但不限于糖精或其衍生物、阿斯巴甜或其衍生物、甜菊苷、新橙皮苷二氢查尔酮、甘草酸盐、安赛蜜钾、紫苏葶(perillartin)、p-methoxycoric aldehyde、木糖醇。

维生素E、C或其衍生物可在组合物中用作稳定剂。

羟基苯甲酸酯、烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸钾、邻-5-异丙苯-酚可在组合物中用作防腐剂。

甘油磷酸钙、甘油磷酸镁、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸钾可用作组合物中的抗龋添加剂。

辅助组分和/或载体可以存在于组合物中，约0.1％至约99％wt.，在一些情况下-约0.1％至约1％wt.，在一些情况下-约1％至约10％wt.，在一些情况下-约10％至约99％wt.。

对于成人，有效组分的推荐剂量为0.02-3％。对于青少年(最高达25岁)，该提取物的推荐剂量为成人剂量的最高达65％，对于婴儿和幼儿-最高达10％，对于7至14岁儿童-50％。

附图说明

图1示出了用所研究的牙膏样品培养变形链球菌(S.mutans)。

实施例

实施例1.牙膏的制备。

牙膏形式的组合物如下制备。

在测量分配器中称量所需量的水，然后将水装入混合器中，如有必要，加热到50-60℃的温度。将增稠剂、润湿剂、甜味剂、防腐剂、抗龋添加剂添加到水中。混合混合物直到获得均匀的凝胶，如有必要，将其均质化并抽真空。将研磨剂填料添加到所得到的凝胶中，混合直到获得均质体，如有必要，将其均质化并抽真空。如有必要，将得到的物质冷却到30-40℃的温度，并添加表面活性剂、山杨树皮的水性提取物、稳定剂和具有山杨树皮的CO

实施例2.非研磨性凝胶的制备。

非研磨性凝胶形式的组合物如下制备。

在测量分配器中称量所需量的水，然后将水装入混合器中，如有必要，加热到50-60℃的温度。将增稠剂、润湿剂、甜味剂、防腐剂、抗龋添加剂添加到水中。混合混合物直到获得均匀的凝胶，如有必要，将其均质化并抽真空。如有必要，将得到的物质冷却到30-40℃的温度，并添加表面活性剂、山杨树皮的水性提取物、稳定剂和具有山杨树皮的CO

可以使用标准技术制备根据本发明的组合物。

实施例3.根据本发明的组合物的实例

以下是根据本发明的组合物的特定制剂的实例。这些实例本质上是说明性的，而非限制性的。专家清楚的是，具有本发明特性的组合物可以在满足本发明特征的其他制剂中实施。

1.非研磨性凝胶：

2.牙膏：

用于制备组合物的山杨的水提取物的特征在于水和挥发性物质的质量分数-86.6％；单宁的质量分数-2.0％。

亲脂性(脂溶性)CO

提取物混合物的特征在于在其制剂中存在酚苷(水杨苷、水杨皮质苷、tremuloicin)、单宁、有机酸(油酸、亚油酸、棕榈酸、癸酸、月桂酸、花生酸、山萮酸)、三萜、果胶、甘氨酸甜菜碱、类黄酮、蜡、固醇、类胡萝卜素、多糖、花青素苷、糖脂、磷脂。

实施例4.组合物的抗菌活性。

使用用于监测微生物生长的自动系统，对牙膏1和牙膏2的抗菌(变形链球菌)作用进行了比较分析。

在实验部分，使用了“RTS-1”生物反应器(BioSan，拉脱维亚(Latvia))，具有混合系统-“反向旋动器(spinner)”。该系统是为培养微生物和实时评估其生长而设计的。通过测量在波长为λ＝850nm处的光密度(OD)来解释结果。

对于变形链球菌的培养，使用液体营养培养基-托德休伊特肉汤(Todd HewittBroth)(M313)。为了在生物反应器中培养微生物，使用具有膜过滤器的50ml管(TubeSpinSW)。

测试样品：

-对照样品-变形链球菌悬浮液；

-牙膏1的样品；

-牙膏2的样品。

表1.牙膏的实验样品。

对于每个实验，分别在体积为15ml的无菌试管中制备量为5ml的细菌悬浮液。使用DEB-1B密度计(BioSan，拉脱维亚)测量所得悬浮液的光密度。测试样品的浓度为0.1g/1ml。

当在对照样品中培养临床变形链球菌分离株时，适应期持续了最长达8小时。这一阶段对应于生理性适应期，包括酶的诱导、核糖体的合成和组装。初始静止期持续最长达4小时，4-6小时-初始细胞生长期，6-8小时-加速增长期。指数期以光密度在8-16小时的间隔处的经典跳跃为标志，在此之后，追踪到一段生长延迟期，其中急剧过渡到静止平衡。真对数增长结束时的峰值光密度指数(指标α)为4.51±0.3mcf(16小时)，整个培养增长期的总指标(指标β)为5.25±0.3mcf(16小时)。静止期短(18-24小时)，特征在于细胞生长和分裂以及细胞死亡过程之间的平衡，随后是培养逐渐过渡到死亡期。静止平衡下的平均光密度为5.28±0.3mcf。

添加所研究的膏体1和2的样品(参见图1)对变形链球菌菌群的培养示出如下：

样品2-与对照样品相比，适应期显著延长：最长达6小时-初始静止期；最长达8小时-初始细胞生长期；最长达14小时-加速细胞增长的期。加速细胞增长期的特征在于开始细胞分裂，群体的总质量增加，以及培养物的生长速率不断提高，但仅在实验15小时后才注意到增长的指数迹象。与对照样品相比，对数细胞增长的持续时间缩短，并且新群体的生成速率降低，因此光密度指数的变化降低了一个数量级。指标α为4.15±0.3mcf(22小时)，指标β为4.25±0.3mcf(24小时)。静止平衡期比对照样品中的更长，具有的平均光密度为4.25±0.3mcf(24小时)。

样品1-根据用该样品培养细菌群体的结果，适应期持续最长达10小时。培养物向指数增长的过渡几乎是瞬时的，没有明显的生长加速。指标α为4.54±0.3mcf(20小时)，指标β为4.25±0.3mcf(22小时)。存在静止平衡期，具有的平均光密度为4.55±0.3mcf(22-32h)。

表2.曲线关键点的指标

因此，自动评估变形链球菌微生物群体的生长曲线的对具有山杨树皮提取物的牙膏样品1和2的研究示出了存在抗菌活性(抑菌)，并且样品2(包括额外的山杨树皮提取物的0.3％CO

实施例5.牙膏在进行正畸治疗的患者中的有效性。

选择进行长期正畸治疗的患者作为用于研究牙膏的有效性的模型，作为所要求保护的组分的特例。

这组患者，由于菌斑的加速形成及其在口腔中的分布构造的改变，特征在于龋过程的强度增加和牙周病症状的严重程度明显(严重形式的牙龈炎)。

检查了年龄在13-15岁的65名患者。所有受试者均接受口腔卫生规则培训，均进行了专业卫生。随后的卫生由受试者独立使用正畸牙刷和刷子进行。每天进行刷牙三次。

受试者被分为3组：

第一组使用包括山杨树皮的水性和亲脂性提取物的牙膏进行口腔卫生，(膏体的组成对应于样品4，在实施例3中公开)；

第二组使用仅包括山杨树皮的水性提取物的牙膏进行口腔卫生，(膏体的组成对应于样品1，在实施例4中公开)；

第三组(对照)使用不包括山杨提取物的牙膏进行口腔卫生，注意力不集中在膏体的特定组成上。

在患者的第一次检查中，确定了卫生效率指数(O'Leary)，牙周组织的状态指数(PMA)，这允许评估牙龈炎的严重程度、唾液分泌率、唾液粘度、口腔液的缓冲能力。

发现，所有正在接受不可拆卸正畸设备治疗的患者具有的口腔卫生指标都不理想。三组平均卫生指数为87.96±1.33％。所有患者的唾液粘度均低于年龄标准，缓冲能力向酸性区域转移，唾液分泌率低于参考值。

这些指标是在三个月后在患者中确定的。

下面是每组研究的结果的数据。

表3.第一组患者的研究结果

表4.第二组患者的研究结果

表5.第三组患者的研究结果

所进行的研究已示出了以下。在研究期过程中，所有组的患者的唾液分泌率均无明显变化。在第一组和第二组的受试者中，卫生指数显著下降，这与菌斑和牙结石的量减少相对应。还观察到对照组患者的O'Leary指数轻微下降。第一组和第二组的受试者在牙齿的牙龈状况上也有显著改善。在第一组和第二组患者中，还观察到唾液粘度的降低，这导致更彻底地清洁牙齿表面和口腔，并有助于增加其再矿化潜力。使用包括山杨树皮提取物的膏体导致唾液的pH转向更中性的区域。

同时，根据表3和表4中的数据，可以看出，特征在于存在两种山杨提取物：亲脂性和水性的组合物，不仅与对照组合物相比，而且与仅包括山杨树皮的水性提取物的膏体相比，都表现出优异的特性。

一般而言，使用本发明的组合物用于预防和治疗口腔疾病的方法在于将其施用于牙齿表面以及使组合物在口腔和牙齿表面上存在5秒至5分钟的时间。优选是30秒至4分钟。优选是1分钟至4分钟。在这种情况下，可以另外使用刷子。

因此，本发明范围内所提出的组合物可用于保健，提供口腔疾病的有效预防和/或治疗。