三硫化物化合物及其包合物

技术领域

本发明涉及三硫化物化合物及其包合物。

背景技术

含有由3个连续的硫原子形成的共价键结构的化合物被称为三硫化物化合物。三硫化物化合物根据构成的硫原子可取的化合价而具有氧化还原能力，因此可期待具有各种生理活性功能。

专利文献1公开了用于治疗糖尿病、慢性肝炎的将α-硫辛酸三硫化而得到的硫辛酸三硫化物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：中国专利申请公开第107652264号说明书

发明内容

发明所要解决的问题

但是，如专利文献1公开那样的三硫化物化合物对水显示出难溶性。

为了解决问题，本发明提供新的三硫化物化合物，特别是提供具有优良的水溶性和稳定性的三硫化物化合物的环糊精包合物(以下也称为“CD包合物”或简称为“包合物”)。

用于解决问题的方法

本发明人为了解决上述问题进行了深入努力，结果新发现了具有下述式(1)所示的羧酸酰胺结构的三硫化物化合物。另外，新发现了下述式(3)所示的具有被亲水性官能团修饰后的酯结构的三硫化物化合物。进而发现，下述式(1)或(2)所示的三硫化物化合物的CD包合物具有优良的水溶性和稳定性，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以下的[1]～[8]。

[1]下述式(1)所示的化合物。

[式中，R

[2]根据[1]所述的化合物，其中，R

[3]下述式(3)所示的化合物。

[式中，R

[4]一种环糊精包合物，其是选自由下述式(1)所示的化合物、下述式(2)所示的化合物以及下述式(2)所示的化合物的盐组成的组中的至少1种被环糊精包合而形成的。

[式中，R

[式中，R

[5]根据[4]所述的包合物，其中，前述式(2)所示的化合物的盐包含选自由与碱金属的盐、与碱土金属的盐、铵盐、与无机酸的盐以及与有机酸的盐组成的组中的至少1种。

[6]根据[4]或[5]所述的包合物，其中，化合物为前述式(2)所示的化合物，R

[7]根据[4]～[6]中任一项所述的包合物，其中，前述环糊精为选自由α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物组成的组中的至少1种。

[8]根据[4]～[7]中任一项所述的包合物，其中，前述环糊精为选自由β-环糊精及其衍生物组成的组中的至少1种。

发明效果

根据本发明，能够提供新的三硫化物化合物。另外，本发明的三硫化物化合物的CD包合物具有优良的水溶性和稳定性。因此认为能够解决例如药品等产业应用中可适用的制剂处方的制约、经口吸收性的个体差异的显在化等问题。另外，可期待本发明的三硫化物化合物和三硫化物化合物的CD包合物具有活性氧清除作用、硫化氢清除作用等。

附图说明

图1为示出将CD包合物中的三硫化物化合物供于稳定性试验而得到的结果的图。

具体实施方式

本发明的一个实施方式的三硫化物化合物为下述式(1)所示的化合物。

[式中，R

认为，当R

式(1)中，R

本说明书中的化合物有时可能存在光学异构体和消旋体，但本发明中不限于任一者，可以为消旋体，可以为各光学活性体中的任意一者，也可以为以任意比率含有各光学活性体的混合物。

式(1)所示的三硫化物化合物可以通过下述步骤来制造：将下述式(1a)所示的二硫化物化合物利用氧化剂氧化而得到亚砜化合物的步骤(步骤1)；以及使得到的亚砜化合物与硫源反应而得到三硫化物化合物的步骤(步骤2)。

/>

[式中，R

上述制造方法可以在不分离亚砜化合物的情况下以一锅法来进行步骤1和步骤2的反应。

关于步骤1中使用的溶剂，只要溶解二硫化物化合物和氧化剂且不抑制氧化反应，就没有特别限定。作为这样的溶剂，可列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选水。步骤1中使用的溶剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1g为1mL～500mL、优选10mL～20mL。

作为步骤1中使用的氧化剂，可列举过一硫酸氢钾(以Oxone(注册商标)等商品名进行销售)、过氧乙酸、过氧化氢和高碘酸钠。过氧化氢可以与催化剂量的甲基三氧化铼一起使用。从安全性和成本的观点出发，过一硫酸氢钾是优选的氧化剂。使用的氧化剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.8当量～2.0当量、优选1.0当量～1.3当量。

步骤1的反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～5℃。

步骤1的反应时间可以设定为5分钟～24小时，优选为0.5小时～2小时。

关于步骤2中使用的溶剂，只要溶解亚砜化合物和硫源且不抑制之后的反应，就没有特别限定。作为这样的溶剂，可列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选水。步骤2中使用的溶剂的量可以设定为相对于亚砜化合物1g为1mL～500mL、优选10mL～20mL。

作为步骤2中使用的硫源，可列举硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾和硫化氢。使用的硫源的量可以设定为相对于亚砜化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选0.9当量～1.2当量。

步骤2的反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～25℃。

步骤2的反应时间可以设定为10分钟～2天，优选为0.5小时～2小时。

以一锅法进行步骤1和步骤2的情况下，作为反应溶剂，可列举例如水、硫酸水溶液、乙醇水溶液和乙腈水溶液，优选水，溶剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1g为1mL～500mL、优选10mL～20mL。作为使用的氧化剂，可以列举过一硫酸氢钾、过氧乙酸、过氧化氢(可以与催化剂量的甲基三氧化铼一起使用)和高碘酸钠，优选为过一硫酸氢钾，使用的氧化剂的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.8当量～2.0当量、优选为1.0当量～1.3当量。作为使用的硫源，可以列举硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾和硫化氢，使用的硫源的量可以设定为相对于二硫化物化合物1当量为0.5当量～4.0当量、优选为0.9当量～1.2当量。反应温度可以设定为-20℃～30℃，优选为-5℃～25℃。反应时间可以设定为15分钟～2天，优选为1小时～4小时。

除了步骤1和步骤2以外，可以根据需要包括保护羟基、羰基、氨基、羧基等官能团的步骤和使被保护的官能团脱保护的步骤。这些官能团的保护基、保护/脱保护反应对于本领域技术人员而言是公知的，可以参照“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”等选择适当的保护基、保护/脱保护反应。

式(1a)所示的二硫化物化合物可以通过使硫辛酸与NHR

式(1)所示的三硫化物化合物也可以通过使硫辛酸三硫化物与NHR

本发明的一个实施方式的三硫化物化合物为下述式(3)所示的化合物。

[式中，R

认为式(3)所示的化合物具有良好的亲水性。

式(3)中，R

作为式(3)所示的化合物的具体例，可列举例如R

式(3)所示的化合物可以与后述的式(2)所示的化合物中R

本发明的另一个实施方式的三硫化物化合物的CD包合物是环糊精包合选自由上述式(1)所示的化合物、下述式(2)所示的化合物以及下述式(2)所示的化合物的盐组成的组中的至少1种而形成的。

[式中，R

式(2)中，R

R

[式中，R

式(2a)所示的二硫化物化合物可以通过使硫辛酸与R

R

上述式(2)所示的化合物的盐为药理学上可接受的盐即可，可列举例如：与钠、钾等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；铵盐；与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐；与乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐等。这些盐可以通过常规方法由硫辛酸三硫化物转化而得到。

环糊精可以为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物。在此，“衍生物”是指各环糊精所具有的至少1个羟基的氢原子被可具有取代基的烷基或糖取代而形成的物质。环糊精衍生物可使用例如甲基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、二甲基-α-环糊精、二甲基-β-环糊精、二甲基-γ-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、葡糖基-γ-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、磺丁基醚-α-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精等。

CD包合物可以通过下述步骤来制造：使环糊精溶解于溶剂的步骤(步骤a)；向得到的溶解液中添加三硫化物化合物并进行搅拌的步骤(步骤b)；以及对搅拌后的液体进行过滤、用与步骤a中使用的溶剂相同的溶剂进行清洗、并将滤液冷冻而进行冷冻干燥的步骤(步骤c)。需要说明的是，步骤c的过滤和清洗操作可省略。

作为步骤a中使用的溶剂，优选水。

步骤a中使用的溶剂的量可以设定为相对于环糊精1g为1～350ml，优选为1～80ml。

步骤b中，环糊精相对于三硫化物化合物的质量比可以设定为2～20，优选为5～16.5。

步骤b的搅拌温度可以设定为20～50℃，可以为室温。

步骤b的搅拌时间可以设定为0.25～40小时，优选为2～35小时。

步骤b中，也可以在添加三硫化物化合物后且进行搅拌前加入与步骤a中使用的溶剂相同的溶剂。此时，溶剂的量可以设定为相对于环糊精1g为0～30ml，优选为0～20ml。

步骤c中使用的溶剂的量可以设定为相对于环糊精1g为0～150ml，优选为0～20ml。

步骤c的冷冻温度可以设定为-30～-20℃，优选为-20℃。

步骤c的冷冻时间可以设定为10～50小时。

步骤c的冷冻干燥可以设定为以绝对压力计20～100Pa、外温10～40℃、优选外温20℃来进行。

步骤c的冷冻干燥时间可以设定为1～5天。

本发明的三硫化物化合物或三硫化物化合物的CD包合物可以根据需要添加药理学上可接受的添加物而制成药物组合物。

含有本发明的三硫化物化合物或三硫化物化合物的CD包合物的药物组合物可以制剂化为例如注射剂、经口剂、滴眼剂、涂剂或栓剂。作为注射剂，可列举例如皮下注射剂、肌肉注射剂、静脉注射剂、腹腔注射剂等。作为经口剂，可列举例如片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂。作为滴眼剂，可列举例如水性滴眼剂、油性滴眼剂等。作为涂剂，可列举硬膏剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂等。作为栓剂，可列举油脂性基剂型栓剂、水溶性基材型栓剂等。作为添加物，可列举例如糖类(蔗糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖等)、糖醇类(山梨醇等)、氨基酸类(L-精氨酸等)、水溶性高分子(HES(羟乙基淀粉)、PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)等)、非离子型表面活性剂(聚山梨酯、泊洛沙姆等)等稳定剂、磷酸钠缓冲液、组氨酸缓冲液等pH调节剂、氯化钠等等渗剂、以及甘露醇、甘氨酸、食盐、蔗糖等赋形剂。

作为本发明的优选的实施方式，可列举以下的[实施方式1]～[实施方式7]。

[实施方式1]下述式(1)所示的化合物。

[式中，R

[实施方式2]根据[实施方式1]所述的化合物，其中，R

[实施方式3]一种环糊精包合物，其是选自由下述式(1)所示的化合物、下述式(2)所示的化合物以及下述式(2)所示的化合物的盐组成的组中的至少1种被环糊精包合而形成的。

[式中，R

[式中，R

[实施方式4]根据[实施方式3]所述的包合物，其中，所述式(2)所示的化合物的盐包含选自由与碱金属的盐、与碱土金属的盐以及铵盐组成的组中的至少1种。

[实施方式5]根据[实施方式3]或[实施方式4]所述的包合物，其中，化合物为所述式(2)所示的化合物，R

[实施方式6]根据[实施方式3]～[实施方式5]中任一项所述的包合物，其中，所述环糊精为选自由α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及它们的衍生物组成的组中的至少1种。

[实施方式7]根据[实施方式3]～[实施方式6]中任一项所述的包合物，其中，所述环糊精为选自由β-环糊精及其衍生物组成的组中的至少1种。

实施例

以下列举实施例来详细地说明本发明，但是本发明不受这些实施例限定。

实施例1

＜(R)-硫辛酸三硫化物的制造＞

向200mL四口烧瓶中加入(R)-α-硫辛酸24.38g(118.17mmol)、75％乙醇水溶液488mL(20.0v/w)。确认烧瓶的内容物已溶解后，冷却到内温0℃。向其中分2次加入Oxone(注册商标)(41.40g、124.20mmol、1.05当量)后，反应约50分钟。滤去反应液中的不溶物后，用乙醇65mL(2.67v/w)进行清洗。在内温2～6℃下用约2.5小时向滤洗液中滴加Na

＜(R)-硫辛酰胺三硫化物的制造＞

向200mL四口烧瓶中加入(R)-硫辛酸三硫化物2.00g(8.39mmol)、二氯甲烷65mL(32.5v/w)。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)2.07g(10.77mmol、1.28当量)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)1.42g(12.33mmol、1.47当量)。将烧瓶内的空气用氮气置换后，在室温下反应约8小时。然后，在室温下用5分钟滴加28％氨水2.28mL(33.74mmol、4.02当量)，反应过夜。然后，在室温下加入水60mL(30.0v/w)并进行分液后，将有机层用2.5％碳酸氢钠水溶液60mL(30.0v/w)清洗3次，再用水60mL(30.0v/w)清洗4次。然后，将清洗后的有机层在外温25℃下减压浓缩后，用油泵干燥，得到(R)-硫辛酰胺三硫化物1.93g(8.13mmol、收率97％、HPLC纯度99.6％、白色固体)。

1

HR-ESI-TOF-MS：m/z 236.0238([M-H]

实施例2

＜硫辛酰胺三硫化物(消旋体)的制造＞

向500mL四口烧瓶中加入硫辛酰胺(消旋体)1.00g(4.87mmol)、85％二甲基甲酰胺水溶液182mL(182.0v/w)。确认烧瓶的内容物已溶解后，冷却到内温4℃。向该烧瓶中分3次且每次间隔10分钟地加入Oxone(注册商标)1.63g(4.89mmol、1.00当量)，反应约1小时。一边使用3mol/L硫酸水溶液将反应液的pH控制在5-11，一边在内温5℃下分批加入硫化钠9水合物1.24g(5.16mmol、1.06当量)，反应约1.5小时。加入水180mL(180.0v/w)和二氯甲烷50mL(50.0v/w)，用二氯甲烷萃取后，将水层用二氯甲烷50mL(50.0v/w)萃取2次，将有机层合并，在外温30℃以下进行减压浓缩。在室温下用30分钟向浓缩残渣中滴加水80mL(80.0v/w)而使其析晶，将浆液过滤后，用水50mL(50.0v/w)进行清洗。将湿晶体在25℃下减压干燥，得到硫辛酰胺三硫化物(消旋体)510mg(2.15mmol、收率44％、HPLC纯度92％、白色固体)。

＜硫辛酰胺三硫化物的纯度试验(HPLC)＞

检测器：紫外吸收光度计(测定波长：220nm)

柱：LiChrosorb RP-18(关东化学、4.0mmI.D.×250mm、5μm)

柱温：40℃附近的恒定温度

流动相A：磷酸水溶液(pH3)

流动相B：甲醇

流动相的送液：通过如下改变流动相A和流动相B的混合比来控制浓度梯度。

[表1]

流量：1mL/分钟

进样量：10μL

面积测定范围：试样溶液进样后35分钟

保留时间：硫辛酰胺亚砜(12～13分钟)、硫辛酰胺(约17分钟)、硫辛酰胺三硫化物(约19分钟)

实施例3

＜(R)-硫辛酸三硫化物-DEG酯的制造＞

向50mL三口烧瓶中加入(R)-硫辛酸三硫化物1.00g(4.19mmol)、二氯甲烷10mL(10v/w)。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)256mg(2.10mmol、0.50当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)885mg(4.61mmol、1.10当量)、二氯甲烷10mL(10v/w)。然后，冷却到0℃，加入二乙二醇(DEG)4.45g(41.9mmol、10当量)、二氯甲烷5mL(5v/w)。将烧瓶内的空气用氮气置换后，在室温下反应过夜。然后，在室温下将有机层用1mol/L的盐酸水溶液20mL(20v/w)、饱和碳酸氢钠水溶液20mL(20v/w)各清洗1次，再用饱和食盐水20mL(20v/w)清洗1次。将有机层用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后，将浓缩残渣用柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯混合液)进行纯化。将级分减压浓缩，得到(R)-硫辛酸三硫化物-DEG酯924mg(2.83mmol、收率67％、黄色油)。

1

实施例4

＜(R)-硫辛酸三硫化物-胆碱酯的制造＞

向100mL四口烧瓶中加入(R)-硫辛酸三硫化物1.03g(4.32mmol)、二氯甲烷20mL(19.4v/w)，冷却到0℃。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入1,1’-羰基二咪唑二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI)752mg(4.64mmol、1.07当量)、2,6-二甲基吡啶48mg(0.45mmol、0.10当量)和氯化胆碱1.76g(12.6mmol、2.92当量)。将烧瓶内的空气用氮气置换后，在室温下搅拌过夜。过滤，在外温30℃下减压浓缩后，利用柱色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇混合液)进行纯化。将级分减压浓缩，得到(R)-硫辛酸三硫化物-胆碱酯70mg(4.32mmol、收率5％、白色固体)。

1

实施例5

＜(R)-硫辛酰胺三硫化物衍生物(I)的制造＞

向100mL四口烧瓶中加入(R)-硫辛酸三硫化物1.07g(4.49mmol)、二氯甲烷20mL(18.7v/w)。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)969mg(5.05mmol、1.13当量)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)581mg(5.05mmol、1.12当量)和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(12.8mmol、2.86当量)。将烧瓶内的空气用氮气置换后，在室温下搅拌过夜。然后，在室温下将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液20mL(18.7v/w)清洗3次，再用饱和食盐水20mL(18.7v/w)清洗3次。将有机层用硫酸钠干燥、过滤，在外温30℃下减压浓缩后，利用柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯混合液)进行纯化。将级分减压浓缩，得到(R)-硫辛酰胺三硫化物衍生物(I)133mg(0.41mmol、收率9％、黄色油)。

1

实施例6～12

下文中，“HP”为“羟丙基”的简称，“Me”为“甲基”的简称，“Mal”为“麦芽糖基”的简称。

＜硫辛酸三硫化物的制造＞

将硫辛酸2.0g(9.02mmol)、75％乙醇水溶液40mL加入到反应容器中，冷却到内温0℃。向其中加入Oxone(注册商标)3.4g(10.20mmol)，反应约2小时。过滤出反应液中的无机盐后，用乙醇7mL进行清洗。向滤液中加入硫化钠九水合物5.8g(24.1mmol)，反应约1小时。向该反应液中滴加3mol/L硫酸水溶液7mL后，接着加入水20mL、乙酸乙酯(AcOEt)45mL，用AcOEt进行萃取。将水层用AcOEt 20mL萃取2次，将有机层合并，并进行减压浓缩。向浓缩物中加入乙醇3mL而溶解后，将溶解液用ODS柱(YMC Dispo PackAT、流动相：乙腈水溶液)进行纯化，得到硫辛酸三硫化物0.7g(2.39mmol、HPLC纯度：100％)。

＜硫辛酸三硫化物的CD包合物的制造＞

实施例6：硫辛酸三硫化物(消旋体)的β-CD包合物

向100mL茄形烧瓶中加入β-CD 1020.0mg(0.899mmol)、水80mL。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入硫辛酸三硫化物99.8mg(0.419mmol)，用水20mL流入烧瓶内冲洗。在45℃下搅拌15分钟后，过滤，用水10mL清洗烧瓶内和晶体。将得到的滤液在-20℃的冷冻室内冷冻23小时。在外温20℃下冷冻干燥约4.5天，得到包合物980.0mg(白色固体)。

实施例7：硫辛酸三硫化物(消旋体)的HP-β-CD包合物

向50mL茄形烧瓶中加入HP-β-CD 1291.0mg、水16mL。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入硫辛酸三硫化物100.0mg(0.419mmol)。在室温下搅拌约28小时后，过滤，用水10mL清洗烧瓶内和晶体。将得到的滤液在-20℃的冷冻室内冷冻约2天。在外温20℃下冷冻干燥约2天，得到包合物1330.0mg(白色固体)。

实施例8：(R)-硫辛酸三硫化物的HP-β-CD包合物

向50mL茄形烧瓶中加入HP-β-CD 969.9mg、水10mL。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入(R)-硫辛酸三硫化物100.3mg(0.421mmol)，用水4mL流入烧瓶内冲洗。在室温下搅拌约25小时后，过滤，用水12mL清洗烧瓶内和晶体。将得到的滤液在-20℃的冷冻室内冷冻15小时。在外温20℃下冷冻干燥约2天，得到包合物1040.0mg(白色固体)。

实施例9：硫辛酸三硫化物(消旋体)的Me-β-CD包合物

向50mL茄形烧瓶中加入Me-β-CD(多种甲基化混合物)1616.0mg、水12mL。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入硫辛酸三硫化物101.0mg(0.424mmol)，用水4mL流入烧瓶内冲洗。搅拌21小时后，过滤，用水12mL清洗烧瓶内和晶体。将得到的滤液在-20℃的冷冻室内冷冻20小时。在外温20℃下冷冻干燥约4天，得到包合物1665.2mg(白色固体)。

实施例10：(R)-硫辛酸三硫化物的Me-β-CD包合物

向50mL茄形烧瓶中加入Me-β-CD(多种甲基化混合物)1616.0mg、水16mL。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入(R)-硫辛酸三硫化物99.9mg(0.420mmol)，用水4mL流入烧瓶内冲洗。在室温下搅拌6小时后，过滤，用水13mL清洗烧瓶内和晶体。将得到的滤液在-20℃的冷冻室内冷冻28小时。在外温20℃下冷冻干燥约3天，得到包合物1610.9mg(白色固体)。

实施例11：硫辛酸三硫化物(消旋体)的Mal-β-CD包合物

向50mL茄形烧瓶中加入Mal-β-CD 1224.2mg(0.839mmol)、水14mL。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入硫辛酸三硫化物100.4mg(0.421mmol)，用水2mL流入烧瓶内冲洗。在室温下搅拌31小时后，过滤，用水10mL清洗烧瓶内和晶体。将得到的滤液在-20℃的冷冻室内冷冻22小时。在外温20℃下冷冻干燥约46小时，得到包合物1180.0mg(白色固体)。

实施例12：(R)-硫辛酸三硫化物的Mal-β-CD包合物

向50mL茄形烧瓶中加入Mal-β-CD 1224.2mg(0.839mmol)、水10mL。确认烧瓶的内容物已溶解后，加入(R)-硫辛酸三硫化物100.1mg(0.420mmol)，用水5mL流入烧瓶内冲洗。在室温下搅拌4.5小时后，过滤，用水11mL清洗烧瓶内和晶体。将得到的滤液在-20℃的冷冻室内冷冻24小时。在外温20℃下冷冻干燥约41小时，得到包合物1319.6mg(白色固体)。

将实施例6～12中得到的包合物的收率和溶解度示于表2。

[表2]

1)

2)

3)表示20℃下包合物中的硫辛酸三硫化物在水中的溶解度。

记作“要49g/L”时，表示以49g/L进行了溶解。

然后，对实施例8、10、12中得到的包合物中所含的(R)-硫辛酸三硫化物进行稳定性试验。稳定性试验中，将实施例8、10、12的包合物中所含的(R)-硫辛酸三硫化物的一部分(试样)在40℃下静置3个月。此时，制作在遮光条件下静置的试样和不遮光地静置的试样。静置3个月后，通过HPLC调查各试样的含量，调查相对于静置前的含量的比例(残存率)。作为CD，使用β-CD、HP-β-CD、Me-β-CD、Mal-β-CD。将结果示于图1。需要说明的是，图中的“SSS”为“三硫化物”的缩写。

HPLC的条件如下。

检测器：紫外吸收光度计(测定波长：220nm)

柱：LiChrosorb RP-18(关东化学、4.0mmI.D.×250mm、5μm)

柱温：40℃附近的恒定温度

流动相A：磷酸水溶液(pH3)

流动相B：甲醇

流动相的送液：通过如下改变流动相A和流动相B的混合比来控制浓度梯度。

[表3]

流量：1mL/分钟

进样量：10μL

面积测定范围：试样溶液进样后35分钟

保留时间：硫辛酸(约18分钟)、硫辛酸三硫化物(约20分钟)