一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。2010年10月FDA批准在美国上市，商品名为Latuda。2014年3月获欧盟批准上市。盐酸鲁拉西酮起效快，安全性较高。与同类其他药物比较，有以下优势：方便患者给药；锥体外系反应较弱，不易引起增重、高血脂症、高催乳素症等；有提高认知能力、记忆力和改善情绪的潜在优势。盐酸鲁拉西酮的结构式如下所示：

已有文献报道的盐酸鲁拉西酮的合成路线主要有以下两种：(1)以1,2-环己基二甲醇为起始物料，通过后续精制拆分得到所需的R构型，但是精制拆分消耗溶剂大，收率低，成本高。(2)直接以R构型的原料为起始物料，但是R构型的原料价格昂贵。

发明内容

因此，针对以上指出的不足，本发明提供一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法，该方法更适合工业化生产，不仅原料易得、成本低，而且制备的盐酸鲁拉西酮中间体收率和纯度高。

为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法，包括以下步骤：

(1)将1,2-环己基二甲酸溶于四氢呋喃中，然后加入哌嗪和三乙胺，升温至35～45℃，搅拌反应3～5h，待反应结束后减压浓缩得到2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸；

(2)向2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸中加入拆分溶剂，升温至50～60℃，搅拌反应1～2h，然后降温至20～30℃，继续搅拌1h，过滤所得滤饼重复上述操作一次，即得(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸；

(3)将(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾、3-氯-1,2-苯并异噻唑，在室温下搅拌反应6～10h，然后加入纯化水，室温下打浆1h，最后过滤、干燥，即得目标产物盐酸鲁拉西酮中间体。

进一步的改进是：所述1,2-环己基二甲酸为消旋体。

进一步的改进是：所述1,2-环己基二甲酸、哌嗪、三乙胺的摩尔比为1:1～1.2:2～4。

进一步的改进是：所述拆分溶剂由二氯甲烷和无水乙醇按体积比为1:1混合而成。

进一步的改进是：步骤(2)中每1g2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸所用的拆分溶剂为8～10ml。

进一步的改进是：步骤(2)中每1g滤饼所用的拆分溶剂为5～7ml。

进一步的改进是：所述(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸、3-氯-1,2-苯并异噻唑、无水碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1.3:1.5～2。

通过采用前述技术方案，本发明的有益效果是：

相比于传统盐酸鲁拉西酮的合成路线，本发明合成了一种盐酸鲁拉西酮中间体并提供了其制备方法，该方法更适合工业化生产，不仅原料易得、成本低，而且体收率和纯度高。

具体实施方式

以下将结合具体实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

若未特别指明，实施例中所采用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所采用的试剂和产品也均为可商业获得的。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明。

实施例1

一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法，包括以下步骤：

(1)2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸的制备

将17.2g消旋体1,2-环己基二甲酸溶于100ml四氢呋喃中，加入9.0g哌嗪和30.3g三乙胺，在40℃条件下搅拌4h，待反应结束后减压浓缩得到2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸，其结构式如下：

(2)(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸的制备

向步骤(1)所得2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸中加入100ml二氯甲烷、100ml无水乙醇，升温至60℃，搅拌1h后降温至25℃，继续搅拌1h，然后过滤得到滤饼，向滤饼中加入50ml二氯甲烷、50ml无水乙醇，升温至60℃，搅拌1h后降温至25℃，继续搅拌1h，过滤处理后的滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥，得到10.0g(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸，收率为41.7％；

所述(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸的结构式如下：

(3)盐酸鲁拉西酮中间体的制备

取7.2g(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸溶于40mlN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入6.2g无水碳酸钾、5.6g3-氯-1,2-苯并异噻唑，在室温下搅拌反应8h，再加入200ml纯化水，室温打浆1h过滤处理后的滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥，即得目标产物盐酸鲁拉西酮中间体(9.3g)，收率为83.0％。

所述盐酸鲁拉西酮中间体的结构式如下所示：

实施例2

一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法，包括以下步骤：

(1)2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸

将17.2g消旋体1,2-环己基二甲酸溶于100ml四氢呋喃中，加入9.7g哌嗪和20.2g三乙胺，在35℃条件下搅拌5h，待反应结束后减压浓缩得到2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸；

(2)(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸的制备

向步骤(1)所得2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸中加入110ml二氯甲烷、110ml无水乙醇，升温至50℃，搅拌2h后降温至20℃，继续搅拌1h，然后过滤得到滤饼，向滤饼中加入60ml二氯甲烷、60ml无水乙醇，升温至50℃，搅拌2h后降温至20℃，继续搅拌1h，过滤处理后的滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥，得到9.8g(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸，收率为40.8％；

(3)盐酸鲁拉西酮中间体的制备

取7.2g(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸溶于40mlN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入7.5g无水碳酸钾、6.1g3-氯-1,2-苯并异噻唑，在室温下搅拌反应6h，再加入200ml纯化水，室温打浆1h过滤处理后的滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥，即得目标产物盐酸鲁拉西酮中间体(9.2g)，收率为82.1％。

实施例3

一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法，包括以下步骤：

(1)2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸

将17.2g消旋体1,2-环己基二甲酸溶于100ml四氢呋喃中，加入10.3g哌嗪和40.4g三乙胺，在45℃条件下搅拌3h，待反应结束后减压浓缩得到2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸；

(2)(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸的制备

向步骤(1)所得2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸中加入120ml二氯甲烷、120ml无水乙醇，升温至55℃，搅拌1.5h后降温至30℃，继续搅拌1h，然后过滤得到滤饼，向滤饼中加入65ml二氯甲烷、65ml无水乙醇，升温至55℃，搅拌1.5h后降温至30℃，继续搅拌1h，过滤处理后的滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥，得到10.1g(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸，收率为42.1％；

(3)盐酸鲁拉西酮中间体的制备

将7.2g(1R,2R)-2-(哌嗪-1-羰基)环己烷-1-羧酸溶于40mlN,N-二甲基甲酰胺中，然后加入8.3g无水碳酸钾、6.6g3-氯-1,2-苯并异噻唑，在室温下搅拌反应10h，再加入200ml纯化水，室温打浆1h过滤处理后的滤饼于50℃的鼓风干燥箱中干燥，即得目标产物盐酸鲁拉西酮中间体(9.3g)，收率为83.0％。

以上所记载，仅为利用本创作技术内容的实施例，任何熟悉本项技艺者运用本创作所做的修饰、变化，皆属本创作主张的专利范围，而不限于实施例所揭示者。