一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法

技术领域

本发明涉及精细化工，具体涉及一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法。

背景技术

2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛是一种重要的农药及医药中间体，常用于抑制体内二肽激肽酶-IV的活性。此类酶通过对血糖素样肽1剪切作用使其失活，进而导致体内血糖素样肽1和胰岛素水平降低，对于糖尿病人的血糖控制起到负面作用。因此提高二肽激肽酶-IV抑制剂的工艺水平对于治疗和预防各种与糖代谢有关的疾病有着重要的价值。

2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛也是2-氯-5-甲基吡啶合成过程中产生的副产物。2-氯-5-甲基吡啶作为一种重要的化学中间体，广泛用于合成吡虫啉、啶虫脒、氟啶脲等农药产品。由于其副产物2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛具有热敏性，会导致其精馏过程产生一定的安全风险。因此研究该副产物的合成机理及分离措施，对于2-氯-5-甲基吡啶精馏本质安全性的提高有着重要的意义。

2004年，Bhimapaka Chinaraju等人申请了《PROCESS FOR THE PREPARATION OF2-CHLORO-5-METHYLPYRIDINE-3-CARBALDEHYDE》的专利(US6737529B2)，该专利采用了N,N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷、N-苄基-N-(1-丙烯基)乙酰胺为原料，经过V试剂合成、目标产品合成、水解、萃取、脱溶、柱层析等工序获得2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛。该工艺采用无水硫酸钠干燥除水的方式无法应用于工业化生产。采用三氯氧磷作为氯化剂会产生大量的含磷废水，易引发环保问题。同时该工艺收率仅为64％。低于本发明二十个百分点以上。

2012年，浙江大学申请了《一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途》的专利(CN102532009A)，该专利采用苄胺、丙醛、氢氧化锂、三光气等物质为原料，经过两步反应合成2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛。该工艺两步收率为56.3％，收率较低。同时该工艺采用了柱层析的分离方法，不适用于工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，其应用时采用N,N-二甲基甲酰胺、光气、2-氯-5-甲基吡啶为原料，经过V试剂合成、目标产品合成、水解、熔融结晶等工序合成2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的方法，本发明工艺具有产品收率高，副反应少的特点，产品收率88％以上、纯度98％以上。易于制备高含量的2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛。

本发明通过以下技术方案实现：

一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，包括如下步骤：

(1)向釜中加入N，N-二甲基甲酰胺，通入光气低温反应，再滴加2-氯-5甲基吡啶溶液，期间控制温度0～30℃，滴加完毕继续保温2h后，升温至指定温度保温合成2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛；

(2)将合成液降至指定温度，向釜中滴加氢氧化钠水溶液调节PH至碱性，控制物料温度小于40℃，分层得油层①和水层②；

(3)将水层②采用溶剂萃取二次，得萃取后油层③，采用水洗涤合并油层③与油层①一次，获得水洗后油层④；

(4)将水洗后油层④采用薄膜蒸发器蒸馏出溶剂，获得重组分物料进行熔融结晶，控制熔融温度得到低熔点组分，经处理后套用至产品合成工序，得到高熔点组分为目标产物。

进一步的，一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，所述步骤(1)中，所述的2-氯-5甲基吡啶溶液与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:4～7；所述的N，N-二甲基甲酰胺与光气的摩尔比为1:1.05～2。

进一步的，一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，所述步骤(1)中，所述的2-氯-5甲基吡啶溶液的质量分数为10％～60％，溶液采用的溶剂为二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种。

进一步的，一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，所述步骤(1)中，所述的低温反应温度为0～30℃，所述的低温反应时间为0.5h～1h，所述的升温至指定温度为60～90℃；所述指定温度保温时间为4～7h。

进一步的，一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，所述步骤(2)中，所述的指定温度为0～40℃，所述的碱性PH值为8～11，所述的氢氧化钠水溶液质量分数为5％～15％。

进一步的，一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，所述步骤(3)中，所述的萃取用溶剂为二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种，所述的萃取用溶剂与水层质量比为0.3～1:1，所述的萃取温度为0～40℃；所述的洗涤用水与油层质量比为0.5～1:1，所述的洗涤温度为0～40℃。

进一步的，一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，所述步骤(4)中，所述的薄膜蒸发器下料温度为90～110℃；所述的熔融结晶，控制收取低熔点组分温度为17～40℃，收取高熔点组分温度为40～55℃。

综上所述，本发明的以下有益效果：

1、本发明一种2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的合成方法，本发明提供了一种以N,N-二甲基甲酰胺、光气、2-氯-5-甲基吡啶为原料，经过V试剂合成、目标产品合成、水解、熔融结晶等工序合成2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛的方法，本发明工艺具有产品收率高，副反应少的特点，产品收率88％以上、纯度98％以上。易于制备高含量的2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：

图1为本发明合成工艺流程图。

图2为本发明合成化学反应方程式。

图3为本发明水解反应方程式。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实例1

如图1-3所示，将DMF(99.5％、58.7g)投入带有搅拌器、温度计及冷凝管的四口烧瓶中，搅拌控制釜内温度为15～25℃，向釜中通入光气(100％、95.04g)，约1h通气结束后在该温度下保温0.5h。再向釜中滴加2-氯-5甲基吡啶二氯乙烷溶液(15％、136g)，约0.5h滴加毕后控制20～25℃继续保温2h。保温毕后升温至88℃回流，保温5h后降至室温。得合成液240.7g。

向合成液中缓慢滴加10％的氢氧化钠水溶液，控制物料温度25～35℃，调节水层PH至11，共滴加480g。分层，得油层①145.3g，水层②565.6g。

向水层中单次加入100g二氯乙烷，控制萃取温度为20～30℃，共萃取两次，所得油层与油层①合并，得到油层③342.4g。向油层③加入180g水，控制洗涤温度为30℃左右，分层，得油层④339.4g，水层183g。

将油层投入薄膜蒸发器高位槽中，控制蒸发面温度为110℃，缓慢下料，控制重组分下料温度为100℃。共得重组分釜料25.2g。将重组分投入结晶器中，升温熔融，收取17℃～40℃的低熔点组分共2.5g。收取40～50℃的高熔点组分共22.6g(2-氯-5-甲基吡啶-3-甲醛含量：98.1％，收率89.1％)。

实例2

如图1-3所示，将DMF(99.5％、73.4g)投入带有搅拌器、温度计及冷凝管的四口烧瓶中，搅拌控制釜内温度为15～25℃，向釜中通入光气(100％、113.9g)，约1h通气结束后在该温度下保温0.5h。再向釜中滴加2-氯-5甲基吡啶氯仿溶液(20％、127.5g)，约0.5h滴加毕后控制20～25℃继续保温2h。保温毕后升温至65℃回流，保温5h后降至室温。得合成液258.6g。

向合成液中缓慢滴加12％的氢氧化钠水溶液，控制物料温度20～30℃，调节水层PH至10，共滴加500g。分层，得油层①140.2g，水层②608.2g。

向水层中单次加入130g氯仿，控制萃取温度为20～30℃，共萃取两次，所得油层与油层①合并，得到油层③400.8g。向油层③加入200g水，控制洗涤温度为30℃左右，分层，得油层④398.2g，水层201.2g。

将油层投入薄膜蒸发器高位槽中，控制蒸发温度为110℃，缓慢下料，控制重组分下料温度为95℃。共得重组分釜料31.6g。将重组分投入结晶器中，升温熔融，收取17℃～40℃的低熔点组分共3.5g。收取40～50℃的高熔点组分共28g(含量：98.2％，收率88.5％)。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。