一种合成不饱和环卤代物的方法

技术领域

本发明涉及卤取代化合物的合成方法，具体而言，涉及一种合成不饱和环卤代物的方法。

背景技术

不饱和环卤代物是重要的化学原料及医药中间体，广泛应用于各种天然产物以及药物分子合成当中。卤素官能团可以通过亲核取代、亲核加成、还原氢化以及过渡金属催化的偶联反应等有效转化为其它官能团，以此实现各种功能性分子的合成；因而不饱和环卤代物尤其是卤代芳烃是合成许多复杂有机分子的重要前体，如何绿色高效的合成各种不饱和环卤代物也是人们一直探索的目标。目前合成不饱和环卤代物一般需要使用高毒的卤素单质或高价卤代物作为卤代试剂，抑或是需要使用金属催化剂或当量的化学氧化剂（HighYield Selective Bromination and Iodination of Indoles in

电化学是一种绿色高效的合成各种有机化合物分子的有效方法，底物分子可以直接或间接地在电极表面发生氧化或还原反应，避免了额外氧化剂或还原剂的使用。近些年电化学芳烃卤代反应也有一定的报道。在电化学条件下，卤素负离子可以在阳极氧化生成高活卤素中间体，后续再与不饱和环卤代物底物反应实现碳卤键的构建。电化学芳烃卤代反应相比传统卤代反应而言，无需使用高毒的卤代试剂及额外的氧化剂，减少了额外废弃物的产生，非常的绿色高效。但目前此类电化学卤代反应具有一定的底物局限性，且需要使用较为昂贵的铂作为电极材料，不利于放大生产。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种合成不饱和环卤代物的方法，以解决现有技术中不饱和环结构的卤代物制备成本高的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种合成不饱和环卤代物的方法，该方法包括以下步骤：将底物、卤化物、溶剂混合形成反应液，在无隔膜电解槽中施加恒电流的条件下，以电子作为氧化还原试剂反应合成相应的不饱和环上的氢被取代的卤代物，底物包括吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘、芳基醚、芳基胺中的任意一种或者多种。

进一步地，底物包括吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘和吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘的取代物，取代物的取代基为卤素、C

进一步地，无隔膜电解槽中的阳极和/或阴极的材料选自石墨、碳毡、碳纸、铂、镍、不锈钢、铜、金、银、RVC、BDD中的任意一种或者多种，优选为石墨；阳极和/或阴极的形状选自片状、网状、棒状、丝状中的任意一种或者多种，优选为片状。

进一步地，卤化物为溴化物，优选溴化物选自溴化钠、溴化锂、溴化钾、溴化镁、溴化锌、氢溴酸、溴化铵、四丁基溴化铵，优选卤化物的添加量为使卤化物中卤离子是底物摩尔量的1~10倍，优选的，卤化物的添加量为使卤化物中卤离子是底物卤取代摩尔量的1~2倍，更优选为1.2~1.5倍。

进一步地，溶剂选自乙腈、水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、

进一步地，恒电流的电流密度为1~1000 mA/cm

进一步地，反应的温度为15~25°C。

进一步地，反应液中还包括质子源，质子源选自乙酸、甲酸、盐酸中的任意一种或者多种，质子源的添加量为底物摩尔量的1~4倍。

进一步地，反应液的pH值为2~10。

进一步地，反应液在反应容器中混合，反应容器与无隔膜电解槽通过管路形成闭合回路，优选回路中设置有动力装置，动力装置经配置促进反应液流动。

应用本发明的技术方案，使用阳极氧化的策略在线生成卤素活性中间体，无需使用高毒的卤素单质或高价卤代物作为卤代试剂，对于吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘、芳基醚、芳基胺等富电子的不饱和环化合物都能较好的兼容，成功实现了各种不饱和环化合物的卤代反应，底物适用性广，收率高，选择性较好，而且应用本申请的方法不仅可以合成单卤代物，还可以实现双卤取代、三卤取代等多卤代不饱和环化合物的制备。本申请的卤化物来源广泛，廉价易得，采用本申请的合成不饱和环卤代物的方法，便于实施，能够有效降低不饱和环化合物卤代物制备成本，减少额外废弃物的产生。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明的一种合成不饱和环卤代物的方法的实施例16的电解装置示意图。

其中，上述附图包括以下附图标记：1、反应瓶；2、流动电解槽；3、石墨板；4、蠕动泵。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

如本申请背景技术所分析的，现有技术中存在不饱和环结构的卤代物制备成本高的问题，为了解决该问题，本申请提供了一种合成不饱和环卤代物的方法。该方法包括以下步骤：将底物、卤化物、溶剂混合形成反应液，在无隔膜电解槽中施加恒电流的条件下，以电子作为氧化还原试剂反应合成相应的不饱和环上的氢被取代的卤代物，底物包括吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘、芳基醚、芳基胺中的任意一种或者多种。其中吡唑包括吡唑和吡唑的衍生物，而且衍生物的吡唑环上的碳上的氢未被全部取代；吲哚包括吲哚和吲哚的衍生物，而且衍生物的吲哚环上的碳上的氢未被全部取代；同样的，吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘、芳基醚、芳基胺也包括环上的氢全部未被取代和至少有一个环上的碳上的氢未被取代的衍生物，在此不再赘述；衍生物的取代基可以与不饱和环上的碳相连，也可以与杂原子相连，取代基的种类不做限定，举例而言可以是烷氧基、烷基、氨基、卤素、醚基、酯基等。

本申请使用阳极氧化的策略在线生成卤素活性中间体，无需使用高毒的卤素单质或高价卤代物作为卤代试剂，对于吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘、芳基醚、芳基胺等富电子的不饱和环化合物都能较好的兼容，成功实现了各种不饱和环化合物的卤代反应，底物适用性广，收率高，选择性较好，而且应用本申请的方法不仅可以合成单卤代物，还可以实现双卤取代、三卤取代等多卤代不饱和环化合物的制备。本申请的卤化物来源广泛，廉价易得，采用本申请的合成不饱和环卤代物的方法，便于实施，能够有效降低不饱和环化合物卤代物制备成本，减少额外废弃物的产生。

采用上述方法制备的不饱和环卤代物可以是单卤取代，也可以是多卤取代，而且位于不饱和环上各个位置的氢均可以被取代，其中，环上富电子的位置更容易发生取代。

在本申请的一些优选的实施例中，底物包括吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘和吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘的取代物，取代物的取代基为卤素、C

上述无隔膜电解槽中的阳极和/或阴极的材料可以从现有技术中进行选则，比如选自石墨、碳毡、碳纸、铂、镍、不锈钢、铜、金、银、RVC、BDD中的任意一种或者多种。在本申请的一些优选的实施例中，阳极和/或阴极为石墨电极，选用石墨电极不仅卤代反应效率高，而且廉价易得，成本较低，同时在流动池中可以进行反应放大，有利于大规模工业生产。阳极和/或阴极的形状可以从现有技术中选择，比如为片状、网状、棒状、丝状，优选片状电极，表面积较大，与反应液的接触面积大，有利于电子的扩散、提高反应速度，同时强度高，来源广，生产成本较低。

上述卤化物可以从现有技术中的选择，比如常见的氯化物、溴化物、碘化物。在本申请的一些实施例中，卤化物为溴化物，例如溴化钠、溴化锂、溴化钾、溴化镁、溴化锌、氢溴酸、溴化铵、四丁基溴化铵，一方面，应用本申请的电化学方法合成不饱和环溴代物，收率高选择性好，另一方面，溴取代的不饱和环化合物作为产品或者反应中间体应用较广。

上述卤代物与底物的比例可以根据反应的计量比确定。在本申请的一些实施例中，卤化物的添加量为使卤化物中卤离子是底物摩尔量的1~10倍，由于有些底物可以是单卤取代，也可以是多卤取代，对于具有多个反应位点的底物，通过增加卤化物的添加量及延长反应时间可以得到双卤代产物或三卤代产物，优选的，卤化物的添加量为使卤化物中卤离子是底物卤取代摩尔量的1~2倍，即经过该反应，底物完全转化为产物时增加的卤取代基的摩尔量的1~2倍。比如卤化物以溴化钠为例，单溴取代时溴化钠的添加量为底物摩尔量的1倍、1.2倍、1.5倍、1.7倍或者2倍；双溴取代时，以噻吩双溴取代为例，溴化钠的添加量可以为噻吩的2.5倍、3倍或者3.5倍；三溴取代时，以吡唑三溴取代为例，溴化钠的添加量可以为吡唑的3.5倍、4倍、4.5倍、5倍。进一步优选，卤化物的添加量为使卤化物中卤离子是底物卤取代摩尔量的1.2~1.5倍。

上述溶剂可以从现有技术中选择，比如选自乙腈、水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、

施加的恒电流为大小不做限定，可以根据电解槽的大小或者反应液的量来确定。在本申请的一些实施例中，恒电流的电流密度为1~1000 mA/cm

恒电流施加的电量大小根据底物的量和底物卤取代的难易程度确定，本申请不做限定。不考虑电量损耗理论上每个底物分子单溴代需要转移2个电子，双溴代需要转移4个电子，三溴代需要转移6个电子，在本申请的一些实施例中，恒电流施加的电量为2~20F/（mol底物）。

本申请的合成不饱和环卤代物的方法对温度和反应环境的气体氛围没有要求，在空气环境下或者氧气、氮气氛围中均可，为了便于实施，优选在室温环境下进行。在本申请的一些实施例中，通过上述方法合成不饱和环卤代物的温度为15~25°C，比如为18°C、20°C、22°C、24°C。

在本申请的一些实施例中，为了加快反应速度，提高底物的反应活性，反应液中还包括质子源，质子源选自乙酸、甲酸、盐酸中的任意一种或者多种，质子源的添加量为底物摩尔量的1~4倍。是否需要添加质子源，往往与底物的种类有关，一些氧化电位相对较高的底物，比如吡唑类化合物，或者一些含有酯基取代的不饱和环化合物，其反应速率较慢，反应液中加入质子源在阴极还原，比如乙酸，能够提高反应活性，促进反应的进行。

上述合成不饱和环卤代物的方法，将底物、卤化物和溶剂直接混合于恒电流电解槽中即可进行相应的卤代物的制备。在本申请的一些实施例中，调节反应液的pH值为2~10，有利于反应的进行，提高反应的收率。

在本申请的一些实施例中，为了便于实施，上述反应液在反应容器中混合，反应容器与无隔膜电解槽通过管路形成闭合回路，这样可以使用较小的电解槽实现较大规模的卤取代物的制备，能够产量，同时降低生产成本。作为优选，回路中设置有动力装置，比如蠕动泵，加快反应液在闭合回路中的流动，提高反应速率。

经过上述方法，原料可以高转化率的转化为目标产物，得到的反应液中除了目标产物和溶剂外，含有少量未反应的底物和卤代物，以及非常少量多取代的副产物，反应液中产物的分离提纯等后处理过程可以根据现有技术进行，本申请不再赘述。

下面将结合实施例和对比例进一步说明本申请可以实现的有益效果

实施例1

制备4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(70.1 mg, 0.5 mmol)和溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)，再使用微量注射器加入醋酸 (60.0 mg, 1mmol, 2 eq.)。待所有物料加入后，反应液的pH值为4，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3cm

实施例2

制备3-溴吲哚

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物吲哚(59.2 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈(4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例3

制备3-溴吲哚-5-羧酸甲酯

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物吲哚-5-羧酸甲酯(87.6 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例4

制备3-溴-5-甲氧基吲哚

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物5-甲氧基吲哚 (73.6 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例5

制备3,5-二溴吲哚

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物5-溴吲哚 (98.0 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例6

制备3-溴吲唑

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物吲唑(59.1 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈(4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例7

制备5-溴吡咯-2-羧酸甲酯

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物吡咯-2-羧酸甲酯(62.6 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例8

制备2,5-二溴噻吩

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物2-溴噻吩(81.5 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片(1×7×0.3 cm

实施例9

制备2-溴-5-甲氧基呋喃

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物2-甲氧基呋喃(49.0 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例10

制备1-(4-溴苯基)哌啶

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物1-苯基哌啶(80.63 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例11

制备1-溴-2-甲氧基萘

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物2-甲氧基萘(79.1 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例12

制备2-溴-1,3,5-三甲氧基苯

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物1,3,5-三甲氧基苯(84.1 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (77.3 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例13

制备2,5-二溴噻吩

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物噻吩(42.1 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (154.5 mg, 1.5 mmol, 3 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4mL)和纯化水 (1 mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例14

制备3,4,5-三溴吡唑

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物吡唑(34.0 mg, 0.5 mmol)、溴化钠 (206.0 mg, 2 mmol, 4 eq.)。使用注射器加入甲醇 (5mL)。待所有物料加入后，反应液的pH值为7，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3 cm

实施例15

30 g级制备4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (2000 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯 (30.8 g, 220 mmol), 溴化钠 (34.0 g, 330 mmol, 1.5 eq.)，乙腈 (880 mL)和纯化水 (220 mL)，再加入醋酸 (26.4 g, 440 mmol, 2 eq.)。待所有物料加入后，反应液的pH值为4，阴阳极装备上石墨片 (4×8×0.2 cm

实施例16

流动池100 g级制备4-溴-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯

采用如图1所示的电解装置，在25℃室温下，向反应瓶1中加入磁子，随后向反应瓶1中加入1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯 (100.9 g, 720 mmol)、 溴化钠 (111.2 g, 1080 mmol,1.5 eq.)、乙腈 (2880 mL)和纯化水 (720 mL)，再加入醋酸 (86.4 g， 1440 mmol, 2eq.)，反应液在反应瓶1中搅拌充分混合，反应液的pH值为4。流动电解槽2装备两块石墨板3（18×12×0.2 cm

实施例17

制备4-氯-1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯

在25℃室温下，在非隔膜电解槽 (10 mL) 中加入磁子，随后向槽中加入底物1-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(70.1 mg, 0.5 mmol)和氯化钠 (43.9 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.)。使用注射器加入乙腈 (4 mL)和纯化水 (1 mL)，再使用微量注射器加入醋酸 (60.0 mg, 1mmol, 2 eq.)。待所有物料加入后，反应液的pH值为4，阴阳极装备上石墨片 (1×7×0.3cm

实施例18

与实施例1的不同之处在于：在1 mA恒电流条件下电解6 F。目标产物的分离收率为50.4%。

实施例19

与实施例1的不同之处在于：在50 mA恒电流条件下电解6 F。目标产物的分离收率为83.2%。

实施例20

与实施例1的不同之处在于：在150 mA恒电流条件下电解6 F。目标产物的分离收率为85.1%。

实施例21

与实施例1的不同之处在于：在1000 mA恒电流条件下电解6 F。目标产物的分离收率为75.4%。

实施例22

与实施例1的不同之处在于：反应在80°C下进行。目标产物的分离收率为81.6%。

实施例23

与实施例1的不同之处在于：未加入醋酸，反应液的pH值为7，目标产物的分离收率为80.3%。

对比例1

0℃下2.0 g吡咯-2-羧酸甲酯溶于160 mL 四氢呋喃（THF）和80 mL 甲醇（MeOH）中，分批次加入1.0当量

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：使用阳极氧化的策略在线生成卤素活性中间体，无需使用高毒的卤素单质或高价卤代物作为卤代试剂，对于吡唑、吲哚、吲唑、吡咯、噻吩、呋喃、萘、芳基醚、芳基胺等富电子的不饱和环化合物都能较好的兼容，成功实现了各种不饱和环化合物的卤代反应，底物适用性广，收率高，选择性较好，而且应用本申请的方法不仅可以合成单卤代物，还可以实现双卤取代、三卤取代等多卤代不饱和环化合物的制备。本申请的卤化物来源广泛，廉价易得，采用本申请的合成不饱和环卤代物的方法，便于实施，能够有效降低不饱和环化合物卤代物制备成本，减少额外废弃物的产生。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。