阴道凝胶

技术领域

本发明涉及用于细菌性阴道感染的组合物和治疗。

背景技术

细菌性阴道病(Bacterial vaginosis，BV)是育龄妇女最常见的阴道疾病之一。BV的特征在于阴道菌群的变化，其中阴道乳酸杆菌(vaginal Lactobacilli)的正常种群下降，并被兼性和厌氧细菌的过度生长所取代，例如阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、阿托波氏菌(Atopobium)、普雷沃氏菌(Prevotella)、拟杆菌(Bacteriodes)、消化链球菌(Peptostreptococcus)和动弯杆菌(Mobiluncus)等种类。

BV与阴道分泌物量的增加有关，该分泌物有一种难闻的鱼腥味。阴道pH从正常范围(pH3-4)升高至大于约pH 4.5的值。气味和pH值升高是由阴道中高水平的胺引起的，最明显的是三甲胺。当pH值升高时，例如加入KOH或与精液相互作用时，这些胺会挥发。

通常，如果存在以下四项临床标准(称为阿姆泽尔标准(Amsel’s criteria))中的三项或更多项，则作出BV的临床诊断：(1)异常的分泌物；(2)pH值大于或等于约4.5；(3)向分泌物加入10％ KOH后释放出“鱼腥味”的胺气味；(4)在阴道液湿片(vaginal fluid wetmount)的显微镜检查中，上皮线索细胞(epithelial clue cell)(其中细胞边界被细菌模糊)的存在量大于或等于阴道上皮细胞的约20％。

BV通常用具有抗厌氧生物活性的抗细菌药物治疗，例如甲硝哒唑(metronidazole)或克林霉素(clindamycin)。甲硝哒唑是常用的抗菌剂，可在口服片剂和阴道乳膏和凝胶中使用。阴道剂型通常是优选的，因为它们限制了对药物的全身暴露，同时提供了较高的局部抗细菌药物浓度。例如，用于治疗BV的典型口服甲硝哒唑剂量为500毫克，每天两次，持续7天，而甲硝哒唑0.75％阴道凝胶通常以5克凝胶的剂量使用，其中包含37.5毫克甲硝哒唑，每天一次，持续5天。与施用500毫克标准口服片剂(C

外阴阴道念珠菌病(VVC)，也称为酵母菌阴道炎，是另一种常见的阴道感染，其特征在于酵母菌过度生长。VVC的主要症状是阴道和/或外阴瘙痒、烧灼感和刺激性。相关症状包括红斑、水肿和表皮脱落。白色念珠菌(Candida albicans)是大多数病例的致病病原体。通过阴道液湿片检查可培养到或看到念珠菌。

VVC通常用唑类抗真菌药物治疗，唑类抗真菌药物具有抗念珠菌的活性。剂型包括口服三唑类药物，例如氟康唑(fluconazole)，和包含唑类(例如咪康唑(miconazole)、克霉唑(clotrimazole)和特康唑(terconazole))的阴道乳膏或栓剂。

在某些情况下，女性患者同时患有BV和外阴阴道念珠菌病(VVC)。微生物学研究表明，高达15％经历阴道感染的妇女同时感染上BV微生物和酵母菌(例如念珠菌)。在这种情况下，成功的治疗需要使用一种以上的药物——抗细菌药物治疗BV而抗真菌药物治疗VVC。此类治疗通常由口服剂型(例如口服甲硝哒唑)和阴道剂型(例如咪康唑乳膏)组成。

对于用于治疗阴道感染的局部作用的抗细菌和抗真菌药物，药物从制剂中释放的程度和时间是重要的。特别是当考虑到容易通过阴道粘膜吸收的药物(例如甲硝哒唑)时，药物动力学曲线在某种程度上反映了药物从制剂中释放的程度和时间。

例如，两种商购的用于治疗BV的水基阴道凝胶显示出相似的药代动力学曲线，尽管它们每剂包含不同量的药物。每剂包含65毫克甲硝哒唑的1.3％甲硝哒唑阴道凝胶产生的血药浓度(C

本发明提供了用于治疗BV和VCC的甲硝哒唑和特康唑的独特凝胶制剂。出乎意料的是，当抗真菌的特康唑与抗细菌的甲硝哒唑一起配制时，与单独的抗细菌制剂相比，该组合表现出提高的抗细菌的生物利用度。当与单独的抗细菌剂相比时，在同时患有BV和VVC的妇女中，这种提高的生物利用度也显示出对BV治疗的有益作用。

发明内容

治疗组合物(例如阴道凝胶)，用于治疗细菌性阴道病(BV)和提供提高的甲硝哒唑生物利用度，除了包括甲硝哒唑之外，还包括特康唑、生理上可接受的增稠剂和缓冲体系，该缓冲体系为组合物提供约3.75至约4.25的缓冲pH值。甲硝哒唑与特康唑各自的摩尔比优选在约3至约4的范围内，更优选为约3.5。

附图说明

在附图中，

图1的图表显示了在凝胶状载体中单独的甲硝哒唑以及甲硝哒唑与特康唑组合的生物利用度；和

图2的图表显示了在凝胶状载体中单独的特康唑以及特康唑与甲硝哒唑组合的生物利用度。

具体实施方式

定义

本文和所附权利要求中使用的术语“缓冲系统”或“缓冲液”是指一种或多种溶剂，当其溶解在水中时，当加入酸或碱时，该溶剂使所得溶液稳定，防止pH值发生大幅度变化。用于本发明目的的优选缓冲系统是柠檬酸——柠檬酸钠系统。

本文和所附权利要求中使用的术语“单位剂量”或“单位剂型”是指适合于向人类女性受试者施用本发明组合物的物理上分离的单位。每个单位包含预定量的甲硝哒唑和特康唑，以产生所需的治疗效果。向任何给定患者施用的单位剂型取决于(1)要实现的具体治疗效果；和(2)活性剂从所用具体组合物中释放的速率。

本文和所附权利要求中使用的术语“阴道”通常包括阴道区域，包括外阴和子宫颈。

用于治疗细菌性阴道病(BV)而引入阴道内的治疗组合物的量可以根据患者的年龄和身体状况、痛苦程度、施用频率等因素而有很大的变化。

本发明治疗组合物中的活性成分是甲硝哒唑(1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；分子量171.156g/mol)和特康唑(顺-1-[p-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-4-异丙基哌嗪；分子量为532.462g/mol)。本文和所附权利要求中使用的术语“甲硝哒唑(metronidazole)”和“特康唑(terconazole)”还包括如本文所描述地使用时显示治疗活性的甲硝哒唑和特康唑的类似物和衍生物。

甲硝哒唑和特康唑都是可商购的化合物。

合适的生理上可接受的增稠剂是纤维素衍生物，例如羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及与聚丙烯酸聚合物交联的聚丙烯酸聚合物，可从美国俄亥俄州克利夫兰市(Cleveland Ohio)Lubrizol Corporation公司以商品名CARBOPOL 934、CARBOPOL940、CARBOPOL 950等购得。

本发明组合物还可以包括任选的防腐剂、螯合剂、助溶剂、粘度稳定剂等。

合适的防腐剂是对羟基苯甲酸的低级烷基酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、苯甲酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)等。

合适的助溶剂是二元和多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、1,2,6-己烷三醇等。

合适的粘度稳定剂是甲硫氨酸等。在体现本发明的凝胶状组合物中，甲硝哒唑和特康唑各自以在约3至约4的范围内的摩尔比存在，优选为约3.5。

基于组合物的重量，组合物中存在的甲硝哒唑的浓度为至少约0.5重量％，优选在约0.75重量％至约1重量％的范围内，更优选地为约0.9重量％。

基于组合物的重量，组合物中存在的特康唑的浓度为至少约0.4重量％，优选在约0.6重量％至约1.2重量％的范围内，更优选地为约0.8重量％。

单位剂量中包含的甲硝哒唑的量通常为至少约20毫克且不超过约100毫克。凝胶载体中甲硝哒唑的优选单位剂量在约20至约60毫克的范围内，更优选地为约45毫克。

单位剂量中包含的特康唑的量通常为至少约16毫克且不超过约80毫克。凝胶载体中特康唑的优选单位剂量在约16至约50毫克的范围内，更优选地为约40毫克。

制备具有如下表1所示组成的实验组合物，以测定来自单一实体凝胶和组合凝胶中甲硝哒唑和特康唑的生物利用度。这些实验凝胶也用于治疗患有混合(伴随)BV和VVC的妇女。表1中所示的百分比是重量百分比。

表1.实验组合物

使用上表1所示的制剂在健康女性志愿者中进行了单剂量交叉生物利用度研究。将每种制剂各5克填充到阴道涂药器中，并施用于每个受试者。每个涂药器对应45毫克甲硝哒唑，或40毫克特康唑，或45毫克甲硝哒唑和40毫克特康唑。二十四(24)名受试者参加了研究，其中二十一(21)名受试者完成了研究。受试者在施用前至少12小时至施用后24小时被隔离。此后，受试者在36小时、48小时和72小时向研究机构报告。受试者根据随机安排接受每种凝胶的处理。

在每个研究周期中，在剂量施用前90分钟内(0小时)和从剂量施用后1小时开始至12小时以每小时的间隔，以及随后在14小时、16小时、24小时、36小时、48小时和72小时，从受试者处获取血浆样品。

进行了三个独立的研究周期。除了在研究周期II和研究周期III之间由于月经原因的三个个例之外，在研究周期之间维持七天的洗脱周期(washout period)。在这三个个例中，洗脱周期为14天。

图1显示了甲硝哒唑+特康唑凝胶(T1)和仅含甲硝哒唑的凝胶(T2)观察到的甲硝哒唑平均血药浓度对应时间的线性图。表明特康唑的存在明显提高了甲硝哒唑的生物利用度。

图2显示了甲硝哒唑+特康唑凝胶(T1)和仅含特康唑的凝胶(T3)观察到的特康唑平均血药浓度对应时间的线性图，显示甲硝哒唑的存在没有提高特康唑的生物利用度。

下表2和3给出了观察到的药代动力学参数。

表2.甲硝哒唑的生物利用度

表3中的数据表明，特康唑的生物利用度没有受到甲硝哒唑存在的显著影响。

在患有混合(伴随)BV和VVC的妇女中，体现本发明的组合物对于治愈细菌性阴道病(BV)感染也比单独使用甲硝哒唑更有效。

这三种实验制剂在符合所有临床和实验室标准的妇女中进行了测试，这些标准是建立BV和VVC诊断所必需的。在连续3天的就寝时间，给予妇女装满凝胶的5克涂药器。在7-14天，对她们进行BV和VVC的临床治愈评估。

BV治愈定义为异常分泌物的消退，对于胺的KOH气味试验阴性，以及阴道液湿片检查中20％或更多线索细胞的存在为阴性。在这些同时患有BV和VVC的妇女中，预期甲硝哒唑+特康唑组合对BV的治愈率显著高于单独的特康唑，且与单独的甲硝哒唑相比对BV的治愈率相似。然而，如下表4所示，与使用仅含甲硝哒唑凝胶的妇女相比，使用甲硝哒唑+特康唑组合凝胶的妇女的BV治愈率出乎意料地更高。

表4.BV治愈率

VVC治愈定义为解决VVC引起的所有症状和体征。在这些同时患有BV和VVC的妇女中，预期甲硝哒唑+特康唑组合对VVC的治愈率显著高于单独的甲硝哒唑，且与单独的特康唑相比对VVC的治愈率相似。这些预期是正确的，如下表5所示：

表5.VVC治愈率

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