用于治疗与PI3K调节相关的疾病的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色烯酮抑制剂
文献发布时间：2023-06-19 19:28:50
序列表
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领域
本公开内容涉及可用于治疗与PI3K调节相关的疾病或障碍的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色烯酮抑制剂。本公开内容涉及抑制PI3K的化合物和组合物，治疗与PI3K相关的疾病或障碍(例如，CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌)的方法，以及与一种或多种另外的障碍或癌症疗法联合使用PI3K抑制剂的方法。
背景
通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号可以调节细胞的活性。向细胞内和在细胞内传送刺激性或抑制性信号以引起细胞内应答的过程被称作信号转导。在过去数十年中，已经阐明和发现信号转导事件的级联在多种生物应答中起核心作用。已经发现信号转导途径的各种组分中的缺陷是造成大量疾病的原因，所述疾病包括癌症的众多形式、炎症性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel等人.
激酶代表一类重要的信号传递分子。激酶通常可以分类为蛋白激酶和脂质激酶，并且某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶是将其它蛋白和/或它们自身（即自磷酸化）磷酸化的酶。蛋白激酶通常可以基于它们的底物利用分成三大类：主要将酪氨酸残基上的底物(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)磷酸化的酪氨酸激酶，主要将丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶，和将酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的双特异性激酶。
脂质激酶是催化细胞内的脂质磷酸化的酶。这些酶和所得的磷酸化脂质和脂质衍生的生物学上有活性的有机分子在许多不同的生理过程（包括细胞增殖、迁移、粘附和分化）中发挥作用。一组特定的脂质激酶包含膜脂质激酶，即催化被包含在细胞膜中或与细胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。这样的酶的例子包括磷酸肌醇激酶（诸如PI3-激酶、PI4-激酶）、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传递途径是人类癌症中的最高突变系统之一。PI3K信号传递参与许多其它疾病状态，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺障碍、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症有关的障碍和心血管系统的炎症性并发症诸如急性冠状动脉综合征。
PI3K是将磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化的独特且保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达谱和调节模式的激酶(Katso等人, 2001)。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活以生成PIP3，其接合下游效应物诸如Akt/PDK1途径中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3,4)P
PI3K亚型已经牵涉进例如多种人类癌症和障碍。编码PI3K亚型的基因中的突变或导致PI3K亚型的上调的突变被认为发生在许多人类癌症中。编码PI3K亚型的基因中的突变是簇集在螺旋和激酶结构域的几个热点中的点突变。因为PI3K的高突变率，该途径的靶向可提供有价值的治疗机会。
在PI3K信号传递中的基因的遗传改变被认为参与一系列癌症诸如子宫内膜癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱泌尿道上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病和包裹性神经胶质瘤(Goncalves MD, Hopkins BD, Cantley LC. Phosphatidylinositol 3-Kinase, GrowthDisorders, and Cancer. N Engl J Med. 2018年11月22日;379(21):2052-2062)。
PI3K的α(alpha)亚型已经牵涉进例如多种人类癌症中。血管生成已经被证实选择性地需要PI3K的α亚型来控制内皮细胞迁移(Graupera等人, Nature 2008；453；662-6)。编码PI3Kα的基因中的突变或导致PI3Kα上调的突变被认为发生在许多人类癌症中，诸如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌和皮肤癌。编码PI3Kα的基因中的突变是簇集在螺旋和激酶结构域的几个热点中的点突变，诸如E542K、E545K和H1047R。这些突变中的许多已被证明是致癌的功能获得性突变。因为PI3Kα的高突变率，该途径的靶向可提供有价值的治疗机会。虽然其它PI3K亚型诸如PI3Kδ或PI3Kγ主要在造血细胞中表达，但PI3Kα和PI3Kβ组成性地表达。
由于PI3Kα在调节机体葡萄糖稳态中的核心作用，患者中的PI3K抑制经常导致高血糖症和/或高胰岛素血症(Busaidy NL, 等人, Management of metabolic effectsassociated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway. J ClinOncol 2012;30:2919-28)。高水平的循环胰岛素可能对癌细胞具有促有丝分裂和/或抗凋亡作用，从而抵消PI3K抑制剂的抗增殖作用(Blouin M-J, 等人, Abstract 4615: thehyperinsulinemia caused by PI3K inhibitors attenuates their antineoplasticefficacy, but can be minimized by co-administration of metformin. Cancer Res2013;73:4615)。
在具有突变的PI3Kα的癌症的情况下，克服在全身性PI3Kα抑制后胰岛素和/或葡萄糖的代偿产生问题的一种方法是开发对突变型PI3Kα的选择性高于野生型PI3Kα的抑制剂。这将为药物给药创造一个增加的窗口，以选择性地抑制癌细胞中突变型PI3Kα的病理性信号传递，而不影响控制全身代谢的宿主组织中的野生型PI3Kα(Okkenhaug K, GrauperaM, Vanhaesebroeck B. Targeting PI3K in Cancer: Impact on Tumor Cells, TheirProtective Stroma, Angiogenesis, and Immunotherapy. Cancer Discov. 2016年10月;6(10):1090-1105)，从而限制毒性并允许更高剂量和更完全地抑制药物靶标(AriellaB. Hanker, 等人, Challenges for the clinical development of PI3K inhibitors:Strategies to improve their impact in solid tumors. Cancer Discov. 2019年4月;9(4): 482-491)。
目前，PI3Kα抑制剂对野生型和突变型PI3Kα几乎等效。由于PI3Kα突变位置远离活性位点，突变体选择性抑制剂一直难以捉摸。因此，靶向在已知突变（例如，H1047R）附近的第二个外周结合口袋的抑制剂可以提供选择性抑制PI3Kα的途径。因此，靶向PI3Kα的突变外周结合口袋可继而为药物开发提供有价值的治疗靶标。
因此，激酶，例如脂质激酶诸如PI3K，是药物开发的主要靶标。本公开内容提供了一类新的激酶抑制剂。
概述
在一个方面，本公开内容涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中：
X是-NR
Y是-C(R
W是-N-、-O-或-S-，其中当W是-O-或-S-时，R
每个R
R
每个R
每个R
R
R
两个R
R
每个R
环A是C
R
两个R
每个n、m、q、r或s在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6；
前提条件是，当R
i. 当Y是-O-；R
ii.当Y是-O-或-NR
iii. 当R
在式(I)的一个优选实施方案中，s是至少1且至少一个R
在式(I)的另一个优选的实施方案中，W是-N-，且R
在式(I)的另一个优选的实施方案中，s是至少1，至少一个R
在另一个方面，本公开内容大体上涉及用于治疗癌症的方法。这些方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的PI3K抑制剂(例如，PI3Kα抑制剂或PI3KA H1047R突变体抑制剂)。
在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂(例如，PI3Kα抑制剂或PI3KA H1047R突变体抑制剂)是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
在另一个方面，本公开内容提供了可通过或通过如本文中所述的制备化合物的方法(例如，包括在方案中描述的一个或多个步骤的方法)得到的化合物。
在另一个方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在另一个方面，本公开内容提供了适合用于如本文中所述的制备化合物的方法的如本文中所述的中间体(例如，所述中间体选自在实施例中描述的中间体)。
在另一个方面，本公开内容提供了一种调节PI3K (例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，包括使细胞与治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体接触。
在某些实施方案中，PI3Kα序列与NCBI参考序列: NP_006209.2关联。在某些实施方案中，PI3Kβ序列与NCBI参考序列: NP_006210.1关联。
在某些方面，编码PI3Kα的氨基酸序列包含以下氨基酸序列或由其组成：
。
在某些方面，编码具有H1047R突变的PI3Kα的氨基酸序列包含以下氨基酸序列或由其组成：
/>
。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的药物组合物。
在另一个方面，本公开内容提供了用于调节PI3K (例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
在另一个方面，本公开内容提供了用于相对于野生型PI3Kα选择性抑制突变型PI3Kα的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
在另一个方面，本公开内容提供了用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
在另一个方面，本公开内容提供了用于治疗本文中公开的疾病或障碍的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
在另一个方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于调节PI3K (例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。
在另一个方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。
在另一个方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。
在另一个方面，本公开内容提供了一种制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的方法。
在另一个方面，本公开内容提供了一种制备化合物的方法，包括本文描述的一个或多个步骤。
本公开内容的其它特征和优点将从下述详细描述和权利要求中显而易见。
详细描述
本公开内容提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的PI3K抑制剂来治疗、预防或改善PI3K在其中起作用的疾病或障碍的方法。本公开内容的方法可以用于治疗多种PI3K依赖性的疾病和障碍。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症(例如，乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌和头颈癌)。在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍包括、但不限于CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)、子宫内膜癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱泌尿道上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病和包裹性神经胶质瘤。
在以下所附描述中阐述本公开内容的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验，但是现在描述示例性的方法和材料。本公开内容的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。
定义
冠词“一个（种）”在本公开内容中用于表示该冠词的语法对象中的一个（种）或超过一个（种）(即，至少一个（种）)。作为例子，“一个（种）要素”是指一个（种）要素或超过一个（种）要素。
除非另外指出，否则术语“和/或”在本公开内容中用于表示“和”或“或”。
术语“任选地被取代”被理解为是指，给定的化学部分（例如，烷基）可以（但不是必须）与其它取代基（例如，杂原子）键合。例如，任选地被取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(即，纯烃)。可替换地，相同的任选地被取代的烷基基团可以具有一个或多个不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链的任何点处键合至卤素原子、羟基基团或本文描述的任何其它取代基。因而，术语“任选地被取代”是指，给定的化学部分可能含有其它官能团，但是不一定具有任何另外的官能团。在所描述的基团的任选取代中使用的合适取代基包括、但不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH
本文中使用的术语“被取代”是指，指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中所述取代基可以在一个或多个位置连接到指定的基团或部分。例如，被环烷基取代的芳基可以指示，所述环烷基通过键或通过与芳基稠合并共享两个或更多个共同原子而连接至芳基的一个原子上。
本文中使用的术语“未被取代”是指，指定的基团不带有取代基。
除非另外特别定义，否则术语“芳基”表示具有1-3个芳族环的环状芳烃基，包括单环或二环基团诸如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(二环, 等)的情况下，芳基的芳族环可以在单个点处接合(例如，联苯基)，或稠合(例如，萘基)。芳基可以任选地在任何连接点处被一个或多个取代基（例如，1-5个取代基）取代。示例性的取代基包括、但不限于-H、-卤素、-O-(C
除非另外特别定义，否则“杂芳基”是指5-24个环原子、优选5-10个环原子的单价单环或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C。多环芳族基团包括两个或更多个稠合环且可以进一步包括两个或更多个螺-稠合环，例如，二环、三环、四环等。除非另外特别定义，否则“稠合”是指共享两个环原子的两个环。除非另外特别定义，否则“螺-稠合”是指共享一个环原子的两个环。如本文中定义的杂芳基也意指二环杂芳族基团，其中所述杂原子选自N、O、S、P或B，优选N、O或S。如本文中定义的杂芳基也意指三环杂芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选N、O或S。如本文中定义的杂芳基也意指四环杂芳族基团，其含有一个或多个选自N、O、S、P或B的环杂原子，优选N、O或S。芳族基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。杂芳族基团的例子包括、但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基，及其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可以具有与一个或多个完全不饱和芳族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。在含有超过两个稠合环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和环可以进一步与本文描述的饱和或部分不饱和环稠合。此外，当含有三个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可以具有螺-稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。本文描述的任何饱和或部分不饱和环任选地被一个或多个氧代取代。这些杂芳基的示例性环系统包括，例如，吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H--异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羟吲哚基、吲哚基、1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、8H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、1,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。(C
“烷氧基”是指在链中含有末端“O”的、含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，即，-O(烷基)。烷氧基基团的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以与另一个不饱和基团非共轭或共轭。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基基团可以是未被取代的或被取代的。如本文中定义的烯基可以是直链或支链的。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。炔基基团的例子包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基基团可以是未被取代的或被取代的。
术语“亚烷基（alkylene）”或“亚烷基（alkylenyl）”是指二价烷基基团。任何上述单价烷基基团可以通过从烷基中除去第二个氢原子而成为亚烷基。如本文中定义的亚烷基也可以是C
“环烷基”是指含有3-18个碳原子、优选3-10个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基基团的例子包括、而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片基、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛烷基或二环[2.2.2]辛烯基。
“环烷基烷基”是指进一步被(C
“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是指含有3-24个原子、优选3-10个原子的单环或多环，其包括碳和一个或多个选自N、O、S、P或B的杂原子，优选1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述环不是芳族的。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以任选地被取代。杂环基环的例子包括、但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、dioxalinyl、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、莨菪烷基、噁唑烷酮基和高莨菪烷基(homotropanyl)。
术语“芳族”是指在共轭系统中具有4
本文中使用的术语“卤代烷基”是指如本文中定义的烷基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基基团的例子包括、但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指如本文中定义的烷氧基基团，其被一个或多个卤素取代。卤代烷氧基基团的例子包括、但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
本文中使用的术语“氰基”是指具有通过三键连接到氮原子上的碳原子的取代基，即，C≡N或-CN。
“螺环烷基”或“螺环基”是指碳二环环系统，其中两个环通过单个原子连接。环可以在大小和性质上不同，或在大小和性质上相同。例子包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以稠合到另一个环碳环、杂环、芳族或杂芳族环。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如，O、N、S或P)替代。(C
术语“螺杂环烷基”、“螺杂环”或“螺杂环基”被理解为是指这样的螺环：其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)。
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本公开内容的目的，这样的溶剂可能不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的例子包括、但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常被称作水合物。水合物包括含有化学计量的量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量、但在物理和/或化学性质上不同的化合物。结构差异可能在于构成（几何异构体）或旋转偏振光的平面的能力（立体异构体）。关于立体异构体，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物可能具有一个或多个不对称的碳原子，并可能作为外消旋体、外消旋混合物和作为各个对映异构体或非对映异构体存在。
本公开内容也涵盖同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物(例如，用
本公开内容也包括药物组合物，其包含治疗有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。
“患者”或“对象”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。优选地，所述哺乳动物是人。
当与化合物关联使用时，“有效量”表示这样的化合物的量或剂量：其在以单剂量或多剂量施用给患者后，在接受诊断或治疗的患者中提供期望的作用。本领域技术人员通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果可以确定有效量。在确定患者的有效量时，主治诊断医生会考虑许多因素，包括、但不限于：患者的物种；它的体型、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的涉入程度或严重程度；个别患者的应答；施用的特定化合物；施用模式；施用的制品的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其它有关的情况。
如在本公开内容中所使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指参与将药学试剂从对象身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
关于对象的术语“治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转现有症状或障碍的进展或严重程度。
术语“障碍（disorder）”在本公开内容中用于指术语疾病（disease）、病症（condition）或病（illness），并且与其互换使用，除非另外指出。
如在本公开内容中所使用的术语“施用”是指将公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用给对象，或者将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用给对象，所述前药衍生物或类似物可以在对象体内形成等效量的活性化合物。
如本公开内容中所使用的术语“前药”是指一种化合物，其可通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转化为公开的化合物。
术语“盐”是指药学上可接受的盐。在添加药学上可接受的酸以形成酸加成盐或通过添加药学上可接受的碱以形成碱加成盐时，可以发生盐形成。也可以在氮或氧的去保护时同时形成盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域众所周知的(参见，例如，P. Stahl等人.
术语“药学上可接受的盐”也表示具有例如酸性官能团（诸如羧酸官能团）的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的组合物与碱的盐。
本文中使用的术语“调节”是指化合物或底物的抑制和/或活化PI3K的生物活性。
本文中使用的“PI3K抑制剂”是指抑制PI3K的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物和/或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物的组合物。
实现治疗效果所需的本文所述化合物或组合物的量可以根据用于特定目的的常规程序凭经验确定。通常，对于为了治疗目的施用治疗剂(例如本文描述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或组合物(和/或另外的药剂))，所述治疗剂以药理学有效剂量给予。“药理学有效量”、“药理学有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生期望的生理效应的量或能够实现期望的结果的量，特别是用于治疗障碍或疾病。本文中使用的有效量将包括这样的量：其足以例如延迟障碍或疾病的症状的发展，改变障碍或疾病的症状的进程（例如，减慢疾病的症状的进展），减少或消除障碍或疾病的一种或多种症状或表现，和逆转障碍或疾病的症状。例如，治疗剂向遭受癌症的患者的施用不仅在根除或改善基础病症时提供治疗益处，而且在患者报告与疾病相关的症状的严重程度或持续时间的降低（例如，肿瘤负荷的减少、循环肿瘤细胞的减少、无进展存活的增加）时也提供治疗益处。治疗益处还包括阻止或减慢基础疾病或障碍的进展，无论是否实现改善。
本公开内容的化合物
在一个方面，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在式(I)的一个优选实施方案中，X是-NR
/>
R
在式(I)的另一个优选的实施方案中，X是-NR
R
在另一个方面，本公开内容提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
(Ie)
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中R
在再一个方面，本公开内容提供了式(II)的化合物：
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
X是-NR
Y是-C(R
W是-N-、-O-或-S-，其中当W是-O-或-S-时，R
每个R
R
每个R
每个R
每个R
两个R
每个R
两个R
R
每个R
环A是C
R
每个n、m、q、r或s在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6，
前提条件是，当R
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的优选实施方案(1)中，s至少是1且至少一个R
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的优选实施方案(2)中，W是-N-，且R
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(II)的优选实施方案(3)中，s至少是1，至少一个R
应当理解，对于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的一个实施方案中，Y是-O-。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，X是-NR
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，每个R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，每个R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、咪唑、异噁唑、噁二唑、吲唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、异吲哚、茚或喹唑啉；它们中的每一个任选地被(R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是苯基、吡啶、嘧啶或苯并噻吩，它们中的每一个任选地被(R
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，W是-N-，且R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，W是-N-，且R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，W是-N-，且R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，W是-N-，且R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
/>
其中-L
在式(Ic)的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的另一个实施方案中：
R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中R
其中R
其中R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，W是-N-且R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
其中R
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
其中-L
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中-L
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中R
其中，-L
在式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中R
其中R
其中R
其中R
其中R
其中-L
在式(Id)的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的另一个实施方案中：
其中R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环A是下式的基团：
其中R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中R
其中R
其中R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，W是-N-且R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
其中R
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，WR
其中-L
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中-L
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中R
其中-L
在式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，R
其中R
其中R
其中R
其中R
其中R
其中R
其中-L
在式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中：
其中R
在式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中：
其中R
在式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中：
其中R
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ie)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，所述化合物选自：
/>
其中在*位置处的键代表
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是/>
另一个实施方案是下式的化合物
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以下段落中的实施方案在适用时是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的实施方案。
在某些实施方案中，X是-NR
在某些实施方案中，Y是-C(R
在某些实施方案中，Y是-C(R
在某些实施方案中，W是-O-、-N-或-S-。
在某些实施方案中，W是-O-。在某些实施方案中，W是-N-。在某些实施方案中，W是-S-。
在某些实施方案中，每个R
在某些实施方案中，每个R
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在某些实施方案中，环A是C
在某些实施方案中，环A是稠合多环C
在某些实施方案中，环A是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环。
在某些实施方案中，环A是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，环A是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的多环杂环。
在某些实施方案中，环A是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环。
在某些实施方案中，环A是包含1个选自N、O和S的杂原子的杂环。在某些实施方案中，环A是包含2个选自N、O和S的杂原子的杂环。在某些实施方案中，环A是包含3个选自N、O和S的杂原子的杂环。在某些实施方案中，环A是包含4个选自N、O和S的杂原子的杂环。
在某些实施方案中，环A是芳基。在某些实施方案中，环A是C
在某些实施方案中，环A是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。
在某些实施方案中，环A是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，环A是包含1个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，环A是包含2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，环A是包含3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，环A是包含4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基。
在某些实施方案中，环A是
在某些实施方案中，环A是
在某些实施方案中，环A是
。
在某些实施方案中，环A是
在某些实施方案中，环A是
在某些实施方案中，环A是
在某些实施方案中，环A是
在某些实施方案中，环A是
在某些实施方案中，R
在某些实施方案中，每个n、m、q、r或s在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，n是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
在某些实施方案中，m是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。在某些实施方案中，m是6。
在某些实施方案中，q是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是4。在某些实施方案中，q是5。在某些实施方案中，q是6。
在某些实施方案中，r是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，r是0。在某些实施方案中，r是1。在某些实施方案中，r是2。在某些实施方案中，r是3。在某些实施方案中，r是4。在某些实施方案中，r是5。在某些实施方案中，r是6。
在某些实施方案中，s是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，s是0。在某些实施方案中，s是1。在某些实施方案中，s是2。在某些实施方案中，s是3。在某些实施方案中，s是4。在某些实施方案中，s是5。在某些实施方案中，s是6。
在某些实施方案中，当R
在某些实施方案中，当R
在某些实施方案中，当R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(II’)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中Y、R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(II’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIa)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中W、R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIa)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIa’)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIa’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIb)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIb)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIc)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中W、R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIc)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIc’)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIc’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中W、R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId’)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId-1)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中W、R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId’-1)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IId’-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIe)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIe)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIe-1)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIe-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中W、R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf’)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf-1)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中W、R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf’-1)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIf’-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIg)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIg)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIh)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIh)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIh-1)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIh-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIa)、(IIc)、(IId)或(IIf)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIb)、(IIe)、(IIg)或(IIh)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物具有式(IIc)、(IIf)、(IIg)或(IIh)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物的前药及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物。
表1
在某些实施方案中，所述化合物选自在表2中描述的化合物。
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在某些实施方案中，所述化合物选自在表3中描述的化合物。
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在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的钠盐或钾盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的钠盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的钾盐。
在某些方面，本公开内容提供了化合物，其为本文公开的各式的化合物中的任一种的同位素衍生物(例如，同位素标记的化合物)。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的同位素衍生物及其前药和药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的化合物的任一种前药的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的同位素衍生物。
应当理解，可以使用多种本领域公知的技术中的任一种制备同位素衍生物。例如，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过执行在本文描述的方案中和/或实施例中公开的程序，通常可以制备同位素衍生物。
在某些实施方案中，所述同位素衍生物是氘标记的化合物。
在某些实施方案中，所述同位素衍生物是本文公开的各式的化合物中的任一种的氘标记的化合物。
本文中使用的术语“同位素衍生物”是指化合物的衍生物，其中一个或多个原子被同位素富集或标记。例如，与对应的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物相比，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物的同位素衍生物同位素富集一种或多种同位素或者用一种或多种同位素进行同位素标记。在某些实施方案中，所述同位素衍生物富集一个或多个原子或者用一个或多个原子进行标记，所述原子选自
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的氘标记的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的氘标记的化合物及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的化合物的任一种前药的氘标记的化合物及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的氘标记的化合物。
应当理解，所述氘标记的化合物包含的氘原子的氘丰度实质上大于0.015%的天然氘丰度。
在某些实施方案中，所述氘标记的化合物对于每个氘原子具有至少3500 (在每个氘原子52.5%氘掺入)、至少4000 (60%氘掺入)、至少4500 (67.5%氘掺入)、至少5000 (75%氘掺入)、至少5500 (82.5%氘掺入)、至少6000 (90%氘掺入)、至少6333.3 (95%氘掺入)、至少6466.7 (97%氘掺入)、至少6600 (99%氘掺入)或至少6633.3 (99.5%氘掺入)的氘富集因子。本文中使用的术语“氘富集因子”是指氘丰度和天然氘丰度之比。
应当理解，可以使用多种本领域公知的技术中的任一种制备氘标记的化合物。例如，通过用氘标记的试剂代替非氘标记的试剂，通过执行在本文描述的方案中和/或实施例中公开的程序，通常可以制备氘标记的化合物。
含有前述氘原子的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本公开内容的范围内。此外，用氘(即，
在某些实施方案中，所述化合物是
在某些实施方案中，所述化合物是
在某些实施方案中，所述化合物是
应当理解，可以使用多种本领域公知的技术中的任一种制备
含有前述
为了避免疑义，应当理解，在本说明书中用“本文描述的”限定一个组的情况下，所述组包括第一次出现的和最广泛的定义以及该组的特定定义中的每个和全部。
通常选择构成式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物的各种官能团和取代基以使得化合物的分子量不超过1000道尔顿。更通常地，化合物的分子量小于900，例如小于800、或小于750、或小于700、或小于650道尔顿。更方便地，分子量小于600，例如为550道尔顿或更小。
本公开内容的化合物的合适的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的本公开内容的化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲磺酸或马来酸）的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本公开内容的化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
应该理解，本文公开的各式中的任一种的化合物及其任何药学上可接受的盐包含立体异构体、立体异构体的混合物、所述化合物的所有异构形式的多晶型物。
本文中使用的术语“异构现象”是指具有相同分子式但它们的原子的键合顺序或它们的原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为光学异构体。含有等量的具有相反手性的各对映异构形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
本文中使用的术语“手性中心”是指与四个不同取代基键合的碳原子。
本文中使用的术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有超过一个手性中心的化合物可以作为各非对映异构体或作为非对映异构体的混合物（被称为“非对映异构体混合物”）存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型（R或S）来表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。与所考虑的手性中心相连的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的次序规则排序。(Cahn等人,
本文中使用的术语“几何异构体”是指由于围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的受阻旋转而存在的非对映异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E进行区分，其指示，所述基团位于分子中双键的相同或相反侧。
本公开内容的化合物可以描述为不同的手性异构体或几何异构体。当化合物具有手性异构体或几何异构体形式时，所有异构体形式都意图被包括在本公开内容的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构体形式，应当理解，并非所有异构体都可具有相同的活性水平。
在本公开内容中讨论的结构和其它化合物包括其所有阻转异构体。并非所有阻转异构体都可具有相同的活性水平。
本文中使用的术语“阻转异构体”是一类立体异构体，其中两种异构体的原子在空间上排列不同。阻转异构体的存在归因于大基团围绕中心键的旋转受阻而导致的受限旋转。这样的阻转异构体通常作为混合物存在，但是由于色谱技术的最新进展，在选择的情况下已经可能分离两种阻转异构体的混合物。
本文中使用的术语“互变异构体”是平衡存在的两种或更多种结构异构体中的一种，并且其容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体作为在溶液中的互变异构组的混合物存在。在可能发生互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构化可相互转换的互变异构体的概念被称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时位移。环-链互变异构现象产生的原因是，糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基基团(-OH)之一反应而产生如葡萄糖所表现出的环状（环形）形式。
本公开内容的化合物可以描述为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式意图被包括在本公开内容的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应当理解，某些互变异构体可能具有比其它互变异构体更高的活性水平。
具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心（例如其键合至四个不同基团）时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或通过分子使偏振光的平面旋转的方式描述并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单个对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本公开内容的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这样的化合物可以制备为各(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。除非另外指出，否则在说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名意图包括其单个对映异构体和外消旋的或其它的混合物。用于确定立体化学并且分离立体异构体的方法是本领域众所周知的（参见“AdvancedOrganic Chemistry”，第4版，J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001的第4章中的论述），例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。命名“异构体1”和“异构体2”是指在实施例中指定的所述条件下从手性色谱分离中洗脱的分离的立体异构体。本公开内容的一些化合物可以具有几何异构中心（E-和Z-异构体）。应当理解，本公开内容包括所有光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本公开内容也包括如本文所定义的本公开内容的化合物，其包含一个或多个同位素置换。
应当理解，本文所述的任何式的化合物包括化合物本身，以及它们的盐和它们的溶剂化物（如果适用的话）。例如，可以在阴离子和本文公开的被取代化合物上的带正电荷基团(例如，氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根（例如三氟乙酸根）。
本文中使用的术语“药学上可接受的阴离子”是指适合形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，也可以在阳离子和本文公开的被取代化合物上的带负电荷基团（例如，羧酸根）之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子诸如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文公开的被取代化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
本公开内容的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性例子包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性例子包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指，含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物由一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成，其中水保持其分子状态为H
本文中使用的术语“类似物”是指在结构上与另一种相似但组成略有不同（如用不同元素的原子替代一个原子，或在有特定官能团存在下，或一个官能团被另一个官能团替代）的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上相似或相当、但在结构或来源上不同的化合物。
本文中使用的术语“衍生物”是指具有共同核心结构并被如本文所述的各种基团取代的化合物。
还应当理解，本文公开的各式中的任一种的某些化合物可以以溶剂化形式以及未溶剂化形式存在，诸如、例如，水合形式。合适的药学上可接受的溶剂化物是例如水合物诸如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。应当理解，本公开内容包括具有炎性体抑制活性的所有这样的溶剂化形式。
还应当理解，本文公开的各式中的任一种的某些化合物可以表现出多晶现象，并且本公开内容包括具有炎性体抑制活性的所有这样的形式或其混合物。普遍已知的是，使用常规技术诸如X-射线粉末衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法，可以分析结晶性材料。通过Karl Fischer分析可以确定这样的结晶性材料的含水量。
本文公开的各式中的任一种的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且对式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物的提及包括所有这样的形式。为了避免疑义，在化合物可以以几种互变异构形式中的一种存在并且仅具体描述或显示一种的情况下，所有其它形式仍然被式(I)包括。互变异构形式的例子包括酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇（如下所示）、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸-硝基。
含有胺官能团的本文公开的各式中的任一种的化合物也可以形成N-氧化物。本文对含有胺官能团的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物的提及还包括N-氧化物。在一种化合物含有几个胺官能团的情况下，一个或超过一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体例子是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺可以形成N-氧化物，参见例如Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第4版, Wiley Interscience。更具体地说，通过L. W. Deady的程序(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)可以制备N-氧化物，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应，例如在惰性溶剂诸如二氯甲烷中。
本文公开的各式中的任一种的化合物可以以前药的形式施用，所述前药在人或动物体内分解以释放本公开内容的化合物。前药可以用于改变本公开内容的化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本公开内容的化合物含有合适的基团或取代基（可以向其连接改性基团）时，可以形成前药。前药的例子包括在本文公开的各式中的任一种的酯或酰胺基团处含有体内可裂解的烷基或酰基取代基的衍生物。
因此，当通过有机合成可获得时以及当通过其前药的裂解而在人或动物体内可获得时，本公开内容包括如上文所定义的本文公开的各式中的任一种的那些化合物。因此，本公开内容包括通过有机合成方式产生的本文公开的各式中的任一种的那些化合物，以及通过前体化合物的代谢在人或动物体内产生的这样的化合物，即本文公开的各式中的任一种的化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
本文公开的各式中的任一种的化合物的合适的药学上可接受的前药是这样的前药：其基于合理的医学判断为适合施用给人或动物体，而没有不希望的药理学活性并且没有不适当的毒性。已经描述了前药的各种形式，例如在以下文件中：a) Methods inEnzymology, 第42卷,第309-396页, K. Widder等人编(Academic Press, 1985); b)Design of Pro-drugs, H. Bundgaard编(Elsevier, 1985); c) A Textbook of DrugDesign and Development, Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard编, H. Bundgaard的第5章“Design and Application of Pro-drugs”, 第113-191页(1991); d) H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard等人, Journalof Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya等人, Chem. Pharm.Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi和V. Stella, “Pro-Drugs as Novel DeliverySystems”, A.C.S. Symposium Series, 第14卷；和h) E. Roche (editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
具有氨基基团的本文公开的各式中的任一种的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C
本文公开的各式中的任一种的化合物的体内作用可以部分地由在施用本文公开的各式中的任一种的化合物后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物发挥。如上文所述，本文公开的各式中的任一种的化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备本发明的化合物。作为例子，使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的其变体，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括、但不限于以下描述的那些方法。通过遵循一般方案1和2中概述的步骤（其包括组装中间体或化合物的不同顺序），可以合成本发明的化合物。起始材料是商购可得的或通过报道的文献中的已知程序或如下所示制备。
方案1
方案1描绘了式(I)的化合物的制备，其中W是N，X是NH，Y是O，R
用氧化剂诸如
可替换地，苯基溴(5)可以通过钯催化酰化以产生酰基色烯-4-酮(8)。这种硫醚(8)可以用氧化剂诸如
可替换地，可以用试剂诸如硼氢化钠将酮(8)还原为羟基化合物(13)。该羟基化合物(13)可以以与溴化物(12)的合成类似的方式转化为卤代化合物(14)。
用被取代的胺(15)对溴化物(12)的取代产生式(I)的化合物。可替换地，溴化物(14)可以被胺(15)取代以产生硫醚(16)。该硫醚可以被氧化成亚砜(17)，随后用伯胺或仲胺取代也产生式(I)化合物。
方案2
方案2描绘了式(I)的化合物的另外制备，其中W是N，X是NH，Y是O，R
也可以实现允许获得不同中间体的类似合成途径。例如，使用先前为金属催化缩合、立体选择性还原和酸水解描述的条件，可以将酮(8)转化为苄胺(23)。芳基卤(24)对苄胺(23)的烷基化可以用于提供硫醚(25)。该硫醚(25)可以被氧化成亚砜(26)，然后用伯胺或仲胺取代，也产生式(I)的化合物。
生物学测定
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生就可以使用本领域技术人员已知的多种测定法来表征以确定化合物是否具有生物活性。例如，通过常规测定法，包括、但不限于下文描述的那些测定，可以表征分子以确定它们是否具有预期的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可以用于加速使用这样的测定的分析。因此，可使用本领域已知的技术快速筛选本文描述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法描述在例如Devlin (1998)
各种体外或体内生物学测定可以适用于检测本公开内容的化合物的效果。这些体外或体内生物学测定可以包括、但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报道基因测定、体外细胞活力测定和本文所述的测定。
药物组合物
在某些方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物作为活性成分。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含至少一种选自表1、表2或表3的化合物。
本文中使用的术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物可以配制用于以诸如片剂、胶囊剂（其中每种包括持续释放或定时释放制剂）、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆剂和乳剂等形式口服施用。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌肉内或透皮(例如，贴剂)施用，都使用制药领域普通技术人员众所周知的形式。
本公开内容的制剂可以是包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物的那些。
可以使用任何合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的例子包括环糊精，诸如选自以下的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精、乙基化的β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化的β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、硫酸化的β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化的γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精，及其混合物。
可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的例子包括选自以下的那些：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物。
可以使用任何合适的防腐剂。防腐剂的例子包括选自以下的那些：季铵盐诸如苯扎卤铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍、对羟基苯甲酸丁酯和山梨酸，及其混合物。
在某些实施方案中，防腐剂的例子包括选自以下的那些：季铵盐诸如苯扎卤铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、硝酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍、对羟基苯甲酸丁酯和山梨酸，及其混合物。
所述水性媒介物还可以包括张度剂以调节张度(渗透压)。张度剂可以选自二醇(诸如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。在某些实施方案中，所述张度剂选自二醇(诸如丙二醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。
所述水性媒介物还可以含有粘度/悬浮剂。合适的粘度/悬浮剂包括选自以下的那些：纤维素衍生物，诸如甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，聚乙二醇(诸如聚乙二醇300，聚乙二醇400)，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和交联的丙烯酸聚合物(卡波姆)，诸如丙烯酸与聚链烯基醚或二乙烯基二醇交联的聚合物(卡波普 - 诸如卡波普934，卡波普934P，卡波普971，卡波普974和卡波普974P)，及其混合物。
为了将所述制剂调节至可接受的pH（通常约5.0至约9.0的pH范围，更优选约5.5至约8.5，特别是约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2至约7.7、约7.1至约7.9、或约7.5至约8.0)，所述制剂可以含有pH调节剂。所述pH调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，其选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸、及其混合物，优选氢氧化钠和/或盐酸。添加这些酸性和/或碱性pH调节剂以将所述制剂调节至可接受的目标pH范围。因此，可能不必同时使用酸和碱——根据制剂，添加酸或碱中的一种可能足以使混合物达到期望的的pH范围。
所述水性媒介物还可以含有缓冲剂以稳定pH。当使用时，所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(诸如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(诸如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(诸如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸、及其混合物。
所述制剂可以进一步包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自以下的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化的醚、聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯(聚山梨酯)、氧乙基化的辛基苯酚的聚合物(泰洛沙泊)、聚氧乙烯40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯和聚氧乙烯脂肪酯、及其混合物。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，所述活性化合物可以与赋形剂掺合并以片剂、糖锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备以用作漱口剂，其中在流体载体中的化合物口服施用，并且经漱口和吐出或咽下。药学上相容的粘合剂和/或辅料可以作为所述组合物的一部分被包括。所述片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭剂等可以含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
根据本公开内容的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含本文公开的各式中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本公开内容的组合物可以是适合于以下使用的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬液)，通过吸入施用(例如作为精细粉碎的粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为精细粉碎的粉末)，或胃肠外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。
通过本领域众所周知的使用常规药物赋形剂的常规程序，可以获得本公开内容的组合物。因此，意图用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗的本文公开的各式中的任一种的化合物的治疗有效量是足以治疗或预防本文提及的PI3K相关病症、减慢其进展和/或减轻与所述病症相关的症状的量。
用于治疗的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物的治疗有效量是足以治疗本文提及的PI3K相关病症、减慢其进展和/或减轻与所述病症相关的症状的量。
根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物的剂量大小自然会根据所述病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
使用方法
在某些方面，本公开内容提供了一种调节PI3K (例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍与涉及的PI3K活性相关。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中涉及PI3K活性的疾病或障碍。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。
在某些实施方案中，所述癌症选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDS有关的癌症、AIDS有关的淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、不明原发灶的癌症、心脏（心）肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、原发性CNS淋巴瘤、子宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、髓母细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、恶性胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层细胞病、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、转移性癌症、转移性鳞状颈癌、伴有nut基因变化的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常肿瘤、骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、唇与口腔癌、口咽癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌症、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童期血管肿瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、睾丸癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、气管支气管肿瘤、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、血管肿瘤、外阴癌和肾母细胞瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、乳腺癌、食道鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱泌尿道上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头和颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、B-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病或包裹性神经胶质瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、前列腺癌或脑癌。
在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是脑癌。
在某些实施方案中，所述乳腺癌是转移性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是原位导管癌(DCIS)。在某些实施方案中，所述乳腺癌是浸润性导管癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是髓样癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是管状癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是粘液癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是乳房或乳头的佩吉特病。在某些实施方案中，所述乳腺癌是炎症性的乳腺癌(IBC)。
在某些实施方案中，所述前列腺癌是腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是小细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述前列腺癌是移行细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是肉瘤。
在某些实施方案中，所述脑癌是听神经瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是星形细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑转移。在某些实施方案中，所述脑癌是脉络丛癌。在某些实施方案中，所述脑癌是颅咽管瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是胚胎瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是室管膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是胶质母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是少突神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是儿科脑肿瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是松果体母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是垂体瘤。
在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍包括、但不限于CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。
在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是CLOVES综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)。
在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是PIK3CA有关的过度生长综合征(PROS)。
在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。
在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。
在某些实施方案中，所述与PI3K相关的疾病或障碍是白血病、淋巴瘤或肉瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、头颈癌或肉瘤。
在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在某些实施方案中，所述癌症是头颈癌。在某些实施方案中，所述癌症是肉瘤。
在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、肌纤维肉瘤、脊索瘤、成釉细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或恶性孤立性纤维肿瘤。
在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤。在某些实施方案中，在未另行规定的情况下，所述软组织肉瘤是脂肪肉瘤、非典型脂肪瘤样肿瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、恶性孤立性纤维肿瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、低等级肌成纤维细胞性肉瘤、纤维肉瘤、粘液纤维肉瘤、低等级纤维粘液样肉瘤、软组织的巨细胞瘤、平滑肌肉瘤、恶性血管球肿瘤、横纹肌肉瘤、血管内皮瘤、软组织的血管肉瘤、骨骼外骨肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性胃肠道间质瘤(GIST)、恶性周围神经鞘肿瘤、恶性Triton肿瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性骨化性纤维粘液样肿瘤、间质肉瘤、肌上皮癌、恶性磷酸盐尿性间质瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、软组织的透明细胞肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨外尤因肉瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾外横纹肌样瘤、血管周围上皮样细胞肿瘤、内膜肉瘤、未分化的梭形细胞肉瘤、未分化的多形肉瘤、未分化的圆细胞肉瘤、未分化的上皮样肉瘤或未分化的肉瘤。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防脑癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗脑癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于调节PI3K (例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文中公开的疾病或障碍。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防癌症。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗癌症。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗乳腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗前列腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防脑癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗脑癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节PI3K(例如，PI3Kα)活性(例如，在体外或在体内)。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防癌症。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗癌症。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗乳腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗前列腺癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防脑癌。
在某些方面，本公开内容提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗脑癌。
本公开内容提供了作为PI3K活性调节剂起作用的化合物。因此，本公开内容提供了一种在体外或在体内调节PI3K活性的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在某些实施方案中，PI3K的调节是PI3K的抑制。
在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是PI3Kα抑制剂。在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是PI3KA H1047R突变体抑制剂。在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是α/β非选择性的。在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是α选择性的。在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂是β选择性的。
本公开内容的化合物的有效性可以通过工业接受的测定法/疾病模型根据本领域中描述的和在当前一般知识中发现的阐明它们的标准实践进行确定。
本公开内容也提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗其中涉及PI3K活性的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
本公开内容提供了一种调节PI3Kα变构活性位点的活性的方法，其中所述调节通过外周位点靶向而诱导。在某些实施方案中，所述外周位点用选自以下的药剂靶向：小分子、肽、肽模拟物、蛋白、蛋白模拟物、核酸、抗体、抗体-药物缀合物、核蛋白复合物、免疫疗法或它们的组合。
在某些实施方案中，所述药剂结合选自以下的外周位点的表位：(a)包含SEQ IDNO: 2的至少两个连续或非连续残基的表位，或(b)包含SEQ ID NO: 3的至少两个连续或非连续残基的表位。
在某些实施方案中，所述药剂结合选自以下的外周位点的表位：(a)包含SEQ IDNO: 2的至少一个残基的表位，其中所述至少一个残基是: Cys901、Cys905、Thr908、Phe909、Phe954、Thr957、Phe960、Leu961、Ile964、Phe977、Phe980、Gln981、Cys984、Met1043、Ala1046或His1047；或(b)包含SEQ ID NO: 3的至少一个残基的表位，其中所述至少一个残基是: Cys901、Cys905、Thr908、Phe909、Phe954、Thr957、Phe960、Leu961、Ile964、Phe977、Phe980、Gln981、Cys984、Met1043、Ala1046或Arg1047。
施用途径
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(II)的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用给对象，无论是全身性地/外周地还是局部地（即，在期望的作用部位）。
施用途径包括、但不限于口服(例如通过摄取)；含服；舌下；透皮(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；透粘膜(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼(例如，通过滴眼剂)；肺(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气溶胶，例如，通过嘴或鼻)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过贮库或储库的植入，例如，皮下或肌肉内。
实施例
在实施例中合成并测试了示例性的式(I)的化合物。应当理解，使用本领域的常规技术（例如，通过将酯皂化成羧酸盐，或通过将酰胺水解以形成相应的羧酸，然后将所述羧酸转化为羧酸盐），可以将式(I)的化合物转化为所述化合物的对应的药学上可接受的盐。
除非另有说明，否则在400 MHz或300 MHz（根据说明）和在300.3 K记录核磁共振(NMR)波谱；以百万分率(ppm)报告化学位移(δ)。使用Bruker或Varian仪器用8、16或32次扫描记录波谱。
使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20 AD&MS 2020仪器使用C-18柱诸如Luna-C182.0x30 mm或Xbridge Shield RPC18 2.1x50 mm记录LC-MS色谱图和波谱。注射体积为0.7- 8.0 μl，且流速通常为0.8或1.2 ml/min。检测方法为二极管阵列(DAD)或蒸发光散射(ELSD)以及阳离子电喷雾电离。MS范围为100 - 1000 Da。溶剂为水和乙腈的梯度，二者都含有改性剂(通常0.01 - 0.04%)诸如三氟乙酸或碳酸铵。
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表4和5–用于手性SFC纯化的柱和洗脱剂
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中间体1: 8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 乙酸2-溴-4-甲基苯酯。在0℃向2-溴-4-甲基-苯酚(300 g, 1.60 mol)和吡啶(152 g, 1.92 mol)在DCM (2.4 L)中的混合物中加入乙酰氯(151 g, 1.92 mol)，并在25℃搅拌16 h。将混合物用水(1500 mL)稀释并用HCl (2 M)调至pH = 5，然后用DCM(500 mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(250 mL x2)洗涤，经无水Na
步骤2: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮。将乙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(50g, 218 mmol)和AlCl
步骤3: 8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮。在-50℃历时30 min向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(65 g, 284 mmol)在THF (800 mL)中的溶液中加入NaHMDS (851mL, 1 M)，温热到-5至0℃并搅拌1 h。在-20℃历时1 h向混合物中逐滴加入CS
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮(20.0 g, 73.8 mmol)、EtI (46.0 g, 295 mmol)和K
中间体2: 8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮
在10℃向8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(9.5 g, 31.7 mmol)在DCM (150mL)中的混合物中逐份加入m-CPBA (13.7 g, 63.5 mmol, 80% 纯度)，然后温热至25℃并搅拌16 h。将混合物和另一批(5.1 g)冷却至-15℃并过滤。将滤饼用冷DCM (20 mL x3)洗涤。将滤液用饱和Na
中间体3: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在5-10℃向8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(11.0 g, 粗制物)和4,4-二甲基哌啶(7.46 g, 49.8mmol, HCl盐)在DCM (200 mL)中的混合物中逐滴加入DIPEA (17.2 g, 133 mmol)并在20℃搅拌16 h。将混合物与另一批(5 g)合并，并用水(300 mL x2)、随后用盐水(250 mL x2)洗涤。将萃取物经无水Na
步骤2: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在95℃在N
步骤3: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在-10℃向8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(8.2 g, 26.2 mmol)在DCM(50 mL)和MeOH (50 mL)中的混合物中逐份加入NaBH
步骤4: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(7.60 g, 24.1 mmol)在DCM (150 mL)中的混合物中逐滴加入PBr
中间体4: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮
步骤1: 丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯。在0℃向2-溴-4-甲基-苯酚(10.0 g, 53.5mmol)和吡啶(6.34 g, 80.2 mmol)在DCM (100 mL)中的混合物中加入丙酰氯(5.44 g,58.8 mmol)，且在25℃搅拌16 h。然后将混合物用水(100 mL)稀释，用HCl (2 M)调至pH =5，并用DCM (100 mL x 2)萃取。将合并的萃取物用盐水(150 mL x 2)洗涤，经无水Na
步骤2: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)丙烷-1-酮。在140℃将丙酸(2-溴-4-甲基-苯基)酯(12.5 g, 51.4 mmol)和AlCl
步骤3: 8-溴-4-羟基-3,6-二甲基-色烯-2-硫酮。在-50℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)丙烷-1-酮(5.0 g, 21 mmol)在THF (80 mL)中的混合物中逐滴加入NaHMDS (1M, 72 mL)，然后温热至-5~0℃并搅拌1 h，然后在-20℃加入CS
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。在60℃将9-溴-2-羟基-7-甲基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4.1 g, 14 mmol)、EtI (9.0 g, 58 mmol)和K
步骤5: 8-溴-2-乙基磺酰基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。在10℃向8-溴-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.5 g, 4.8 mmol)在DCM (15 mL)中的混合物中加入m-CPBA(2.92 g, 14.4 mmol, 85% 纯度)，且在20℃搅拌16 h。将混合物用饱和Na
步骤6: 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮。在10℃向8-溴-2-乙基磺酰基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.5 g, 4.3 mmol)在DCM (15 mL)中的混合物中加入4,4-二甲基哌啶(1.95 g, 13.0 mmol, HCl)和DIPEA (4.49 g, 34.8 mmol)，在20℃搅拌15 h。将混合物用水(30 mL)稀释，用DCM (40 mL x 3)萃取，用盐水(50 mL x 2)洗涤，经无水Na
步骤7: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮。在95℃在N
步骤8: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮。在-10℃向8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.2 g, 3.7mmol)在DCM (6 mL)和MeOH (6 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤9: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1.2 g, 3.6mmol)在DCM (12 mL)中的混合物中加入PBr
中间体5: 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮
步骤1: 8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在10℃将哌啶(340 mg, 3.99mmol)和DIPEA (937 mg, 7.25 mmol)在DCM (5 mL)中的混合物逐滴加入8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(600 mg, 1.81 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，并在20℃搅拌2h。将混合物用H
步骤2: 8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在95℃在N
步骤3: 8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在-10℃向8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(480 mg, 1.68 mmol)在DCM (3 mL)和MeOH (3 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤4: 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在0℃向8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(300 mg, 1.04 mmol)在DCM (5 mL)中的混合物中逐滴加入PBr
中间体6: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯
步骤1: 8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮。在95℃将8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(9.00 g, 30.0 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(13.3 g, 36.8mmol)和Pd(PPh
步骤2: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(8.30 g, 31.6 mmol)在DCM (30 mL)和MeOH (30 mL)中的溶液中逐份加入NaBH
步骤3: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(5.50 g, 20.8 mmol)在DCM (50 mL)中的混合物中逐滴加入PBr
步骤4: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(4.00 g, 12.2 mmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(3.70 g, 24.5 mmol)在DMF (30 mL)中的混合物在80℃搅拌8 h。当冷却至室温时，将混合物用水(100 mL)稀释，用EtOAc (80 mL x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(100 mL x3)洗涤，经无水Na
中间体7: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯
在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(4.80 g, 12.1 mmol)在DCM (50 mL)中的混合物中逐份加入m-CPBA (3.39 g, 15.7mmol, 80% 纯度)，且在15℃搅拌2 h。将混合物过滤，将滤饼用DCM (10 mL x3)洗涤。将滤液用饱和Na
中间体8: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 611 μmol)和2-氨基苯甲酸(167mg, 1.22 mmol)在DMF (2 mL)中的混合物在80℃搅拌14 h。当冷却至室温时，将混合物用水(20 mL)稀释，用EtOAc (20 mL x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(40 mL x3)洗涤，经无水Na
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(160 mg, 350 μmol)在DCM (5 mL)中的混合物中逐份加入m-CPBA (98.0 mg, 456 μmol, 80% 纯度)，然后在15℃搅拌2 h。将混合物用DCM (20 mL)稀释，并用饱和Na
中间体9: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1
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步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(10 g, 31 mmol)和2-氨基苯甲酸(8.38 g, 61.1 mmol)在DMF (70 mL)中的混合物在80℃搅拌2 h。将反应混合物用DCM(200 mL)和水(500 mL)稀释，然后用NaOH水溶液(2 M)调至pH = 11。将水层用MTBE (200mL x2)洗涤并用HCl水溶液(2 M)调至pH = 3以产生固体。搅拌0.5 h以后，将混合物过滤并将滤饼通过手性SFC (AB, 6；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化，以产生为固体的产物(4.7 g, 收率：47%, ee: 93%)。MS ES+ m/z 383 [M+H]
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1。在N
中间体10: 8-乙酰基-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮
以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-乙酰基-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(收率：57%)。MS ES+ m/z 277 [M+H]
中间体11: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮
步骤1: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：61%)。MSES+ m/z 278 [M+H]
步骤2: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(收率：95%)。MS ES+ m/z 342 [M+H]
中间体12: 2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(199g, 519 mmol)在DCM (3 L)中的溶液中加入m-CPBA (142 g, 701 mmol, 85% 纯度)，并在室温搅拌2 h。向混合物中加入饱和Na
中间体13: 2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯
在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(1.0 g, 2.5 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入m-CPBA (1.3 g, 6.4 mmol, 85% 纯度)，并在室温搅拌16 h。将混合物用饱和Na
中间体14: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 8-乙酰基-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(10.0 g, 38.1 mmol)在DCM (100 mL)中的混合物中加入m-CPBA(23.2 g, 114 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌16 h。将混合物冷却至-10℃并过滤，将滤饼用DCM (100 mL x2)洗涤。将滤液用饱和Na
步骤2: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(10.3 g, 35.0 mmol)和4,4-二甲基哌啶(6.28 g,42.0 mmol, HCl盐)在DCM (100 mL)中的混合物中加入DIEA (22.6 g, 175 mmol)，并在室温搅拌16 h。将反应混合物用H
步骤3: (NE,R)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。向8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(11.0 g, 35.1 mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.51 g, 70.2 mmol)在THF(100 mL)中的混合物中加入Ti(i-PrO)
步骤4: (R)-N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在-78℃向(NE,R)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(13.0 g, 31.2 mmol)和CeCl
步骤5: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。向(R)-N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.8 g, 9.08 mmol)在EtOAc (30 mL)中的混合物中加入HCl (8.65mL, 4 M在EtOAc中)，并在室温搅拌16 h。将反应混合物用H
中间体15: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 8-乙酰基-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：87%)。MS ES+ m/z 338 [M+H]
步骤2: (NE,R)-N-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(NE,R)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为油的产物(粗制物)。MS ES+ m/z 441 [M+H]
步骤3: (R)-N-[(1R)-1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(R)-N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：31%)。MS ES+ m/z 443 [M+H]
步骤4: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为黄色油的8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(粗制物)。MS ES+ m/z 339 [M+H]
中间体16: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯
步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯。向8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(780 mg, 2.29 mmol)在DMF (10mL)中的混合物中加入2-氨基苯甲酸甲酯(691 mg, 4.57 mmol)，并在80℃搅拌16 h。将反应混合物用H
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(940 mg, 2.28 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物中加入m-CPBA (557 mg, 2.74 mmol,85% 纯度)，且在25℃搅拌15 h。将混合物用饱和Na
中间体17: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(37.0 g, 108 mmol)和2-氨基苯甲酸(29.7 g, 216 mmol)在DMF (300 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。将混合物用H
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(46.0g, 116 mmol)在DCM (300 mL)中的混合物中加入m-CPBA (58.7 g, 289 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌2 h。将混合物用饱和Na
中间体18: 2-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸
步骤1: (NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(NE,R)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为黄色油的产物(粗制物)。MS ES+ m/z 380 [M+H]
步骤2: (R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在-70℃在N
步骤3: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为黄色固体的产物(7.8 g, 收率：78%, ee: 97.57%)。MS ES+ m/z 278 [M+H]
步骤4: 2-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸。将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(6.44 g, 23.2mmol)、2-碘苯甲酸(8.64 g, 34.8 mmol)、N,N-二乙基乙胺(4.70 g, 46.4 mmol)和铜(885mg, 13.9 mmol)在二甲基乙酰胺(120 mL)中的混合物在110℃搅拌3 h。向混合物中加入H
步骤5: 2-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸。在0℃向2-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(8.00 g, 14.8 mmol)在DCM (80 mL)中的混合物中加入m-CPBA (3.02 g, 14.8mmol)，然后将混合物在25℃搅拌1 h。向混合物中加入饱和Na
中间体19: 8-(1-溴乙基)-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 8-溴-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。在10℃在N
步骤2: 8-乙酰基-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。在N
步骤3: 2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.50 g, 4.45 mmol)在DCM (15mL)和MeOH (10 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤4: 8-(1-溴乙基)-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.10 g, 3.24 mmol)在DCM(30 mL)中的混合物中逐滴加入PBr
中间体20: 6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1: (NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。向8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(9.49 g, 36.2 mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.77 g, 72.4 mmol)在THF (100 mL)中的混合物中加入Ti(i-PrO)
步骤2: (R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在-10℃向(NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(12.0 g, 32.8 mmol)在DCM (100 mL)和MeOH (100mL)中的混合物中加入AcOH (15.8 g, 262 mmol)和NaBH
步骤3: 8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮。向(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(6.00 g,16.3 mmol)在EtOAc (40 mL)中的混合物中加入HCl (82 mL, 4 M在EtOAc中)，且在25℃搅拌16 h。将混合物浓缩，用H
步骤4: 6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸。将8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(2.70 g, 10.3 mmol)和6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸(3.60 g, 20.5 mmol)在DMSO (10 mL)中的混合物在120℃搅拌17 h。向混合物中加入6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸(900 mg, 5.13 mmol)并在120℃搅拌另外3 h。当冷却至室温时，将混合物倒入水(30 mL)中，用HCl (1M)调至pH = 2，并用DCM (30 mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(40 mL x3)洗涤，经无水Na
步骤5: 6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸。在0℃向6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(710 mg, 1.69 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物中加入m-CPBA (475 mg, 2.20mmol)，且在25℃搅拌2 h。向混合物中加入m-CPBA (110 mg, 0.508 mmol)并在25℃搅拌另外2 h。将反应混合物用饱和Na
中间体21: 6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
步骤1: (R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(中间体20、步骤2)相同的方式制备以产生为棕色胶质的产物(18.8 g, 异构体比率: 3/2, 粗制物)。将粗产物通过制备型HPLC纯化以产生为油的产物(5.33 g, 收率：17%)。MS ES+ m/z 368 [M+H]
步骤2: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：87%)。MS ES+ m/z 264 [M+H]
步骤3: 6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯。将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(880 mg,3.34 mmol)、6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(950 mg, 5.01 mmol)和DIEA (2.16 g, 16.7mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在100℃搅拌21 h。将混合物用水(30 mL)稀释，并用EtOAc(30 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(10 mL)洗涤，经无水Na
步骤4: 6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯。在0℃向6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.98 g, 2.26 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物中加入m-CPBA (597 mg, 2.94 mmol, 85% 纯度)，且在10℃搅拌2 h。向混合物中加入m-CPBA(46.0 mg, 0.226 mmol, 85% 纯度)并在25℃搅拌另外18 h。向混合物中加入m-CPBA(46.0 mg, 0.226 mmol, 85% 纯度)并在25℃搅拌另外1 h。将混合物用饱和Na
中间体22: 6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1: (NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(NE,R)-N-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。
步骤2: (R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物，异构体比率:3/1)。MS ES+ m/z 398 [M+H]
步骤3: 8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：69%)。MSES+ m/z 294 [M+H]
步骤4: 6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸。以与6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：39%)。MS ES+ m/z 433 [M+H]
步骤5: 6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸。以与6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸相同的方式制备以产生为固体的6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(收率：89%)。MS ES+ m/z 449 [M+H]
中间体23: 6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
步骤1: (R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(R)-N-[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生作为黄色固体的产物(粗制物，异构体比率: 3/1)。将粗产物(6 g)通过制备型HPLC纯化以产生为固体的产物(收率：63%, de:94.8%)。MS ES+ m/z 382 [M+H]
步骤2: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：99%, ee: 98%)。MS ES+ m/z 278 [M+H]
步骤3: 6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯。以与6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯相同的方式制备以产生为固体的产物(3 g, 收率：96%, ee:97%)。MS ES+ m/z 447 [M+H]
步骤4: 6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯。以与6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯相同的方式制备以产生为固体的6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(收率：90%)。MS ES+ m/z 463 [M+H]
中间体24: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 乙酸(2-溴-4-氟-苯基)酯。以与乙酸2-溴-4-甲基苯酯相同的方式制备以产生为油的产物(粗制物)。
步骤2: 1-(3-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮。以与1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：79%)。
步骤3: 8-溴-6-氟-4-羟基-色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：43%)。
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：45%)。MS ES+ m/z 305 [M+H]
步骤5: 8-乙酰基-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：36%)。MS ES+ m/z 267 [M+H]
步骤6: 2-乙基硫基-6-氟-8-(1-羟基乙基)色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。MS ES+ m/z269 [M+H]
步骤7: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：35%)。MS ES+ m/z333 [M+H]
步骤8: 2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：73%)。MS ES+ m/z 388 [M+H]
步骤9: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(2.80 g, 7.23 mmol)在DCM (30 mL)中的混合物中加入m-CPBA (2.03 g, 9.40 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌2 h。将混合物用饱和Na
中间体25: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 丙酸(2-溴-4-氟-苯基)酯。以与乙酸2-溴-4-甲基苯酯相同的方式制备以产生为油的产物(粗制物)。
步骤2: 1-(3-溴-5-氟-2-羟基-苯基)丙烷-1-酮。以与1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。
步骤3: 8-溴-6-氟-4-羟基-3-甲基-色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：64%)。
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-6-氟-3-甲基-色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：45%)。MS ES+ m/z 319 [M+H]
步骤5: 8-乙酰基-2-乙基硫基-6-氟-3-甲基-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：59%)。MS ES+ m/z281 [M+H]
步骤6: 2-乙基硫基-6-氟-8-(1-羟基乙基)-3-甲基-色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。MSES+ m/z 283 [M+H]
步骤7: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-氟-3-甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：81%)。MSES+ m/z 347 [M+H]
步骤8: 2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：31%)。MS ES+ m/z 402 [M+H]
步骤9: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(收率：66%)。MS ES+ m/z 418 [M+H]
中间体26: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 8-溴-4-羟基-色烯-2-硫酮。在0℃将1-(3-溴-2-羟基-苯基)乙酮(19.6g, 91.1 mmol)和CS
步骤2: 8-溴-2-乙基硫基-色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(12 g, 收率：62%)。MS ES+ m/z 285 [M+H]
步骤3: 8-乙酰基-2-乙基硫基-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(8.7 g, 收率：83%)。MS ES+ m/z 249 [M+H]
步骤4: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(5.48 g, 粗制物)。MS ES+m/z 251 [M+H]
步骤5: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为油的产物(4.1 g, 60%, 纯度: 100%)。MS ES+m/z 315 [M+H]
步骤6: 2-[1-(2-乙基硫基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。MS ES+ m/z 370 [M+H]
步骤7: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(收率：51%)。MS ES+ m/z 386 [M+H]
中间体27: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮。在N
步骤2: 1-[3-溴-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮。在0℃将Br
步骤3: 8-溴-4-羟基-6-(三氟甲基)色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：64%)。MS ES+ m/z 326 [M+H]
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：70.7%)。MS ES+ m/z 354 [M+H]
步骤5: 8-乙酰基-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。MS ES+ m/z 317[M+H]
步骤6: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为胶质的产物(收率：78%)。MS ES+ m/z 319 [M+H]
步骤7: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：99%)。MSES+ m/z 382 [M+H]
步骤8: 2-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：93%)。MS ES+ m/z 438 [M+H]
步骤9: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(收率：89%)。MS ES+ m/z 454 [M+H]
中间体28: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-[4-(三氟甲基)苯氧基]四氢吡喃。将4-(三氟甲基)苯酚(50 g, 308mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(64.9 g, 771 mmol)和4-甲基苯磺酸;吡啶(77.5 g, 308 mmol)在DCM (500 mL)中的混合物在室温搅拌4 h。将反应混合物用H
步骤2: 1-[2-四氢吡喃-2-基氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮。将n-BuLi(2.5 M在己烷中，151 mL)放入1000 mL圆底烧瓶中并在搅拌下在-10℃逐滴加入四甲基乙二胺(TMEDA) (43.9 g, 378 mmol)。搅拌0.25 h以后，在-10℃逐滴加入2-[4-(三氟甲基)苯氧基]四氢吡喃(62.0 g, 252 mmol)，此后锂复合物沉淀。搅拌1 h以后，加入N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(44.3 g, 378 mmol)，然后将混合物在-10℃搅拌1 h。向混合物中逐滴加入H
步骤3: 1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮。向1-[2-四氢吡喃-2-基氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(14.5 g, 48.0 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中加入HCl(10 mL, 12 M)，且在20℃搅拌16 h。将混合物用饱和NaHCO
步骤4: 1-[3-溴-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮。在0℃将Br
步骤5: 8-溴-4-羟基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。MS ES+ m/z 340 [M+H]
步骤6: 8-溴-2-乙基硫基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：54%)。MS ES+ m/z 368[M+H]
步骤7: 8-乙酰基-2-乙基硫基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：78%)。MS ES+m/z 331 [M+H]
步骤8: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。MS ES+ m/z 333 [M+H]
步骤9: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：53%)。MS ES+ m/z 396 [M+H]
步骤10: 2-[1-[2-乙基硫基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。MS ES+ m/z 452 [M+H]
步骤11: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(收率：55%)。MS ES+ m/z 468 [M+H]
中间体29: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸
步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(1.5 g, 收率：76%)。MS ES+ m/z 402 [M+H]
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸
以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸(700 mg, 收率：45%)。MS ES+ m/z 418 [M+H]
中间体30: 8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟丙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在-78℃向8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(370.0 mg, 1当量，1.056 mmol)在THF (25 mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(74.44 mg, 464.8 μL, 2.5摩尔在己烷中，1.1当量，1.162 mmol)并将得到的混合物搅拌20分钟。此后，将在THF (1mL)中的丙醛(92.03mg, 1.5当量，1.585 mmol)逐滴加入反应混合物并将得到的混合物在室温温热并搅拌1小时。将反应用饱和NH
步骤2: 8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟丙基)-6-甲基-色烯-4-酮(65.0 mg, 1当量，197 μmol)在DCM (6 mL)中的混合物中加入PBr
中间体31: 6-氯-3-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
步骤1: 8-(1-叠氮基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。在25℃将叠氮化钠(0.36 mg, 3当量，5.6 μmol)加入8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮(0.71 mg, 1当量，1.9 μmol)在DMF (20 mL)中的搅拌溶液中，然后加热至80℃保持1.25小时。将反应用水(220 ml)和EtOAc (75 ml)稀释。将水层用EtOAc (2 X 75 ml)萃取，然后用盐水(50 ml)洗涤合并的有机层。将有机层经Na
步骤2: 8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。将三苯基膦-聚合物结合物(963 mg, 2当量，3.67 mmol) (树脂结合的约3 mmol/g, 2当量加入1.4 g)加入8-(1-叠氮基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮(630 mg, 1当量，1.84 mmol)在THF (18 mL)和水(4.25 mL)中的溶液中并在25℃搅拌3天。将反应混合物过滤，并将树脂用THF/水(1/1, 10 ml)洗涤，然后用MeOH (10 ml)洗涤。将滤液浓缩以产生产物(0.39 g,67%收率)。MS ES+ m/z 318 [M+H]
步骤3: 6-氯-3-氟吡啶甲酸叔丁酯。将6-氯-3-氟吡啶甲酸(2.0 g, 1当量，11mmol)、DCC (2.8 g, 1.2当量，14 mmol)、DMAP (0.35 g, 0.25当量，2.8 mmol)和tBuOH(1.7 g, 2.2 mL, 2当量，23 mmol)在DCM (15 mL)中在25℃搅拌30分钟。将反应混合物过滤，浓缩，并使用硅胶柱(0-50%乙酸乙酯/庚烷)纯化以产生为灰白色固体的产物(2.4 g,91%收率)。MS ES+ m/z 254.2 [M+Na]
步骤4: 6-氯-3-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯。将8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮(390 mg, 1当量，1.24 mmol)、6-氯-3-氟吡啶甲酸叔丁酯(288 mg, 1当量，1.24 mmol)和DIEA (322 mg,434 μL, 2当量，2.49 mmol)在DMSO (5 mL)中在100℃加热12小时。将反应用水(200 mL)稀释，并用EtOAc (3 X 75 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经Na
中间体32: 6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
步骤1: 8-(1-叠氮基乙基)-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-(1-叠氮基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物(0.33 g, 收率：93%)。MS ES+ m/z 294 [M+H]
步骤2: 8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物(0.13 g, 收率：44%)。MSES+ m/z 268 [M+H]
步骤3: 6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯。以与6-氯-3-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯相同的方式制备以产生6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(0.13 g, 收率：56%)。MS ES+ m/z 479 [M+H]
中间体33: 5-氨基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯
步骤1: 4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺。向2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(3 g, 1当量，18.4 mmol)在乙腈(30 mL)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.93 g, 1.2当量，22.1mmol)。将混合物在室温搅拌16 h。蒸发乙腈，将残余物分配在水和乙酸乙酯(100 mL)中，分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经无水Na
步骤2: 5-氨基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯。将4-溴-2-(三氟甲基)嘧啶-5-胺(2 g, 1当量，8.26 mmol)在三乙胺(16 mL)中的溶液用甲醇(7.94 g, 10.0 mL, 30当量，247.9 mmol)处理。将混合物脱气并用氩气净化，将该过程重复3次。加入Xantphos(286.9 mg, 0.06当量，495.9 μmol)和Pd(OAc)
中间体34: 8-(1-溴乙基)-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮
步骤1: 8-溴-6-氯-4-羟基-色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生产物(0.80 g)。MS ES+ m/z 291, 293 [M+H]
步骤2: 8-溴-6-氯-2-乙基硫基-色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物(0.50 g)。MS ES+ m/z 319, 321 [M+H]
步骤3: 8-溴-6-氯-2-乙基磺酰基-色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基磺酰基-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。
步骤4: 8-溴-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮。以与8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物(0.35 g)。MS ES+ m/z 376,378 [M+H]
步骤5: 8-乙酰基-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。MS ES+ m/z 340 [M+H]
步骤6: 6-氯-8-(1-羟基乙基)-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮。以与2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。MSES+ m/z 342 [M+H]
步骤7: 8-(1-溴乙基)-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生8-(1-溴乙基)-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮(0.12 g)。MS ES+ m/z 404, 406 [M+H]
中间体35: 8-(1-溴乙基)-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 8-乙酰基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(3.00 g, 9.57 mmol)和NBS (1.70g, 9.57 mmol)在DCM (30 mL)中的混合物在25℃搅拌0.5 h。将混合物浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-100%的EtOAc/石油醚和0-50% (EtOAc/DCM (3/1))/石油醚洗脱。将不纯产物用DCM (80 mL)稀释，用NaOH水溶液(0.1 M, 100mL x 4)洗涤，经Na
步骤2: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-3-乙烯基-色烯-4-酮。将8-乙酰基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.00 g, 2.55 mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(1.21 g, 3.82 mmol)、Pd(PPh
步骤3: 8-乙酰基-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃在N
步骤4: 3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。MS ES+ m/z 356 [M+H]
步骤5: 8-(1-溴乙基)-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-(1-溴乙基)-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。MS ES+ m/z 417, 419 [M+H]
中间体36: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。将8-乙酰基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(300 mg, 0.765mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(224 mg, 1.15mmol)、二叔丁基(环戊基)膦;二氯化钯;铁(50 mg, 0.76 mmol)和TEA (232 mg, 2.29mmol)在H
步骤2: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。以与2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。MS ES+ m/z 383 [M+H]
步骤3: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。MS ES+ m/z 444, 446 [M+H]
基本上如对于8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮、步骤1-9所述制备以下表6中的化合物。
实施例1: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸
将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(40 mg, 0.11mmol)和2-氨基-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸(39 mg, 0.21 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌12 h。当冷却至室温时，将混合物用NaOH (2M水溶液)调至pH = 12，用H
基本上如对于2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸所述制备以下表7中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
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实施例59: 2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1. 将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(50 mg, 0.12 mmol)、(3S)-3-甲氧基哌啶(37 mg, 0.24 mmol, HCl盐)和DIPEA (156mg, 1.21 mmol)在DCM (1.5 mL)中的混合物在40℃搅拌46 h。将混合物用水(15 mL)稀释，并用DCM (20 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 mL)洗涤，经无水Na
步骤2. 将2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(40 mg, 0.089 mmol)和NaOH (14 mg, 0.36 mmol)在MeOH (2 mL)和H
基本上如对于2-[1-[2-[(3S)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表8中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱液列出在最后一列中(参见表4和5)。
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实施例126: 2-[1-[2-(乙基氨基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(30 mg,0.075 mmol)、乙胺(25 mg, 0.30 mmol, HCl)和DIPEA (68 mg, 0.53 mmol)在DCM (2 mL)中的混合物在35℃搅拌20 h。将混合物用水(10 mL)和DCM (20 mL)稀释，用HCl (水溶液1M)调至pH = 4，并用DCM (20 mL)萃取。将萃取物经无水Na
基本上如对于2-[1-[2-(乙基氨基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表9中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
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实施例236: 2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1
将3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(46 mg, 1.1当量，0.27 mmol)、2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (98 mg, 1当量，0.25 mmol)和DIPEA (0.13 g, 0.17 mL, 4当量，0.98 mmol)在乙腈(10 mL)中的混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温以后，在减压下除去溶剂。然后将残余物通过制备型HPLC (5-95% ACN[0.1%TFA]/水[0.1%TFA])纯化以产生2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1 (93 mg, 0.16 mmol, 66%)。MS ES+ m/z 455.2 [M+H]
实施例237: 3-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸
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步骤1. 将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(150 mg, 458 umol, 1当量)和3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(92 mg, 550 umol, 1.2当量)在DMF (3 mL)中的混合物在80℃搅拌5 h以产生棕色溶液。将混合物用水(20 mL)稀释，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，用盐水(2 x 40 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0~3%甲醇/二氯甲烷)纯化。
步骤2. 将在二氯甲烷(2 mL)中的来自步骤1的产物(100 mg, 241 umol, 1当量)在0℃用m-CPBA (88. mg, 434 umol, 85% 纯度, 1.8当量)处理，且在20℃搅拌3 h。将混合物用饱和Na
步骤3. 将来自步骤2的产物(70 mg, 162 umol, 1当量)、异吲哚啉-HCl (38 mg,244 umol, 36 uL, 1.5当量)和DIEA (105 mg, 813 umol, 141 uL, 5当量)在二氯甲烷(2mL)中在45℃搅拌14 h以产生棕色溶液。将混合物用水(15 mL)稀释，用DCM (2 x 15 mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.05%氢氧化铵)纯化以产生3-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 472.3 [M+H]
基本上如对于3-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述制备以下表10中的化合物。在某些情况下，以两步一锅方式组合步骤2和3。
实施例243 (异构体1)和实施例244 (异构体2): 2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1. 将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1 g, 2.9 mmol,1当量)和2-氨基-6-氟-苯甲酸甲酯(1.49 g, 8.79 mmol, 3当量)在DMF (10 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h以产生黄色溶液。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(0-10%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
步骤2. 将在二氯甲烷(15 mL)中的来自步骤1的产物(1.24 g, 2.89 mmol, 1当量)在0℃用m-CPBA (935 mg, 4.3 mmol, 80% 纯度, 1.5当量)处理并在25℃搅拌2 h。将混合物用饱和Na
步骤3. 将来自步骤2的产物(500 mg, 1.12 mmol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-HCl(292 mg, 1.7 mmol, 1.5当量)和DIEA (725 mg, 5.6 mmol, 977 uL, 5当量)在氯仿(3mL)中的混合物在60℃搅拌32 h以产生深色溶液。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(0-46%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
步骤4. 将来自步骤3的产物(772 mg, 1.5 mmol, 1当量)、NaOH (244 mg, 6.1mmol, 4当量)、水(1 mL)和甲醇(10 mL)的混合物在60℃搅拌16 h。将混合物浓缩并通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.05%氢氧化铵作为添加剂)纯化。将外消旋产物通过手性SFC (U, 28；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2。对于两种产物：ee >99%；MS ES+ m/z 491.4 [M+H]
基本上如对于2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表11中的化合物。可替换地用三溴化硼/二氯甲烷实现酯水解。
实施例247: 2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(50 mg,120 umol, 1当量)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(46 mg,241 umol, 2当量)和DIEA (78 mg, 602 umol, 105 uL, 5当量)在氯仿(2.5 mL)中的混合物在60℃搅拌16 h。将混合物用水稀释，用HCl (1M水溶液)调至pH 6，并用二氯甲烷(3 x10 mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。MS ES+ m/z 514.4 [M+H]
实施例248: 1-[8-[1-(2-羧基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
步骤1. 将2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(0.05 g, 116 umol, 1当量)、氮杂环丁烷-3-甲腈-HCl (27 mg, 233 umol, 2当量)和DIEA (150 mg, 1.16 mmol, 203 uL, 10当量)在二氯甲烷(1 mL)中的混合物在45℃搅拌4h。将混合物用二氯甲烷(2 x 15 mL)萃取，用盐水(15 mL)洗涤，并在真空中浓缩。
步骤2. 将来自步骤1的产物(0.04 g, 96 umol, 1当量)溶解在甲醇(1 mL)和水(1 mL)的混合物中并用LiOH.H
实施例249: 6-溴-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1. 将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(50 mg, 159 umol, 1当量)、6-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(74 mg, 318 umol, 2当量)和DIEA (62 mg, 477 umol, 83 uL, 3当量)在DMF (1 mL)中的混合物在100℃在氮气下搅拌16 h。将混合物用水(10 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
步骤2. 将来自步骤1的产物(20 mg, 37.85 umol, 1当量)溶解在甲醇(0.5 mL)和水(0.05 mL)的混合物中并用NaOH (3 mg, 76 umol, 2当量)处理。将混合物在25℃搅拌16小时并浓缩。将残余物通过反相HPLC (柱：Xtimate C18 100x30mm, 10um；流动相: [A:水(0.225%FA)；B: ACN]；B%: 45%-75%，在10min中)纯化以产生6-溴-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z514.3, 516.0 [M+H]
基本上如对于6-溴-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸所述制备以下表12中的化合物。
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实施例258 (异构体1)和实施例259 (异构体2): 2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1. 将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(680 mg, 1.59 mmol, 1当量)在氯仿(8 mL)、哌啶(271 mg, 3.2 mmol, 314 uL,2当量)和DIEA (1.23 g, 9.5 mmol, 1.7 mL, 6当量)中的混合物在60℃搅拌48小时以产生黄色溶液。将混合物用水(30 mL)稀释，并用二氯甲烷(2 x 30 mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2 x 30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-30%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
步骤2. 将来自步骤1的产物溶解在甲醇(2 mL)和水(0.5 mL)的混合物中并用NaOH (28 mg, 690 umol, 3当量)处理。将混合物在45℃搅拌16 h并浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化。将得到的外消旋混合物通过手性SFC (U, 24；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者>97%；MS ES+ m/z 435.4 [M+H]
基本上如对于2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表13中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
实施例263 (异构体1)和实施例264 (异构体2): 2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 242 umol, 1当量)、7,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-HCl(72.42 mg, 362.77 umol, 1.5当量)和DIEA (156 mg, 1.2 mmol, 211 uL, 5当量)在DMSO (2 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h以产生深色溶液。将混合物用水(30 mL)稀释，并用DCM (3 x 50)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 30 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗残余物通过与乙腈(2 mL)一起研磨进行纯化。将外消旋混合物通过手性SFC (J, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2。对于每种对映异构体: ee>96%；MSES+ m/z 499.3 [M+H]
基本上如对于2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表14中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
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实施例272 (异构体1)和实施例273 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(500 mg, 1.2 mmol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-HCl (315 mg, 1.8 mmol, 1.5当量)和DIEA(625 mg, 4.8 mmol, 842 uL, 4当量)在氯仿(10 mL)中的混合物在60℃搅拌120小时。将混合物用水(30 mL)处理，并用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将外消旋混合物通过手性SFC (J, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (>96% ee)和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (>99% ee)。对于两种对映异构体: MS ES+ m/z 473.3 [M+H]
实施例274: 2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
将2-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(50 mg, 121 umol, 1当量)、3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-HCl (33mg, 181 umol,1.5当量)和DIEA (78 mg, 605 umol, 105 uL, 5当量)在DMSO (1.5 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h以产生深色溶液。将混合物过滤并通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸。MS ES+ m/z 483.3 [M+H]
基本上如对于2-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸所述制备以下表15中的化合物。
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实施例288: 2-[[(1R)-1-[2-(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
将2-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(50 mg, 121 umol, 1当量)、4-苯基哌啶-4-甲腈(34 mg, 181umol, 1.5当量)和DIEA(78 mg, 605 umol, 105 uL, 5当量)在DMSO (1 mL)中的混合物在80℃搅拌3天。将混合物过滤并将滤液通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生2-[[(1R)-1-[2-(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸。MS ES+ m/z 522.3 [M+H]
实施例289: 2-[[(1R)-1-[2-(7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
将2-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(50 mg, 121 umol, 1当量)、7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-HCl (31 mg, 181 umol,1.5当量)和DIEA (78 mg, 605 umol, 105 uL, 5当量)在DMSO (1 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。将混合物过滤，并将滤液通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生为灰白色固体的2-[[(1R)-1-[2-(7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸。MS ES+ m/z 469.3 [M+H]
实施例290: 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺
将8-(1-溴乙基)-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(40 mg, 99 umol,1当量)和2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(27 mg, 199 umol, 2当量)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌14 h，并通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生为白色固体的2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺。MS ES+ m/z 458.4 [M+H]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺所述制备以下表16中的化合物。
实施例295: 3-[1-[2-(5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(150 mg, 344.9 mmol, 1当量)、异吲哚啉-5-甲酰胺(102.8 mg, 517.37 umol, 1.5当量，HCl)和DIEA (222.9 mg, 1.7 mmol, 300 uL, 5当量)在DMSO (1 mL)中的混合物在80℃搅拌16小时以产生深色悬浮液。将混合物倒入水(20 mL)中并加入EtOAc (20 mL)。将水相用HCl (1M水溶液)调至pH = 2，然后将固体粗产物通过过滤进行收集。将粗产物用DMF(3 mL)和氨水(0.25 mL)处理，并将混合物通过反相HPLC (C-18柱, 水-乙腈梯度，含有0.2%氢氧化铵)纯化以产生3-[1-[2-(5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 519 [M+H]
基本上如对于3-[1-[2-(5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述制备以下表17中的化合物。
实施例297: 6-氯-3-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸
将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(150 mg, 345 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-HCl (120 mg, 690 umol, 2当量)和DIEA (223 mg, 1.7 mmol, 300 uL, 5当量)在氯仿(2 mL)中的混合物在60℃搅拌16小时以产生棕色悬浮液。将混合物浓缩，并将残余物与DMF (3 mL)和氢氧化铵水溶液(0.5 mL)一起研磨。将6-氯-3-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸通过过滤进行收集。MS ES+ m/z 494.1 [M+H]
实施例298: 3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(100 mg, 230 umol, 1当量)和6-氮杂螺[2.5]辛烷-HCl (68 mg, 460 umol, 2当量)以及DIEA (149 mg, 1.15 mmol, 200 uL, 5当量)在氯仿(2 mL)中的混合物在60℃搅拌16h以产生深色悬浮液。将混合物用水(20 mL)稀释，然后用二氯甲烷(2 x 20 mL)萃取，用盐水(20 mL x2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与乙腈(1.5 mL)一起研磨并通过反相HPLC (C-18柱, 水-乙腈梯度, 36-76%乙腈，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 468.3 [M+H]
实施例299: 6-氯-3-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸
将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(100 mg, 223 umol, 1当量)、7,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-HCl (69 mg, 345 umol, 1.50当量)和DIEA (149 mg, 1.15 mmol, 200 uL, 5当量)在氯仿(2 mL)中的混合物在60℃搅拌16 h以产生深色悬浮液。将混合物用水(10 mL)稀释，用二氯甲烷(3 x 10 mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与乙腈(3 mL)一起研磨并通过反相HPLC (C-18柱, 水-乙腈梯度，含有0.225%甲酸)纯化以产生6-氯-3-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 520.3 [M+H]
实施例300: 6-氯-3-[[(1R)-1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1: 将6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg, 445.5 umol, 1当量)、异吲哚啉-HCl (139 mg, 891umol, 132 uL, 2当量)和DIEA (288 mg, 2.2 mmol, 388 uL, 5当量)在氯仿(2 mL)中的混合物在60℃搅拌16小时以产生棕色溶液。将混合物倒入水(10 mL)和DCM (10 mL)中，将水相用HCl (1M)调至pH = 2，将各层分离，并将水层再次用DCM (3x10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。
步骤2: 将粗制物质(200 mg, 约408.21 umol, 1当量)用NaOH (33 mg, 816umol, 2当量)和H
实施例301: 6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1: 将6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(276 mg, 615 umol, 1当量)、7,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-HCl (196 mg, 982 umol, 1.6当量)和DIEA (397 mg, 3.1 mmol,536 uL, 5当量)在CHCl
步骤2: 将粗制物质用NaOH (90 mg)和H
实施例302: 3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(150.00 mg, 334.14 umol, 1当量)、6-氮杂螺[2.5]辛烷-HCl (74 mg, 501umol, 1.5当量)和DIEA (216 mg, 1.67 mmol, 291 uL, 5当量)在氯仿(2 mL)中的混合物在60℃搅拌16 h以产生黑色溶液。为了结束反应，将混合物用另外的6-氮杂螺[2.5]辛烷-HCl (74 mg, 501 umol, 1.5当量)处理。将混合物在60℃搅拌16 h，然后浓缩并通过反相HPLC (水-乙腈梯度, 0.2%甲酸或氢氧化铵作为添加剂)纯化以产生3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+m/z 482.2 [M+H]
基本上如对于3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述制备以下表18中的化合物。
实施例306: 3-[[(1R)-1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸
步骤1. 将6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(350 mg, 756 umol, 1当量)、6-氮杂螺[2.5]辛烷-HCl (134mg, 907 umol, 1.2当量)和DIEA (489 mg, 3.8 mmol, 658 uL, 5当量)在DMSO (10 mL)中的混合物在80℃搅拌54 h以产生深色溶液。将混合物用水(30 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x 50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
步骤2. 将来自步骤1的产物(约400 mg, 807 umol, 1当量)、NaOH (161 mg, 4.0mmol, 5当量)、甲醇(15 mL)和水(3 mL)在45℃搅拌1 h。将混合物用HCl (20 mL, 1M，水溶液)处理，并用二氯甲烷(2 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC (C18柱；水-乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生为黄色固体的3-[[(1R)-1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z482.1 [M+H]
基本上如对于3-[[(1R)-1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述制备以下表19中的化合物。
实施例308: 6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1. 将6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(350 mg, 756 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-HCl (158 mg,907 umol, 1.2当量)和DIEA (489 mg, 3.78 mmol, 658 uL, 5当量)在DMSO (10 mL)中的混合物在80℃搅拌54 h以产生深色溶液。将混合物用水(30 mL)处理，并用乙酸乙酯(2 x50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
步骤2. 将来自步骤1的产物(400 mg, 766 umol, 1当量)溶解在甲醇(15 mL)和水(3 mL)的混合物中并用NaOH (153 mg, 3.8 mmol, 5当量)处理。将混合物在45℃搅拌1h，用HCl (20 mL, 1M，水溶液)处理，并用二氯甲烷(2 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC (柱：Boston Prime C18 150x30mm, 5um；流动相: [A: 水(含有0.225%甲酸), B: 乙腈]；B%:43%-73%，在9min中)纯化以产生为黄色固体的6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸。ES+ m/z 508.1 [M+H]
实施例309: 6-氯-3-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1. 将6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg, 432 umol, 2.4 mL, 1当量)、哌啶-HCl (63 mg,518 umol, 73 uL, 1.2当量)和DIEA (279 mg, 2.2 mmol, 376 uL, 5当量)在DMSO (5mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用盐水(30 mL)处理，并用乙酸乙酯(3 x20 mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
步骤2. 将来自步骤1的产物(约200 mg, 425 umol, 2.4 mL, 1当量)和NaOH (85mg, 2.1 mmol, 5当量)在甲醇(10 mL)和水(4 mL)的混合物中在45℃搅拌1小时。将混合物用HCl (1 M, 5 mL，水溶液)处理，并用二氯甲烷(2 x 40 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC (柱：Phenomenex Luna C18 100x30mm, 3 um；流动相: [A: 水(含有0.225%甲酸)；B: 乙腈]；B%:50%-80%，在8min中)纯化以产生为白色固体的6-氯-3-[[(1R)-1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 456.0 [M+H]
实施例310: 6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸
步骤1. 将6-氯-3-[[(1R)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(75 mg, 162 umol, 1当量)、4,4-二氟哌啶(39 mg, 324umol, 2当量)和DIEA (104 mg, 810 umol, 141 uL, 5当量)在DMSO (1.5 mL)中的混合物在80℃搅拌3天。将混合物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-50%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
步骤2. 将来自步骤1的产物(约40 mg, 79 umol, 1当量)溶解在甲醇(1 mL)和水(0.1 mL)的混合物中，用NaOH (9 mg, 237 umol, 3当量)处理，且在45℃搅拌1 h。将混合物浓缩并通过反相HPLC (C18柱, 水:乙腈梯度，含有0.1%氢氧化铵作为添加剂)纯化以产生6-氯-3-[[(1R)-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸。MS ES+ m/z 492.3 [M+H]
实施例311 (异构体1)和实施例312 (异构体2): 2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg,372 umol, 1当量)、DIEA (240 mg, 1.86 mmol, 324 uL, 5当量)和5-氟异吲哚啉-HCl(97 mg, 558 umol, 1.5当量)在氯仿(2 mL)中的混合物在60℃搅拌16小时以产生黄色溶液。将混合物用水(20 mL)稀释，并用二氯甲烷(3 x 20 mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与乙腈(1 mL)一起研磨以产生固体。将其通过SFC (Y, 36；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者>96% ee。每种对映异构体: MS ES+ m/z463.3 [M+H]
基本上如对于2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表20中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
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实施例319 (异构体1)和实施例320 (异构体2): 2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(400 mg, 958 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-HCl (299 mg, 1.72 mmol, 1.8当量，HCl)和DIEA (619 mg, 4.8 mmol, 834 uL, 5当量)在DMSO (8 mL)中的混合物在80℃搅拌20 h以产生深色溶液。将混合物用水(40 mL)和EtOAc (40 mL)稀释，用HCl水溶液(2 M)调至pH 3，并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成固体。将其通过SFC (X, 34；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1和2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者>98% ee。对于二者: MS ES+ m/z 477.1 [M+H]
基本上如对于2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表21中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
实施例323 (异构体1)和实施例324 (异构体2): 2-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 359 umol, 1当量)、异吲哚啉-HCl (84 mg, 539 umol, 80 uL, 1.5当量)和DIEA (232 mg, 1.8 mmol, 313 uL, 5当量)在氯仿(3 mL)中的混合物在氮气氛下在60℃搅拌16 h。将混合物用水(20 mL)稀释，并用二氯甲烷(2 x 20 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并与乙腈(1 mL)一起研磨以产生固体。将该外消旋混合物通过SFC (U, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸, 异构体1(99% ee)和2-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸,异构体2 (98% ee)。对于每种对映异构体: MS ES+ m/z 459.3 [M+H]
实施例325 (异构体1)和实施例326 (异构体2): 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 359 umol, 1当量)、4,4-二氟哌啶(65 mg, 539 umol, 1.5当量)和DIEA (232mg, 1.8 mmol, 313 uL, 5当量)在DMSO (1 mL)中的混合物在80℃搅拌18 h。将混合物通过反相HPLC (柱：Boston Prime C18 150x30mm, 5 um；流动相: [A: 含有0.05%氢氧化铵的水；B: 乙腈]；B%:14%-44%，在9min中)纯化。将外消旋产物通过SFC (W, 31；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (100% ee)和2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (97% ee)。对于两种对映异构体，MS ES+ m/z 461.2 [M+H]
实施例327 (异构体1)和实施例328 (异构体2): 2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(151 mg, 363 umol, 1当量)和6-氮杂螺[2.5]辛烷-HCl (100 mg, 544 umol, 1.5当量)、DIEA (234 mg, 1.8 mmol, 316 uL, 5当量)在DMSO (2 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。将混合物用水(10 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC (柱：Boston Prime C18 150x30 mm, 5 um；流动相: [A: 水(含有0.225%甲酸)；B: 乙腈] B%:49%-79%，在9min中)纯化。将外消旋混合物通过SFC (W, 14；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (100% ee)和2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (100% ee)。对于两种对映异构体，MS ES+ m/z 451.3 [M+H]
实施例329 (异构体1)和实施例330 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 259umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-HCl (81 mg, 467 umol, 1.80当量)和DIEA (168 mg, 1.30mmol, 226 uL, 5当量)在CHCl
将该固体通过SFC (Y, 21；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者>98% ee。对于二者: MS ES+ m/z 445.0 [M+H]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表22中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
实施例335 (异构体1)和实施例336 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(600 mg, 1.18 mmol, 1当量)、DIEA (763 mg, 5.9 mmol, 1.0 mL, 5当量)和5-氟异吲哚啉-HCl (410.10 mg, 2.36 mmol, 2当量)在氯仿(6 mL)中的混合物在60℃搅拌16小时以产生黄色溶液。将混合物用水(20 mL)稀释，用1 M HCl调至pH 3，并用DCM (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以产生固体残余物。将其通过SFC (Z, 35；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者>95% ee。对于两种对映异构体: MS ES+ m/z 513.1 [M+H]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表23中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
实施例341 (异构体1)和实施例342 (异构体2): 2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(600 mg, 1.18 mmol, 1当量)、DIEA (763 mg, 5.9 mmol, 1.0 mL, 5当量)和异吲哚啉-HCl (367 mg, 2.36 mmol, 2当量)在氯仿(6 mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用水(20 mL)稀释，并用二氯甲烷(3 x 20 mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并与乙腈(5 mL)一起研磨以产生固体残余物。将其通过SFC (Z, 34；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (ee=100%)和2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (ee=100%)。对于两种对映异构体，MSES+ m/z 495.1 [M+H]
实施例343 (异构体1)和实施例344 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 214 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-HCl (56 mg, 321 umol, 1.5当量)和DIEA (138 mg, 1.07 mmol, 186 uL, 5当量)在DMSO (5 mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物用水(15 mL)稀释，并用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC（柱:Phenomenex Luna C18 100x30mm, 3um；流动相: [A: 水(0.225%FA)；B: ACN]；B%:50%-80%，在8min中）纯化，然后通过SFC (X, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者>99% ee。对于两种对映异构体: MS ES+ m/z 527.3 [M+H]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表24中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
实施例347 (异构体1)和实施例348 (异构体2): 2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 214 umol, 1当量)、异吲哚啉-HCl (50 mg, 321 umol, 1.5当量)和DIEA(138 mg, 1.07 mmol, 186 uL, 5当量)在DMSO (5 mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物用水(15 mL)稀释，并用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相HPLC (柱：PhenomenexLuna C18 100x30mm, 3um；流动相: [A: 水(0.225%FA)；B: ACN]；B%:50%-80%，在8min中)纯化，然后通过SFC (AB, 21；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (ee=100%)和2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (ee=100%)。对于两种对映异构体: MS ES+ m/z 509.3 [M+H]
实施例349 (异构体1)和实施例350 (异构体2): 5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸(150 mg, 359 umol, 1当量)、DIEA (232 mg, 1.80 mmol, 312.94 uL, 5当量)和5-氟异吲哚啉(74 mg, 539 umol, 1.5当量)在氯仿(2 mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用水(20 mL)稀释，并用DCM (3 x 20 mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以产生残余物，将其与乙腈(1 mL)一起研磨以产生为固体的外消旋产物。将其通过SFC(Z, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者>98% ee。对于两种对映异构体: MS ES+ m/z 477.3 [M+H]
基本上如对于5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表25中的化合物。如果用手性SFC纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
实施例356: [2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]硼酸
将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.529mmol)和(2-氨基苯基)硼酸(145 mg, 1.06 mmol)在DMF (4 mL)中的混合物在80℃搅拌16h。当冷却至室温时，将混合物过滤，将滤液通过制备型HPLC纯化以产生为固体的[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]硼酸(59 mg, 25%)。
实施例357: 5-二羟硼基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯。将2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(500 mg, 2.17 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(828 mg, 3.26 mmol)、Pd(dppf)Cl
步骤2: 5-二羟硼基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(60.0 mg, 0.16 mmol)和2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(87.9 mg, 0.32 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌12 h。当冷却至室温时，向混合物中加入H
实施例358,实施例359 (异构体1),和实施例360 (异构体2): 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(300 mg,0.765 mmol)和2-氨基苯甲酸(210 mg, 1.53 mmol)在DMF (6 mL)中的混合物在25℃搅拌16 h并在35℃搅拌6 h。将混合物用EtOAc (20 mL)、水(20 mL)稀释并用NaOH (2 M)调至pH= 11。将水层用EtOAc (40 mL x 2)洗涤，然后用HCl (2 M)调至pH 4，白色固体沉淀出来并过滤。将滤饼与MeCN (2mL)一起研磨以产生为固体的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 43%)。MS ES+ m/z 449 [M+H]
将2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸通过手性SFC (W, 14；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生为固体的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1(61.8 mg, 41%,
实施例361: N-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺
步骤1: N-(2-氨基苯基)磺酰基乙酰胺。在0℃在N
步骤2: N-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(50 mg, 0.13 mmol)和N-(2-氨基苯基)磺酰基乙酰胺(57 mg, 0.26 mmol)在DMF (1mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物过滤。将滤液与另一批(50 mg)合并和通过制备型HPLC纯化以产生为固体的N-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺(9.12 mg, 7%)。
实施例362 (异构体1)和实施例363 (异构体2): 2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
在10℃向2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(500 mg, 1.21 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物中加入异吲哚啉(753 mg, 4.84mmol, HCl)和DIPEA (1.56 g, 12.1 mmol)，然后在40℃搅拌20 h。将混合物用水(20 mL)稀释，用DCM (40 mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(60 mL x 2)洗涤，经无水Na
将2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(500 mg, 1.10 mmol)和NaOH (176 mg, 4.40 mmol)在MeOH (3 mL)、H
实施例364: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮
将2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(20 mg, 0.041 mmol)和NaBH
实施例365: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮
步骤1: 2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙醇。将2-硝基苯甲醛(1.00 g, 6.62mmol)、K
步骤2: 2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙酮。将2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙醇(700 mg, 3.17 mmol)和2-碘酰基苯甲酸(1.77 g, 6.33 mmol)在EtOAc (20 mL)中的混合物在77℃搅拌14 h。当冷却至室温时，将混合物过滤，并将滤饼用EtOAc (20 mL)洗涤。将滤液用饱和Na
步骤3: 1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。将2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙酮(200 mg, 0.913 mmol)、NH
步骤4: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(60mg, 0.16 mmol)和1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(45 mg, 0.24 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌34 h。当冷却至室温时，将反应混合物通过制备型HPLC纯化以产生为固体的2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(25.79 mg, 33%)。
实施例366 (异构体1)和实施例367 (异构体2): 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(4.00 g, 10.6mmol)和2-氨基苯甲酸(2.90 g, 21.1 mmol)在DMF (40 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物用EtOAc (120 mL)、水(120 mL)稀释，并用NaOH (2 M)调至pH =11。将水层用EtOAc (200 mL x2)洗涤，用HCl (2 M)调至pH = 4，白色固体沉淀出来并过滤。将滤饼用DCM/MeOH (10/1, 400 mL)稀释，经无水Na
实施例368: 2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-吡咯烷-1-基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(30 mg,0.075 mmol)和吡咯烷(16 mg, 0.23 mmol)在EtOH (3 mL)中的混合物在78℃搅拌32 h。当冷却至室温时，将混合物浓缩以产生为固体的2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-吡咯烷-1-基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(30 mg, 粗制物)。MS ES+ m/z 407 [M+H]
实施例369: 2-[[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]甲基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺。将8-溴-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4H-色烯-4-酮(220mg, 0.628 mmol)、DPPF (35 mg, 0.063 mmol)、TEA (953 mg, 9.42 mmol)和Pd(OAc)
步骤2: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(羟基甲基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-甲酸甲酯(200 mg, 0.607 mmol)在THF (3 mL)中的混合物中逐份加入LiAlH
步骤3: 8-(溴甲基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(羟基甲基)-6-甲基-色烯-4-酮(140 mg, 0.465 mmol)在DCM(4 mL)中的混合物中加入PBr
步骤4: 2-[[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]甲基氨基]苯甲酸。将8-(溴甲基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(70 mg, 0.19mmol)和2-氨基苯甲酸(53 mg, 0.38 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃在N
实施例370: 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 8-溴-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。在10℃在N
步骤2: 8-乙酰基-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。将8-溴-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(200 mg, 0.595 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(430mg, 1.19 mmol)和Pd(PPh
步骤3: 8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(170 mg, 0.568 mmol)在DCM (2 mL)和MeOH (2 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤4: 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。在0℃向8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(160 mg, 0.531 mmol)在DCM (3 mL)中的混合物中加入PBr
步骤5: 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(70.0 mg, 0.192 mmol)和2-氨基苯甲酸(79.1 mg, 0.576 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌14 h。当冷却至室温时，将混合物用水(10 mL)和EtOAc (20 mL)稀释，然后用NaOH水溶液(1 M)调至pH= 12，将混合物用EtOAc (20 mL)萃取。将水层用HCl水溶液(1 M)调至pH = 4，然后用DCM(20 mL x 3)萃取。将合并的萃取物经无水Na
实施例371: 2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 1-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺。在10℃向8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(300 mg, 0.906 mmol)在DCM (6 mL)中的混合物中加入N-甲基哌啶-4-甲酰胺(322 mg, 2.26 mmol)和DIPEA (702 mg, 5.44 mmol)，且在25℃搅拌3 h。将混合物用HCl (1M, 2 mL)淬灭，用DCM (20 mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 mL x 2)洗涤，经无水Na
步骤2: 1-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺。将1-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺(350 mg, 0.923 mmol)、Pd(PPh
步骤3: 1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺。在-10℃向1-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺(110 mg,0.321 mmol)在DCM (1 mL)和MeOH (1 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤4: 1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺。在0℃向1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺(110mg, 0.319 mmol)在DCM (3 mL)中的混合物中加入PBr
步骤5: 2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺(40 mg, 0.098 mmol)和2-氨基苯甲酸(27 mg, 0.20 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化以产生为固体的2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(8.37 mg, 18%)。
实施例372: 2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺
将8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(80 mg, 0.23 mmol)和2-氨基苯甲酰胺(62 mg, 0.46 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物用H
实施例373: 2-[1-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 8-溴-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.604 mmol)、DIPEA (312 mg, 2.42 mmol)和4-甲氧基哌啶(153 mg, 1.33 mmol)在DCM (25 mL)中的混合物在20℃搅拌2 h。将混合物用HCl (1M,2 mL)淬灭，用DCM (20 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 mL x2)洗涤，经无水Na
步骤2: 8-乙酰基-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.568 mmol)、Pd(PPh
步骤3: 8-(1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在-10℃在N
步骤4: 8-(1-溴乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-(1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(190 mg, 0.598 mmol)在DCM(5 mL)中的混合物中逐滴加入PBr
步骤5: 2-[1-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.526mmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(159 mg, 1.05 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌16h。当冷却至室温时，将混合物用H
实施例374: 2-[1-[2-(4-氰基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 1-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)哌啶-4-甲腈。在10℃在N
步骤2: 1-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)哌啶-4-甲腈。将1-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)哌啶-4-甲腈(200 mg, 0.576 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(416 mg, 1.15 mmol)和Pd(PPh
步骤3: 1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈。在0℃向1-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)哌啶-4-甲腈(200 mg, 0.483 mmol)在DCM (3mL)和MeOH (3 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤4: 1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈。在0℃向1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈(140 mg, 0.448 mmol)在DCM(3 mL)中的混合物中加入PBr
步骤5: 2-[1-[2-(4-氰基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈(50 mg, 0.13 mmol)和2-氨基苯甲酸(55 mg, 0.40 mmol)在DMF (1 mL)中的混合物在80℃搅拌14 h。将混合物用水(10 mL)稀释，用NaOH水溶液(1 M)调至pH = 12，并用EtOAc (20 mL x 2)萃取。将水层用HCl (1 M)调至pH = 4，用DCM (20 mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 mL)洗涤，经无水Na
实施例375: 2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.604 mmol)、氮杂环丁烷(85 mg, 0.91 mmol, HCl盐)和DIPEA (78 mg, 0.60 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物在25℃搅拌4 h。将反应混合物浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-10%的MeOH/DCM洗脱，以产生为固体的产物(177 mg, 99%)。MS ES+m/z 294 [M+H]
步骤2: 8-乙酰基-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮。将2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮(110 mg, 0.374 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(270 mg, 0.748 mmol)和Pd(PPh
步骤3: 2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在-10℃向8-乙酰基-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮(139 mg, 0.540 mmol)在DCM (5 mL)和MeOH (5 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤4: 2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(140 mg, 0.540 mmol)在DCM (5mL)中的混合物中加入PBr
步骤5: 2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(75 mg, 0.23 mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(70 mg, 0.46 mmol)和KI (42 mg, 0.26 mmol)在DCM (4 mL)和MeOH(1mL)中的混合物在20℃搅拌24 h。将反应混合物浓缩并通过制备型TLC纯化以产生为固体的2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(70mg, 77%)。将2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(70 mg, 0.18 mmol)和LiOH.H
实施例376: 2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
将8-[(1R)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(150 mg, 0.524mmol)、2-碘苯甲酸(234 mg, 0.943 mmol)、CuI (10 mg, 0.052 mmol)、2-(甲基氨基)乙酸(9.0 mg, 0.10 mmol)和K
实施例377: 2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
在N
实施例378: 2-[1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮。在10℃在N
步骤2: 8-乙酰基-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮。将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.548 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(237 mg, 0.657 mmol)和Pd(PPh
步骤3: 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮(180 mg, 0.548 mmol)在DCM (2mL)和MeOH (2 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤4: 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(80 mg, 0.24 mmol)在DCM (2mL)中的混合物中加入PBr
步骤5: 2-[1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(35 mg, 0.089mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(27 mg, 0.18 mmol)和KI (19 mg, 0.12 mmol)在DCM/MeOH (4/1, 2.5 mL)中的混合物在25℃搅拌48 h。将混合物浓缩并在硅胶柱上纯化，用1%-9%的MeOH/DCM洗脱，以产生为固体的2-[1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(47 mg, 88%)。MS ES+ m/z 464 [M+H]
实施例379: 2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸甲酯
将2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(20mg, 0.049 mmol)、K
实施例380: 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。在-65℃历时2h向乙酸乙酯(4.95 g, 56.2 mmol)在THF (60 mL)中的混合物中逐滴加入LiHMDS (55 mL,1 M在THF中)，然后在-65℃搅拌30 min。然后在-65℃逐滴加入在THF (60 mL)中的4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0 g, 50.2 mmol)并搅拌1 h，然后在0℃搅拌14 h。将混合物用饱和NH
步骤2: 2-(1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-哌啶基)乙酸。将4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.80 g, 30.6 mmol)和LiOH.H
步骤3: 2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。将2-(1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-哌啶基)乙酸(7.94 g, 粗制物) (200 mL)、DPPA (9.27 g, 33.7 mmol)和TEA (3.41 g, 33.7 mmol)在甲苯中的混合物在120℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物用水(100 mL)稀释，并用EtOAc (80 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(100 mL x2)洗涤，经无水Na
步骤4: 3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。在0℃向2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.80 g, 14.8 mmol)在DMF (40 mL)中的混合物中逐份加入NaH (890 mg, 22.2 mmol, 60%分散在矿物油中)并搅拌0.5 h，然后在0℃逐滴加入CH
步骤5: 8-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(350 mg, 1.06 mmol)、3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(388 mg, 1.80 mmol, FA盐)和DIPEA (742 mg,5.74 mmol)在DCM (14 mL)中的混合物在25℃搅拌14 h。将混合物用HCl (1 M, 2 mL)淬灭，用DCM (40 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(40 mL x2)洗涤，经无水Na
步骤6: 8-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。将8-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(420 mg, 1.03 mmol)、Pd(PPh
步骤7: 8-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。在-10℃向8-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(100 mg, 0.270 mmol)在MeOH (5 mL)和DCM (5mL)中的混合物中加入NaBH
步骤8: 8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。在0℃向8-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(100 mg, 0.268 mmol)在DCM (5 mL)中的混合物中逐滴加入PBr
步骤9: 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(75 mg, 0.17 mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(52 mg, 0.34 mmol)和KI (31 mg, 0.19 mmol)在DCM (4 mL)和MeOH (1 mL)中的混合物在25℃搅拌16 h。将混合物用水(15 mL)淬灭，用DCM (20 mL x2)萃取。将合并的萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的MeOH/DCM洗脱，以产生2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(50 mg, 34%)。将2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(30 mg, 粗制物)和LiOH.H
实施例381: 2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。在0℃向1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.50 g, 5.90 mmol)在DMF (20 mL)中的混合物中逐份加入NaH(354 mg, 8.85 mmol, 60%分散在矿物油中)并搅拌0.5 h，然后在0℃逐滴加入CH
步骤2: 8-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.604 mmol)、2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(259 mg, 粗制物)、DIPEA (390 mg, 3.02 mmol)在DCM (12 mL)中的混合物在25℃搅拌14 h。将混合物和另一批(100 mg)用水(25 mL)稀释，用DCM (25 mL x2)萃取。将合并的萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的MeOH/DCM洗脱，以产生为胶质的产物(300 mg, 82%)。MS ES+ m/z 405 [M+H]
步骤3: 8-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。将8-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(300 mg, 粗制物)、Pd(PPh
步骤4: 8-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。在-10℃向8-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(150 mg, 0.407 mmol)在DCM (5 mL)和MeOH (5 mL)中的混合物中逐份加入NaBH
步骤5: 8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。在0℃向8-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(110 mg, 0.297 mmol)在DCM (8 mL)中的混合物中加入PBr
步骤6: 2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(100 mg, 0.231 mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(70 mg,0.46 mmol)和KI (57 mg, 0.35 mmol)在DCM (4 mL)和MeOH (0.5 mL)中的混合物在25℃搅拌4 h。将混合物用水(15 mL)稀释，并用DCM (20 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 mL x2)洗涤，经无水Na
实施例382: N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酰胺
将2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(30mg, 0.074 mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(13 mg, 0.11 mmol)和EDCI (28 mg, 0.15mmol)在吡啶(1 mL)中的混合物在25℃搅拌4 h。将反应混合物浓缩以除去大部分的吡啶并通过制备型HPLC纯化以产生为固体的N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-[[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酰胺(3.6 mg, 9.4%)。
实施例383: 2-[[(1R)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
步骤1: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-氯哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮。在-10℃将4-氯哌啶(1 g, 6 mmol, HCl)、TEA (972 mg, 9.61 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物逐滴加入三光气(950 mg, 3.20 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，且在-10℃搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外3 h。将混合物浓缩，加入EtOAc (20 mL)并搅拌30 min，然后过滤。将滤饼用EtOAc (10 mL x2)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0%-25%的EtOAc/石油醚洗脱，以产生为固体的1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-氯哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(1.07 g, 81%)。在-65℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)乙酮(1.12 g, 4.90 mmol)在THF (10 mL)中的混合物中逐滴加入LiHMDS (1 M, 17.14 mL)，在0℃搅拌2 h。向混合物中逐滴加入4-氯哌啶-1-碳酰氯(1.07 g, 5.88 mmol)在THF(5 mL)中的混合物。将混合物在25℃搅拌另外14 h，用饱和NH
步骤2: 8-溴-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-氯哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(800 mg, 2.41 mmol)和Tf
步骤3: 8-乙酰基-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(380 mg, 1.07 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(770mg, 2.13 mmol)和Pd(PPh
步骤4: (R,E)-N-(1-(2-(4-氯哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(305mg, 887 μmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(537 mg, 4.44 mmol)和钛酸四异丙酯(2.02 g,7.10 mmol)在THF (8 mL)中的混合物在80℃搅拌32 h。当冷却至室温时，将混合物用盐水(20 mL)淬灭并搅拌0.5 h，然后过滤。将滤饼用EtOAc (20 mL x3)洗涤。将水相用EtOAc(30 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(40 mL x2)洗涤，经无水Na
步骤5: N-[(1R)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃向(R,E)-N-(1-(2-(4-氯哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4H-色烯-8-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(375 mg, 0.887 mmol)在MeOH (8 mL)和DCM(8 mL)中的混合物中加入NaBH
步骤6: 8-[(1S)-1-氨基乙基]-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将N-[(1R)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(250 mg, 588 μmol)和HCl/二氧杂环己烷(0.50 mL, 4M)在二氧杂环己烷(2 mL)中的混合物在25℃搅拌1 h。将混合物浓缩，用DCM/MeOH (1/1, 15 mL)稀释，加入过量的NaHCO
步骤7: 2-[[(1R)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸。将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(125 mg,0.389 mmol)、2-碘苯甲酸(289 mg, 1.17 mmol)和2-(甲基氨基)乙酸(6.94 mg, 0.0779mmol)、K
实施例384: 2-[[(1R)-1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸
将8-[(1R)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(100 mg, 0.329mmol)、2-碘苯甲酸(163 mg, 0.657 mmol)、CuI (6 mg, 0.03 mmol)、K
实施例385: 2-[[(1R)-1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.632 mmol)、2-碘苯甲酸(282 mg, 1.14 mmol)、CuI (12 mg, 0.06 mmol)、K
实施例386: 8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4,4-二甲基-1-哌啶基)丙烷-1,3-二酮。在-10℃向三光气(2.08 g, 7.02 mmol)在DCM (30 mL)中的溶液中逐滴加入TEA (3.55g, 35.1 mmol)和4,4-二甲基哌啶(2.10 g, 14.0 mmol, HCl盐)在DCM (10 mL)中的溶液并搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外3 h。将混合物浓缩，加入EtOAc (50 mL)并过滤。将滤饼用EtOAc (10 mL x3)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-5%的EtOAc/石油醚洗脱，以产生为油的4,4-二甲基哌啶-1-碳酰氯(1.20 g, 49%)。在-65℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(2.00 g, 8.73 mmol)在THF (25 mL)中的混合物中逐滴加入LiHMDS (29.7mL, 1 M在THF中)，且在0℃搅拌2 h。然后冷却至-65℃并逐滴加入4,4-二甲基哌啶-1-碳酰氯(2.20 g, 12.5 mmol)在THF (5 mL)中的溶液，且在25℃搅拌另外14 h。将混合物用水(15 mL)淬灭，用HCl (2 M)调至pH = 7，用EtOAc (30 mL x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 mL x2)洗涤，经无水Na
步骤2: 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4,4-二甲基-1-哌啶基)丙烷-1,3-二酮(2.60 g, 7.06 mmol)和Tf
步骤3: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(800 mg, 2.28 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(990 mg, 2.74 mmol)和Pd(dppf)Cl
步骤4: (NE)-N-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(450 mg, 1.44 mmol)、(R)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(348 mg, 2.87 mmol)、钛酸四异丙酯(2.04 g, 7.18 mmol)在THF (20 mL)中的混合物在70℃搅拌32 h。当冷却至室温时，将混合物用盐水(20 mL)淬灭并过滤。将滤饼用EtOAc (20 mL x3)洗涤。将水相用EtOAc (30mL x2)萃取，将合并的萃取物用盐水(40 mL x 2)洗涤，经无水Na
步骤5: N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃将NaBH
步骤6: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。向N-[(1R)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(590 mg, 1.41 mmol)在EtOAc (10 mL)中的混合物中加入HCl/EtOAc (1mL, 4 M)并在25℃搅拌16 h。将混合物浓缩，然后用DCM/MeOH (1/1, 15 mL)稀释，加入过量的NaHCO
步骤7: 8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(400 mg,1.27 mmol)、苯基硼酸(388 mg, 3.18 mmol)、Cu(OAc)
实施例387: (8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮
步骤1: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙烷-1,3-二酮。在-10℃将(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(1.80 g, 15.6 mmol)、TEA (2.37 g,23.4 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液逐滴加入三光气(2.32 g, 7.81 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中，且在-10℃搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外3 h。将混合物浓缩，加入EtOAc (20mL)并过滤。将滤饼用EtOAc (10 mL x2)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-5%的EtOAc/石油醚洗脱，以产生为油的(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-碳酰氯(1.80 g, 65%)。在-65℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(1.90 g, 8.29 mmol)在THF (25 mL)中的混合物中逐滴加入LiHMDS (29 mL, 1M在THF中)，然后温热至0℃并搅拌1 h。然后冷却至-65℃并逐滴加入(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-碳酰氯(1.77 g, 9.95 mmol)在THF (5 mL)中的溶液，然后缓慢地温热至室温并搅拌另外5 h。将混合物用饱和NH
步骤2: 8-溴-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙烷-1,3-二酮(2.53 g,6.83 mmol)和Tf
步骤3: 8-乙酰基-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(1.00 g, 2.84 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.29 g, 3.58 mmol)和Pd(PPh
步骤4: (NE)-N-[1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(500 mg, 1.59 mmol)、(R)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(384 mg, 3.17mmol)、Ti(i-PrO)
步骤5: N-[(1R)-1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃向(NE)-N-[1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(660 mg, 粗制物)在DCM (10 mL)和MeOH (10 mL)中的混合物中加入AcOH (840 mg, 14.0 mmol)和NaBH
步骤6: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮。向N-[(1R)-1-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(500 mg, 粗制物)在二氧杂环己烷(10 mL)中的混合物中加入HCl/二氧杂环己烷(2 mL, 4 M)并在20℃搅拌1 h。将混合物浓缩，用DCM/MeOH (1/1,15 mL)稀释，加入过量的NaHCO
步骤7: 8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮。将8-[(1R)-1-氨基乙基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-色烯-4-酮(150 mg, 0.474 mmol)、苯基硼酸(144 mg, 1.19 mmol)、Cu(OAc)
实施例388: 8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮
步骤1: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(1-哌啶基)丙烷-1,3-二酮。在-10℃将哌啶(2.00 g, 23.5 mmol)、TEA (3.57 g, 35.2 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液逐滴加入三光气(3.49 g, 11.7 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中并在-10℃搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外3 h。将混合物浓缩，加入EtOAc (20 mL)并过滤。将滤饼用EtOAc (10 mL x2)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-2%的EtOAc/石油醚洗脱，以产生为油的哌啶-1-碳酰氯(3.0 g, 87%)。在-65℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(2.1 g, 9.17mmol)在THF (15 mL)中的混合物中逐滴加入LiHMDS (29.3 mL, 1M在THF中)，温热至0℃并搅拌2 h。然后冷却至-65℃并逐滴加入哌啶-1-碳酰氯(1.96 g, 13.3 mmol)在THF (5 mL)中的溶液，然后在25℃搅拌另外4 h。将混合物用饱和NH
步骤2: 8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(1-哌啶基)丙烷-1,3-二酮(3.00 g, 8.82 mmol)和Tf
步骤3: 8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。将8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(1.00 g, 3.10 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.41 g, 3.91 mmol)和Pd(PPh
步骤4: (NE)-2-甲基-N-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(500 mg, 1.75 mmol)、(R)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(425 mg, 3.50 mmol)、Ti(i-PrO)
步骤5: 2-甲基-N-[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃向(NE)-2-甲基-N-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(680 mg, 粗制物)在DCM (10 mL)和MeOH (10 mL)中的混合物中加入AcOH (840 mg, 14.0 mmol)和NaBH
步骤6: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。向2-甲基-N-[(1R)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(450 mg, 粗制物)在二氧杂环己烷(20 mL)中的混合物中加入HCl/二氧杂环己烷(2 mL, 4 M)并在25℃搅拌1 h。将混合物浓缩并用DCM/MeOH (1/1, 15 mL)稀释，加入过量的NaHCO
步骤7: 8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。将8-[(1R)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(280 mg, 0.978 mmol)、苯基硼酸(298 mg,2.44 mmol)、乙酸铜(II) (195 mg, 1.08 mmol)、4A MS (100 mg)和吡啶(194 mg, 2.46mmol)在DCE (20 mL)中的混合物在30℃在O
实施例389: 8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮
步骤1: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-硫代吗啉代-丙烷-1,3-二酮。在-10℃将硫代吗啉(1.09 g, 10.6 mmol)、TEA (1.60 g, 15.8 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液逐滴加入三光气(1.57 g, 5.28 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中，搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外3 h。将混合物浓缩并用EtOAc (15 mL)稀释并过滤。将滤饼用EtOAc (5 mL x2)洗涤。将滤液浓缩以产生为黄色油的硫代吗啉-4-碳酰氯(1.50 g, 粗制物)。在-65℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(1.70 g, 7.42 mmol)在THF (15 mL)中的混合物中逐滴加入LiHMDS (26 mL, 1 M在THF中)，温热至0℃并搅拌2 h。然后冷却至-65℃并逐滴加入硫代吗啉-4-碳酰氯(1.50 g, 粗制物)在THF (5 mL)中的溶液，温热至室温并搅拌另外14 h。将混合物用饱和NH
步骤2: 8-溴-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-硫代吗啉代-丙烷-1,3-二酮(2.66 g, 7.42 mmol)和Tf
步骤3: 8-乙酰基-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。将8-溴-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(330 mg, 0.970 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(441 mg, 1.22mmol)和Pd(PPh
步骤4: (NE)-2-甲基-N-[1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(250 mg, 0.824 mmol)、(R)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(180 mg, 1.48 mmol)、Ti(i-PrO)
步骤5: 2-甲基-N-[(1R)-1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。在-15℃向(NE)-2-甲基-N-[1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(300 mg, 粗制物)在DCM (15 mL)和MeOH (10 mL)中的混合物中加入AcOH (354 mg, 5.90 mmol)、NaBH
步骤6: 8-[(1R)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。向2-甲基-N-[(1R)-1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(300 mg, 粗制物)在二氧杂环己烷(2 mL)中的混合物中加入HCl/二氧杂环己烷(0.3 mL)并在25℃搅拌30 min。将混合物浓缩并用DCM/MeOH (1/1, 15 mL)稀释，加入过量的NaHCO
步骤7: 8-[(1R)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。将8-[(1R)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(145 mg, 0.476 mmol)、苯基硼酸(145mg, 1.19 mmol)、Cu(OAc)
实施例390: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
步骤1: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸甲酯。将8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(26.0mg, 1当量，66.3 μmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(10.0 mg, 1当量，66.3 μmol)在DMF (2 mL)中的混合物在80℃搅拌15 h。反应结束以后，将反应混合物浓缩以产生粗产物。MS ES+ m/z463.4 [M+H]
步骤2: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸。给20 mL管形瓶装入在THF (3 mL)中的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸甲酯(35.0 mg, 1当量，75.7 μmol)和LiOH (5.44 mg, 227 μL, 1摩尔, 3当量，227 μmol)，并在50℃搅拌5小时。反应结束以后，将1N HCl水溶液(5 mL)加入反应，并将混合物用水(10 mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x20 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，并使用10-90%乙腈/水(0-0.1% TFA作为改性剂)通过反相C18柱纯化，以提供2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(4.1 mg, 9.1 μmol, 12%)。MS ES+ m/z449.4 [M+H]
基本上如对于2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸所述制备以下表26中的化合物。
实施例392: 2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
步骤1: 将8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲醛。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(7 g, 1当量，0.03 mol)在DMF (70 mL)中在-10℃搅拌20 min。逐滴加入POCl
步骤2: 将2-苯胺基-8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲醛。将8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲醛(2.4981 g, 1当量，9.3534 mmol)在无水甲苯(50 mL)中在室温搅拌。将N-苯基羟胺(1.0207 g, 1当量，9.3534 mmol)加入反应混合物中。在室温15 min以后，将反应加热至80℃保持3 h以诱导重排。3 h以后，将反应浓缩并通过柱色谱法(SiO
步骤3: 2-苯胺基-8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈。将丙烷膦酸酐(8.0 g,7.3 mL, 50重量% 在DMF中, 3当量，13 mmol)加入2-苯胺基-8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲醛(1.5 g, 1当量，4.2 mmol)、盐酸羟胺(1.2 g, 4当量，17 mmol)和三乙胺(0.42 g,0.58 mL, 1当量，4.2 mmol)在DMF (50 mL)中的搅拌混合物中。将反应溶液加热至60℃并搅拌70 min。70 min以后，将反应在水(25 mL)和DCM (200 mL)之间分配。将有机层干燥(Na
步骤4: 8-溴-6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-氧代-色烯-3-甲腈。将2-苯胺基-8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈(698.9 mg, 1当量，1.968 mmol)、碘甲烷(5.586 g, 2.45mL, 20当量，39.35 mmol)和碳酸钾(1.360 g, 5当量，9.838 mmol)在MeCN (75 mL)中加热至50℃保持1小时。1小时以后，将反应混合物在盐水(25 mL)和DCM (100 mL)之间分配。将有机层干燥(Na
步骤5: 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈。将8-溴-6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-氧代-色烯-3-甲腈(559.6 mg, 1当量，1.516 mmol)、4,4-二甲基哌啶, HCl (453.7 mg, 2当量，3.031 mmol)和K
步骤6: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈。 将8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈(169.3 mg, 1当量，451.1μmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(195.5 mg, 183.2 μL, 1.2当量，541.4 μmol)和PdCl
步骤7: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈。在-10℃将NaBH
步骤8: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈。在0℃将PBr
步骤9: 2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈(95.6 mg, 1当量，237 μmol)和2-氨基苯甲酸叔丁酯(68.7 mg, 64.8 μL, 1.5当量，356 μmol)在DMF (2 mL)中一起在80℃搅拌18 h。18 h以后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(SiO
步骤10: 2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸。在室温将三氟乙酸(0.2 mL)/DCM (2 mL)溶液加入2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(62.3 mg, 1当量，121 μmol)中。将澄清溶液在45℃搅拌2 h。将反应在35℃搅拌18 h。将甲苯(2 mL)加入反应混合物中。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩并通过制备型HPLC(10-100%的含0.1% TFA的MeCN/含0.1% TFA的水)纯化以提供为白色固体的2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(8 mg, 0.02 mmol, 10%)。MS ES+ m/z 460.4 [M+H]
实施例393: N-[2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基-2-苯基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯磺酰胺(50mg, 0.11 mmol)、2-苯基乙酸(14 mg, 0.11 mmol)、二环己基甲烷二亚胺(33 mg, 0.16mmol)和N,N-二甲基吡啶(pyrin)-4-胺(13 mg, 0.11 mmol)在DCM (3mL)中的悬浮液搅拌16小时。然后将混合物倒入H
基本上如对于N-[2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基-2-苯基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸所述制备以下表27中的化合物。
实施例396: 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(73mg, 0.19 mmol)在DCM (2.5 mL)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(51mg, 77重量%, 0.23 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入4,4-二氟哌啶(68 mg, 0.57 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.20 mL, 1.2mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100%的MeCN(0.1% TFA)/H
实施例397: 2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(100mg, 1当量，229 μmol)在DCM (5 mL)中的溶液冷却至0℃并用mCPBA (68.1 mg, 77重量%,1.33当量，304 μmol)处理。使反应在冰浴中缓慢地温热至25℃。3小时以后，将混合物再次冷却至0℃并加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(25.4 mg, 1当量，0.23 mmol)，随后加入三乙胺(69.4 mg, 95.6 μL, 3当量，686 μmol)。使反应缓慢地温热至25℃并搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用20-100%乙腈(含有0.1%TFA)/水(含有0.1%TF)洗脱，以产生为固体的2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(67 mg, 49%)。MS ES+ m/z 487.4 [M+H]。
实施例398: 2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 0.39mmol)在DCM (2.5 mL)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(100 mg, 77重量%, 0.47 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(130 mg, 1.2 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.47 mL, 2.7 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100%的MeCN(0.1% TFA)/H
实施例399: 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(28 mg, 0.07mmol)在DCM (2.5 mL)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(24 mg, 77重量%, 0.11 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌1小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入4,4-二氟哌啶(13 mg, 0.11 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.038 mL, 0.22 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌4小时。然后将混合物浓缩并加入MeCN (2.5 mL)、4,4-二氟哌啶(9mg, 0.07 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.051 mL, 0.28 mmol)。将混合物温热至60℃并搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100% 的MeCN (0.1%TFA)/H
实施例400: 6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
步骤1: 6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯。将在DCM (5 mL)中的6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(73 mg, 0.15 mmol)冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(45 mg, 77重量%, 0.20 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入异吲哚啉HCl (31 mg, 0.2 mmol)和三乙胺(0.064 mL, 0.46mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌16小时。然后将混合物稀释进H
步骤2: 6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸。将6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(68 mg, 0.13 mmol)在三氟乙酸(1 mL)和DCM (1.5 mL)中的溶液在30℃搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用20-100%乙腈(0.1% TFA)/H
基本上如关于6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸所述制备以下表28中的化合物。
实施例406: 2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1
将2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸, 异构体1(90 mg, 0.23 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(58mg, 77重量%, 0.26 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑盐酸盐(94 mg, 0.59 mmol)和三乙胺(0.23 mL, 1.6 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌13小时，然后倒入H
基本上如对于2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1所述制备以下表29中的化合物。
用手性SFC从外消旋实施例纯化以下表30中的化合物。
表30
实施例448: 2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
步骤1: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)色烯-4-酮。将8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.40 g, 1当量，4.00 mmol)在THF (20 mL)中的溶液在氩气下冷却至0℃。逐滴加入异丙基氯化镁(2.30 mL, 2 M在THF中，1.15当量，4.60 mmol)。将该混合物在0℃搅拌30 min，然后冷却至-78℃。逐份加入2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(785 mg, 1.25当量，5.00 mmol)。将该混合物从-78℃搅拌至室温保持12 h。将反应用水淬灭并在减压下浓缩至干燥。通过硅胶快速柱色谱法(3%MeOH/DCM)纯化，提供为淡橙色固体的2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)色烯-4-酮和2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲氧基-乙基)色烯-4-酮的粗制混合物(1.17 g)。MS ES+ m/z 386, 400 [M+H]。将粗制混合物溶解在MeOH/DCM (1:1, 10 mL)中并冷却至0℃。历时10 min逐份加入NaBH
步骤2: 8-(1-溴-2,2,2-三氟-乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)色烯-4-酮(120mg, 1当量，325 μmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入亚磷酸三苯基酯(202 mg, 2当量，650μmol)和NBS (116 mg, 2当量，650 μmol)。将混合物在40℃搅拌；3.5 h以后，加入另外当量的NBS (108 mg, 1当量，325 μmol)，然后在该温度搅拌共12 h。将反应用水淬灭并在减压下浓缩至干燥。通过硅胶快速柱色谱法(3% MeOH/DCM)纯化，产生为淡橙色固体的产物(70mg, 35%)。MS ES+ m/z 432 434 [M+H]。
步骤3: 2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸。向8-(1-溴-2,2,2-三氟-乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(70 mg, 1当量，0.16 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入2-氨基苯甲酸(44 mg, 2当量，0.32 mmol)。将该混合物在125℃搅拌2 h。将反应用水淬灭并在减压下浓缩至干燥。通过制备型反相HPLC (CH
PI3K-α激酶(PIK3CA)活性，野生型和H1047R突变体以及确定抑制剂的IC
重组的、催化活性的人全长PIK3KA野生型和H1047R突变体作为N-端6X his标记的p110
对于表A中所示的IC
表A: PI3K野生型(WT)和H1047R突变体的PI3K-α(PIK3CA)生化IC
/>
/>
*对于实施例376: IC
对于表B中所示的EC
表B. 细胞测定
/>
表C: 对选择的脂质激酶的选择性
表D：小鼠PK测定：所述化合物在动物模型中表现出良好的口服生物利用度.
等同方案
在以上所附描述中阐述了本公开内容的一个或多个实施方案的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料都可以用于实践或试验本公开内容，但是现在描述优选的方法和材料。本公开内容的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
前述描述仅为了说明的目的而呈现，且无意将本公开内容限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求书限制。
序列表
<110>Petra Pharma Corporation
<120>用于治疗与PI3K调节相关的疾病的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色烯酮抑制剂
<130>X22826
<150>63/005,096
<151>2020-04-03
<160>1
<170>PatentIn 3.5版
<210>1
<211>1068
<212>PRT
<213>智人
<400>1
Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met
1 5 1015
Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val
202530
Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu
354045
Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp
505560
Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu
65707580
Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln
859095
Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile
100 105 110
Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe
115 120 125
Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu
130 135 140
Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His
145 150 155 160
Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu
165 170 175
Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val
180 185 190
Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr
195 200 205
Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala
210 215 220
Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys
225 230 235 240
Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly
245 250 255
Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr
260 265 270
Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met
275 280 285
Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met
290 295 300
Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly
305 310 315 320
Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile
325 330 335
Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp
340 345 350
Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys
355 360 365
Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn
370 375 380
Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala
385 390 395 400
Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys
405 410 415
Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr
420 425 430
Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val
435 440 445
Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser
450 455 460
Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe
465 470 475 480
Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala
485 490 495
Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly
500 505 510
Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys
515 520 525
Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr
530 535 540
Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr
545 550 555 560
Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser
565 570 575
Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro
580 585 590
Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp
595 600 605
Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr
610 615 620
Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys
625 630 635 640
Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys
645 650 655
Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys
660 665 670
Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu
675 680 685
Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg
690 695 700
Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys
705 710 715 720
Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val
725 730 735
Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu
740 745 750
Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu
755 760 765
Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu
770 775 780
Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile
785 790 795 800
Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile
805 810 815
Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg
820 825 830
Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile
835 840 845
Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly
850 855 860
Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp
865 870 875 880
Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu
885 890 895
Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly
900 905 910
Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln
915 920 925
Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys
930 935 940
Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe
945 950 955 960
Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu
965 970 975
Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg
980 985 990
Gln His Ala Asn Leu Phe Ile AsnLeu Phe Ser Met MetLeu Gly Ser
995 1000 1005
Gly MetPro Glu Leu Gln SerPhe Asp Asp Ile AlaTyr Ile Arg
1010 1015 1020
Lys ThrLeu Ala Leu Asp LysThr Glu Gln Glu AlaLeu Glu Tyr
1025 1030 1035
Phe MetLys Gln Met Asn AspAla Arg His Gly GlyTrp Thr Thr
1040 1045 1050
Lys MetAsp Trp Ile Phe HisThr Ile Lys Gln HisAla Leu Asn
1055 1060 1065