氟甲基化苯并咪唑并2,1-a异喹啉衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及烯烃氟甲基化/环化，具体涉及氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法。

背景技术

含氮杂环化合物被广泛应用于医药试剂及生物探针中。苯并咪唑并异喹啉作为一类含氮杂环化合物，具有重要的生物活性，比如抗HIV-1、抗癌、抗菌等，因此受到人们的重视(CN 103044421 A)。英文文献(Lu J,Fu H.Copper-catalyzed cascade synthesis ofalkyl 6-aminobenzimidazo[2,1-a]isoquinoline-5-carboxylates.J OrgChem.2011Jun3；76(11):4600-5)报道了以2-(2-溴代芳基)苯并咪唑和2-乙腈基乙酸酯为底物在过渡金属催化下合成苯并咪唑异喹啉类化合物；中国专利CN 103044421 A公开了一种制备苯并咪唑并异喹啉的新方法，在有机溶剂中，由金属钯盐作催化剂，以1-(2-((Z)-1-溴-1-烯基))-2-芳基苯并咪唑为底物，在碱性物质的作用下，合成苯并咪唑并异喹啉。上述合成方法存在很多不足，如产率低、原料或催化剂昂贵等，从而限制了这些方法的应用。因此，开发一种简单、通用的合成方法来合成此类化合物具有十分重要的意义。

烯烃是石油化工一级产品，而烯基是天然产物中第二常见官能团。烯烃双官能团化反应能够一次性在双键位置构筑两个新化学键，是快速构建复杂分子的强大方法之一。该领域中，烯烃自由基环合反应为化学工业、新药合成和材料科学提供了大量功能化碳/杂环分子。烯烃通常很活泼，易被自由基和亲电试剂加成，也容易发生氧化或低聚反应。因此，通过选择温和的反应条件实现可控、高化学选择性的官能团化反应是烯烃化学的一个长期关注点。过去的十多年里，人们开发了大量烯烃自由基环合反应，但由于烯烃的多样性它们多数都是依赖于特定底物、特定反应条件的特异性反应。更重要的是，烯烃自由基环合反应(尤其是氧化环合)经常局限于活化烯烃。虽然近年也有少量非活化烯烃自由基环合反应的报道，但非活化烯烃很难发生氧化性的自由基环合反应，除非加入强氧化剂。因此，开发无需氧化剂且条件通用的非活化烯烃自由基环合反应仍然十分必要。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于：由式1化合物和式2化合物在光催化剂曙红Y作用下，经过蓝光LED照射，并进行碳布阳极和铂片阴极的电解反应，制备得到氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物式3化合物。

反应路线如下：

其中：

X为-CH

Y为N或CR

R

R

R

R

R

R

本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。本文所用的术语“C

本发明中，R

上述方法中，优选的，X为-CH

上述方法中，优选的，R

上述方法中，优选的，在由曙红Y为光催化剂、KPF

上述方法中，优选的，式2化合物用量为2-3当量，KPF

上述方法中，式3化合物选自3a-3o2化合物：

5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3a),5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮(3b),3,5-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c1),3-甲氧基-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c2),3-氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c3),3-溴-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c4),5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c5),5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸甲酯(3c6),2,4-二氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3d),1-氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3e),5,9,10-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3h1),5,9,10-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3h2),

9,10-二氟-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3i),9,10-二氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3j1),9,10-二氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3j2),

9,10-二溴-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3k),5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3l),

1-氟-5,12-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮(3m),5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n1),5-(2,2-二氟乙基)-3,5-二甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n2),5-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n3),3-氯-5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n4),3-溴-5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n5),5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3o1),9,10-二氯-5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3o2)。

一种氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物3f的制备方法，其特征在于：由式1f化合物和式2f化合物在由曙红Y为光催化剂、KPF

反应路线如下：

一种氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物3g的制备方法，其特征在于：由式1g化合物和式2g化合物在由曙红Y为光催化剂、KPF

反应路线如下：

有益效果：

本发明提供一种氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，该反应使用廉价的曙红Y作为光催化剂，无需化学氧化剂，官能团耐受性好，虽然使用极其温和的电极条件但催化能力强劲，可以实现大量不同类型烯烃(无论是活化烯烃还是非活化烯烃)的自由基环合反应，并生成大量氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所述原料及试剂均为市售产品。

实施例1底物合成方法

非活化烯烃底物按以下方法合成(以1a的合成为例)：

冰水浴冷却下，向保持搅拌的2-苯基苯并咪唑(10.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF，20mL)溶液中分几批次加入NaH(2当量，20.0mmol)。继续保持冰水浴冷却，缓慢滴加2-甲基-3-溴丙烯(1.2当量，12.0mmol，滴加约5分钟)。滴加完毕后，过一会撤去冰水浴室温继续反应。TLC显示2-苯基苯并咪唑消耗完毕后，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应并用CH

活化烯烃底物(N-丙烯酰化底物按文献方法合成(以1b的合成为例，Y.Yuan,Y.Zheng,B.Xu,J.Liao,F.Bu,S.Wang,J.-G.Hu and A.Lei,ACS Catal.,2020,10,6676-6681)。

实施例2产物合成一般步骤(以3a的合成为例)

氩气气氛下，向装有磁力搅拌子、碳布阳极(15mm×15mm×0.33mm)和铂片阴极(15mm×15mm×0.3mm)的一体式电解池中依次加入N-烯丙基化2-芳基苯并咪唑1a(0.3mmol，74.5mg)、CF

结果与讨论

表1反应条件优化

/>

a

发明人以N-(2-甲基烯丙基)-2-苯基苯并咪唑1a和Langlois试剂(CF

表2底物范围

a

得到最优的光电联合催化反应条件后，发明人进一步研究了反应普适性(表2)。该三氟甲基化/芳基化串联过程也可以应用到活化烯烃，N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑与CF

综上，本发明提供一种氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的制备方法，该反应使用廉价的曙红Y作为光催化剂，无需化学氧化剂，官能团耐受性好，虽然使用极其温和的电极条件但催化能力强劲，可以实现大量不同类型烯烃(无论是活化烯烃还是非活化烯烃)的自由基环合反应，并生成大量氟甲基化苯并咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物。

产物表征

5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3a),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为83％(79.1mg),无色油状物.R

5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮(3b),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为64％(63.3mg),无色油状物.R

3,5-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c1),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为72％(71.7mg),浅黄色固体:mp 97–98℃.R

3-甲氧基-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c2),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为77％(63.9mg),浅黄色固体:mp 124–125℃.R

3-氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c3),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为68％(71.1mg),白色固体:mp 142–143℃.R

3-溴-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c4),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为81％(95.9mg),白色固体:mp 143–144℃.R

5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3c5),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为87％(100.2mg),白色固体:mp 160–161℃.R

5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-3-甲酸甲酯(3c6),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为75％(84.5mg),白色固体:mp 186–187℃.R

2,4-二氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3d),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为62％(71.4mg),白色固体:mp 219–220℃.R

1-氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3e),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为62％(65.0mg),白色固体:mp 157–158℃.R

5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a][2,6]萘啶(3f),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为88％(83.5mg),棕色固体:mp 128–129℃.R

4-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]噻吩并[2,3-c]吡啶(3g),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为42％(40.4mg),浅黄色油状物.R

5,9,10-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3h1),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为72％(74.6mg),微黄色固体:mp 133–134℃.R

5,9,10-三甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3h2),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为69％(84.8mg),白色固体:mp 180–181℃.R

9,10-二氟-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3i),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为83％(87.3mg),白色固体:mp 178–179℃.R

9,10-二氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3j1),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为81％(93.7mg),微黄色固体:mp 184–185℃.R

9,10-二氯-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3j2),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为92％(125.0mg),白色固体:mp 209–210℃.R

9,10-二溴-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3k),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为72％(101.7mg),白色固体:mp 196–197℃.R

5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3l),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为79％(71.8mg),无色油状物.R

1-氟-5,12-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮(3m),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为69％(75.0mg),白色固体:mp 96–97℃.R

5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n1),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为83％(74.2mg),棕色油状物.R

5-(2,2-二氟乙基)-3,5-二甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n2),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为68％(63.8mg),无色油状物.R

5-(2,2-二氟乙基)-3-甲氧基-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n3),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为84％(82.8mg),白色固体:mp 97–98℃.R

3-氯-5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n4),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为75％(75.0mg),浅黄色固体:mp 101–102℃.R

3-溴-5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3n5),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为89％(100.7mg),浅黄色固体:mp 131–132℃.R

5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3o1),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为88％(96.2mg),白色固体:mp 97–98℃.R

9,10-二氯-5-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉(3o2),通过快速柱色谱分离(石油醚/EtOAc＝20:1,v/v),产率为85％(110.5mg),白色固体:mp 223–224℃.R