一种合成咔唑衍生物的方法

技术领域

本发明属于咔唑衍生物的合成技术领域，具体涉及以二芳胺为原料，通过光诱导合成咔唑衍生物的方法。

背景技术

咔唑是天然产物、医药、农药及有机新材料中常见的结构骨架。因此，过去的数十年，已经发展了多种合成咔唑骨架的策略。目前，合成咔唑衍生物以过渡金属催化的分子内和分子间偶联反应为主。(1)通过过渡金属催化分子内合成咔唑，如：过渡金属催化2-氨基-2’-卤代联苯或2-氨基联苯的Buchwald-Hartwig胺化反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,1043–1046；J.Am.Chem.Soc.,2008,130,48,16184–16186；J.Am.Chem.Soc.,2011,133,5996–6005)；过渡金属催化2-叠氮联苯发生乃春中间体的插入反应(Tetrahedron,2007,63,10320–10329；J.Org.Chem.,2009,74,3225–3228)。(2)过渡金属催化分子间合成咔唑类化合物，如：ckermann课题组报道了钯催化C-H键活化和Buchwald-Hartwig胺化的串联反应(Angew.Chem.,Int.Ed.,2007,46,1627–1629)；Jean课题组报道了钯催化Suzuki交叉偶联和S

虽然上述这些方法取得了一定的发展，但它们需要制备复杂的起始原料(例如2-氨基或叠氮联苯)，复杂官能化的联苯通常需要过渡金属催化的偶联反应来制备。此外，这些反应或其原料的制备需要过渡金属催化参与，而过渡金属的残留对药物活性和材料性能有一定的毒害作用。无过渡金属催化的有机合成反应，一直受到制药和化工行业从业者的关注。因此，发展无过渡金属催化，从市售或简单易得的原料通过分子内直接C-C键偶联合成高附加值的咔唑衍生物具有重要的研究意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种无需过渡金属催化剂，在光照条件下，通过二芳胺与强碱作用合成咔唑衍生物的方法。该方法未使用过渡金属催化剂，避免了产物过渡金属残留的问题。

针对上述目的，本发明所采用的技术方案是：将式I或I′所示二芳胺、强碱依次加入有机溶剂中，在氩气保护条件下通过光照进行分子内C-C键的偶联，反应完全后淬灭、分离纯化，得到式II或II′所示咔唑衍生物；

式中，R

上述合成方法中，所述强碱为甲基氯化镁、异丙基氯化镁、正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁、异丙基溴化镁正丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、苯基溴化镁、正丁基锂、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中任意一种。优选强碱的用量为二芳胺摩尔量的1.0～2.0倍。

上述合成方法中，优选有机溶剂为为四氢呋喃，或者2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、甲苯、1,4-二氧六环中任意一种与四氢呋喃的混合溶剂。

上述合成方法中，优选在氩气氛围中，在波长为365～420nm的近紫色光照射下60～80℃反应5～12小时。

本发明的有益效果如下：

本发明反应体系简单，在无需过渡金属催化剂，通过光照在强碱作用下实现了二芳胺分子内C-C键的偶联合成咔唑衍生物。利用该方法实现了从简单原料一步合成咔唑生物碱Glycozoline，并对Glycozoline进一步衍生化制备了Glycozolinol；同时也制备了具有大共轭结构的含萘环的咔唑类化合物。由于该方法避免了过渡金属使用，因此，该反应为医药、农药和和有机材料等领域合成N-H咔唑提供了操作简单，高效的新思路。此外，该方法具有高效、经济等特点，具有重要的应用潜力。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。

实施例1

在氩气氛围下，向装有磁子的干燥Schlenk管中加入84.6mg(0.5mmol)二苯胺后抽真空充氩气重复3次，然后加入1.5mL四氢呋喃，随后在冰水浴条件下向反应管内缓慢加入0.5mL2.0mol/L(1.0mmol)苯基氯化镁的四氢呋喃溶液，再用两个9W波长为390～395nm的LED灯照射，并且使其70℃回流反应5h。反应结束冷却至室温后，用饱和NH

所得产物的核磁波谱数据为：

本实施例中，用等摩尔异丙基氯化镁替换苯基氯化镁，得到的白色固体的产率为70％。

本实施例中，用等摩尔叔丁醇钠替换苯基氯化镁，得到的白色固体的产率为30％。

本实施例中，用等摩尔正丁基锂替换苯基氯化镁，得到的白色固体的产率为80％。

实施例2

本实施例中，用等摩尔4-甲基-N-苯基苯胺替换实施例1中的二苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体产物，其产率为80％。

所得产物的核磁波谱数据为：

实施例3

本实施例中，用等摩尔4-甲氧基二苯胺替换实施例1中的二苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体产物，其产率为76％。

所得产物的核磁波谱数据为：

实施例4

本实施例中，用等摩尔N-苯基-4-联苯胺替换实施例1中的二苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体，其产率为56％。

所得产物的核磁波谱数据为：

实施例5

本实施例中，用等摩尔N-苯基-2-萘胺替换实施例1中的二苯胺，回流反应时间延长至12小时，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体，其产率为63％。

所得产物的核磁波谱数据为：

实施例6

本实施例中，用等摩尔4,4'-二甲基二苯胺替换实施例1中的二苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体，其产率为78％。

所得产物的核磁波谱数据为：

实施例7

本实施例中，用等摩尔N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯胺替代实施例1中的二苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体咔唑生物碱Glycozoline，其产率为70％。

所得产物的核磁波谱数据为：

实施例8

本实施例中，用等摩尔4,4'-二甲氧基二苯胺替代实施例1中的二苯胺，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体产物，其产率为85％。

所得产物的核磁波谱数据为：

实施例9

本实施例中，用等摩尔2,2-二萘胺替代实施例1中二苯胺，回流反应时间延长至12小时，其他步骤与实施例1相同，得到结构式如下的白色固体产物，其产率为60％。

所得产物的核磁波谱数据为：

上述实施例7合成的咔唑生物碱Glycozoline可以进一步衍生化制备Glycozolinol，具体方法如下：

将105.6mg(0.5mmol)Glycozoline溶于5.0mL DCM中，冷却至-78℃后，加入1.0mL1mol/L(1mmol)三溴化硼的二氯甲烷溶液，加热至室温，将反应混合物在室温下搅拌4小时。随后用甲醇冷却，将混合物转移到有乙酸乙酯的分离漏斗中，用饱和NaCl水溶液洗涤数次，用乙酸乙酯萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产物，用石油醚：丙酮体积比为3:1的洗脱剂，通过柱层析纯化粗产物，得到结构式如下的白色固体产物Glycozolinol，其产率为85％。

所得产物的核磁波谱数据为：