一种3+2环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法

技术领域

本发明涉及有机化学领域，尤其涉及一种[3+2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法。

背景技术

[3+2]环加成反应是有机化学中非常重要的一类反应，可用于构建乙内酰脲骨架。而五元含氮杂环乙内酰脲是一些药物的核心结构，可用于制取乙内酰脲的衍生物如抗癫痫药苯妥英、抗癌药尼鲁米特等。芳基乙内酰脲更是非甾体抗雄激素化合物的关键结构，RU系列化合物在该方面表现出了优越的性能，代表性化合物有RU58642、RU57073、RU56187、RU59063及RU58841等。因此，研究[3+2]环加成在乙内酰脲衍生物合成中的应用，具有十分重要的意义。

在RU58841的合成中，以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为原料合成关键中间体4-(4,4-二甲基-2,5-二氧-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基-苯甲腈的方法有两种：一是通过异氰酸酯化、构建乙内酰脲环（Battmann T.; Bonfils A.; Branche C. et al.

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、安全性好的[3+2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法。

为解决上述问题，本发明所述的一种[3+2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法，包括以下步骤：

⑴氩气保护下，于0℃在三光气-无水甲苯溶液中，加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺的二氧六环溶液，反应结束后得到反应液A；所述反应液A降温至室温后，加热至80~100℃回流12小时，得到反应混合物；所述反应混合物于120~130℃真空蒸馏得到4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈；所述3-三氟甲基-4-氰基苯胺的用量为所述三光气质量的0.5~1.3倍；

⑵氩气保护下，在2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液中加入4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈的四氢呋喃溶液中，反应结束后得到反应液B；所述反应液B经加热至50~65℃回流，转化完全后，得到混合物，该混合物经萃取、干燥、纯化，即得4-(4,4-二甲基-2,5-二氧-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基-苯甲腈；所述4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈的用量为所述2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐质量的0.5~1.5倍。

所述步骤⑴中三光气-无水甲苯溶液是指将三光气与无水甲苯溶液按0.10~0.30：1的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。

所述步骤⑴中3-三氟甲基-4-氰基苯胺的二氧六环溶液是指将3-三氟甲基-4-氰基苯胺与二氧六环溶液按0.08~0.20：1的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。

所述步骤⑵中2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液是指将三乙胺与2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐按1：1.50~2.20的质量比混合，搅拌均匀所得的溶液。

所述步骤⑵中4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈的四氢呋喃溶液是指将4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈与四氢呋喃溶剂按0.30~0.50：1的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。

所述步骤⑵中萃取是指先采用水，再采用乙酸乙酯进行。

所述步骤⑵中纯化是指以石油醚和乙酸乙酯作为流动相进行梯度洗脱。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明以固体三光气代替光气与初始原料反应制备4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈，增加反应的安全性。

2、本发明中4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈与价格相对较低的2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐发生[3+2]环加成反应，有效降低了生产成本。

3、本发明以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为初始原料，仅需两步即可制备RU58841的关键中间体4-(4,4-二甲基-2,5-二氧-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基-苯甲腈的方法，大大减少了反应线路，使得更易于工业化规模生产。

具体实施方式

一种[3+2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法，包括以下步骤：

⑴氩气保护下，于0℃在三光气-无水甲苯溶液中，加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺的二氧六环溶液，3-三氟甲基-4-氰基苯胺的用量为三光气质量的0.5~1.3倍，反应结束后得到反应液A；反应液A降温至室温后，加热至80~100℃回流12小时，得到反应混合物；反应混合物于120~130℃真空蒸馏得到4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈；废气以饱和NaOH溶液为吸收剂吸收。

其中：三光气-无水甲苯溶液是指将三光气与无水甲苯溶液按0.10~0.30：1的质量体积比（g/mL）混合，搅拌均匀所得的溶液。

3-三氟甲基-4-氰基苯胺的二氧六环溶液是指将3-三氟甲基-4-氰基苯胺与二氧六环溶液按0.08~0.20：1的质量体积比（g/mL）混合，搅拌均匀所得的溶液。

⑵氩气保护下，在2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液中加入其质量0.8~1.5倍的4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈的四氢呋喃溶液中，4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈的用量为2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐质量的0.5~1.5倍，反应结束后得到反应液B；所应液B经加热至50~65℃回流，转化完全后，得到混合物，该混合物先采用水再采用乙酸乙酯进行萃取，再采用硫酸镁干燥并蒸除溶剂，最后以石油醚和乙酸乙酯作为流动相进行梯度洗脱，即得4-(4,4-二甲基-2,5-二氧-1-咪唑烷基)-2-三氟甲基-苯甲腈。

其中：2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐的三乙胺溶液是指将三乙胺与2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐按1：1.50~2.20的质量比（g/g）混合，搅拌均匀所得的溶液。

4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈的四氢呋喃溶液是指将4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈与四氢呋喃溶剂按0.30~0.50：1（g/mL）的质量体积比混合，搅拌均匀所得的溶液。

实施例1

氩气保护下，将三光气(21.98g，74.1mmol)加入到无水甲苯溶液(80mL)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺(13.79g，74.1mmol)的二氧六环(158mL)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和NaOH溶液为吸收剂吸收废气。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V/V))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈，产物为白色，凝固点较低。

氩气保护下，将2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(14.72g，95.92mmol)加入到三乙胺溶液(6.93g，68.51mmol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈(14.24g，67.14mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至50℃回流。反应物转化完全后（TLC监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（V/V））），向混合物中加入水（100mL），用乙酸乙酯（4×30mL）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4- (4,4-二甲基-2,5-二氧 -1-咪唑烷基) -2-三氟甲基-苯甲腈，产率57%。

实施例2

氩气保护下，将三光气(21.98g，74.1mmol)加入到无水甲苯溶液(100mL)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺(20g，107.44mmol)的二氧六环(126mL)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和NaOH溶液为吸收剂吸收废气。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V/V))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈，产物为白色，凝固点较低。

氩气保护下，将2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(14.72g，95.92mmol)加入到三乙胺溶液(8.09g，79.92mmol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈(16.96g，79.92mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（TLC监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（V/V））），向混合物中加入水（100mL），用乙酸乙酯（4×30mL）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4- (4,4-二甲基-2,5-二氧 -1-咪唑烷基) -2-三氟甲基-苯甲腈，产率70%。

实施例3

氩气保护下，将三光气(21.98g，74.1mmol)加入到无水甲苯溶液(150mL)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺(27.59g，148.23mmol)的二氧六环(148mL)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至80℃回流12小时。以饱和NaOH溶液为吸收剂吸收废气。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V/V))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈，产物为白色，凝固点较低。

氩气保护下，将2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(14.72g，95.92mmol)加入到三乙胺溶液(9.71g，95.92mmol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈(20.35g，95.92mmol)的四氢呋喃(67mL)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（TLC监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（V/V））），向混合物中加入水（100mL），用乙酸乙酯（4×30mL）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4- (4,4-二甲基-2,5-二氧 -1-咪唑烷基) -2-三氟甲基-苯甲腈，产率73%。

实施例4

氩气保护下，将三光气(219.9g，0.74mmol)加入到无水甲苯溶液(1L)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺(200g，1.07mol)的二氧六环(1.26L)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和NaOH溶液为吸收剂吸收废气。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V/V))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈，产物为白色，凝固点较低。

氩气保护下，将2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(147.3g，0.96mol)加入到三乙胺溶液(80.9g，0.8mol)中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈(169.7g，0.8mol)的四氢呋喃(400mL)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（TLC监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（V/V））），向混合物中加入水（1L），用乙酸乙酯（4×300mL）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4- (4,4-二甲基-2,5- 二氧 -1-咪唑烷基) -2-三氟甲基-苯甲腈，产率68.1%。

实施例5

氩气保护下，将三光气(2.2kg，7.41mol)加入到无水甲苯溶液(10L)中的三颈烧瓶中。搅拌溶解后，在0℃下缓慢加入3-三氟甲基-4-氰基苯胺(2kg，10.7mol)的二氧六环(12.6L)溶液。待反应液恢复至室温后，加热至100℃回流12小时。以饱和NaOH溶液为吸收剂吸收废气。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2/1(V/V))监测反应的完成。反应混合物在120~130℃真空蒸馏得到4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈，产物为白色，凝固点较低。

氩气保护下，将2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(1.47kg，9.6mol)加入到三乙胺溶液(809g，8mol) 中的圆底烧瓶中。搅拌溶解后，将4-异氰酸酯基-2-三氟甲基-苄腈(1.7kg，8mol)的四氢呋喃(4L)溶液加入所得溶液中。然后将反应液加热至65℃回流。反应物转化完全后（TLC监测（石油醚/乙酸乙酯=2/1（V/V））），向混合物中加入水（10L），用乙酸乙酯（4×3L）萃取 ，硫酸镁干燥并蒸除溶剂。然后通过快速色谱法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为流动相，梯度洗脱得到白色固体4- (4,4-二甲基-2,5- 二氧 -1-咪唑烷基) -2-三氟甲基-苯甲腈，产率66.6%。