连续流微反应器合成奥美沙坦酯中间体的方法

技术领域

本发明涉及化合物的合成领域，具体涉及一种用连续流微反应器合成奥美沙坦酯中间体的方法。

背景技术

奥美沙坦酯(式III)是由日本Sankyo(第一三共公司)和美国ForestLaboratories共同开发的一种新型血管紧张素B受体(AT1)抑制剂(ARB)，英文名为：Olmesartan Medoxomil，2002年5月由美国FDA批准上市，商品名为Benicar。2002年8月再德国获批准上市。2013年在中国注册获批，商品名为：傲坦，2020年进入国家第二批集采目录。

目前，文献报道奥美沙坦酯的合成方法主要通过联苯片段、咪唑片段和DMDO片段连接而成，因此，咪唑片段中间体2-丙基咪唑二羧酸，式II，是合成奥美沙坦酯的关键中间体之一，其结构式如下：

该中间体现有合成方法是在高温100℃-120℃下用双氧水氧化2-丙基苯并咪唑得到，该工艺需要在高温下使用双氧水，收率低，且最大的缺点是具有爆炸危险，给生产带来严重安全隐患。不易实现工业化生产。

连续流反应器是在微小的空间内发生化学反应，通道平均尺寸为1-3.5毫米，包含有成千上万的微小通道，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应，增大表面接触机率，使得反应物料得到充分反应。微反应器是依据在高压恒流泵推动下进行反复撞击的原理进行反应，原料转化率提升20％以上，副反应杂质减少30％以上，反应时间缩短为釜式的1.3％，消除了反应过程中的放大效应，实现化学反应全智能，全自动生产，适用于大规模化学品连续化生产。微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，微反应器具有非常大的优越性，具有高效的传热能力、高效的传质能力、反应过程连续可控、体积小、消耗低、安全性高的特点。

本发明开发了一套连续流微反应器，并将连续流微反应技术应用于2-丙基咪唑二羧酸的制备工艺中，以解决过程中的反应条件苛刻、危险性大和造成环境污染等问题。

发明内容

针对上述2-丙基咪唑二羧酸釜式反应的合成方法，其存在反应条件苛刻、危险系数高、收率低、不利于工业化生产的技术问题，本发明提供一种2-丙基咪唑二羧酸的连续流微反应合成方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式反应器的间歇式工艺，连续流引入到2-丙基苯并咪唑的氧化过程，使用酸性高锰酸钾作为氧化剂，该方法具有反应条件温和、操作安全，能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升和易于实现放大生产的特点。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种连续流微反应器合成2-丙基咪唑二羧酸的方法，包括：

步骤a：用计量泵分别将2-丙基苯并咪唑的硫酸溶液和高锰酸钾水溶液泵入微反应器中，当反应至终点时，料液进入后处理系统，得到化合物II。

所述步骤a中的硫酸溶液为15％至50％的硫酸溶液。优选地，所述步骤a中的硫酸溶液为20％的硫酸溶液。

所述步骤a中的高锰酸钾水溶液为质量分数10％至90％的水溶液。优选地，所述步骤a中的高锰酸钾水溶液为20％的高锰酸钾水溶液。

所述步骤a中微反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。

所述步骤a中微反应器中计量泵中2-丙基苯并咪唑的硫酸溶液和高锰酸钾水溶液的流速比为3:1至6:1。

所述步骤a中微反应器中高锰酸钾与2-丙基苯并咪唑的摩尔比为1：1至3：1。

所述步骤a的微反应器中的反应温度为50℃-90℃。在一些实施例中，所述步骤a的微反应器中的反应温度为75℃至85℃。

所述步骤a中微反应器中反应停留时间为10秒至30min。在一些实施例中，所述步骤a中微反应器中反应停留时间为2min至4min。

所述步骤a中反应终点包括：反应液通过在线检测器检测原料反应完全。

所述步骤a中后处理包括：反应完全后反应液流出进入在线连续结晶釜，得到2-丙基咪唑二羧酸的粗品，转入重结晶釜，得到2-丙基咪唑二羧酸的成品。

所述化合物II(2-丙基咪唑二羧酸)的合成方法，步骤a反应完全后，任选进行后处理。

在一些实施方式中，一种化合物II的合成方法，包括步骤a：用计量泵分别将2-丙基苯并咪唑的硫酸溶液和高锰酸钾的水溶液按流速1:3至1:6泵入微反应器中，设置微反应器的反应温度为75℃-85℃，停留时间为2min至10min，反应完全后反应液流出进入在线连续结晶釜，得到2-丙基咪唑二羧酸的粗品，转入重结晶釜，得到2-丙基咪唑二羧酸的成品。

步骤a采用连续流微反应器的合成方法，与传统的釜式反应相比，其转化率由65％提高到92％，纯度为99％，避免了高温下双氧水氧化反应剧烈易爆的危险，纯度也很高，降低了奥美沙坦酯产品中的杂质含量高的风险，并且反应条件温和、操作安全，能耗及人工成本低，易于实现放大生产。

在本发明的技术方案中，创造性地采用连续流微反应器并采用改进方法合成2-丙基咪唑二羧酸，通过考察物料摩尔比、反应停留时间、反应温度等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，优化后的工艺具有反应条件温和，原料转化率高、安全性好，操作简便，能耗及人工成本低，易于实现放大生产的特点。

综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：

1、本发明提供的一种连续流微反应器合成2-丙基咪唑二羧酸的方法，采用连续流微反应器，与传统釜式反应相比，在步骤a中，提高了反应物的转化率，避免了高温下双氧水氧化反应剧烈易爆的危险，纯度也很高，降低了奥美沙坦酯产品中的杂质含量高的风险。同时，连续流微反应器由于相对密闭的反应系统以及高效的传质传热交换性能，能够满足该步骤基于环保安全和工艺参数稳定的较高要求。

2、本发明提供的一种2-丙基咪唑二羧酸的连续流微反应合成方法，通过考察流速比、反应停留时间、反应温度等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件，具有收率高、纯度高、操作简便，后处理废水少，产能提升的特点。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。

本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。

本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，g表示克；mL表示毫升。

本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。

实施例1化合物II的制备

把2-丙基苯并咪唑(16g)溶于20％稀硫酸(19mL)，作为溶液A，把高锰酸钾(17.4g)溶于水(87g)中，作为溶液B。分别用两个柱塞泵将溶液A和溶液B按流速1:3泵入连续流反应器，设置微反应器的反应温度80℃，停留时间3分钟，反应液通过在线检测器检测原料反应完全，流出进入在线连续结晶釜，以乙酸乙酯为结晶溶剂(180mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的粗品，转入重结晶釜，加入结晶溶剂(150mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的成品(18.2g)。收率92.0％，HPLC纯度为98.6％。

实施例2化合物II的制备

把2-丙基苯并咪唑(20g)溶于20％稀硫酸(25mL)，作为溶液A，把高锰酸钾(24g)溶于水(136g)中，作为溶液B。分别用两个柱塞泵将溶液A和溶液B按流速1:4泵入连续流反应器，设置微反应器的反应温度80℃，停留时间3分钟，反应液通过在线检测器检测原料反应完全，流出进入在线连续结晶釜，以乙酸乙酯为结晶溶剂(190mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的粗品，转入重结晶釜，加入结晶溶剂(160mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的成品(22.6g)。收率91.2％，HPLC纯度为99.1％。

实施例3化合物II的制备

把2-丙基苯并咪唑(30g)溶于30％稀硫酸(35mL)，作为溶液A，把高锰酸钾(44g)溶于水(280g)中，作为溶液B。分别用两个柱塞泵将溶液A和溶液B按流速1:5泵入连续流反应器，设置微反应器的反应温度90℃，停留时间1分钟，反应液通过在线检测器检测原料反应完全，流出进入在线连续结晶釜，以乙醇为结晶溶剂(200mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的粗品，转入重结晶釜，加入结晶溶剂(160mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的成品(33.5g)。收率90.2％，HPLC纯度为98.7％。

实施例4化合物II的制备

把2-丙基苯并咪唑(36g)溶于20％稀硫酸(45mL)，作为溶液A，把高锰酸钾(60g)溶于水(345g)中，作为溶液B。分别用两个柱塞泵将溶液A和溶液B按流速1:5泵入连续流反应器，设置微反应器的反应温度70℃，停留时间5分钟，反应液通过在线检测器检测原料反应完全，流出进入在线连续结晶釜，以乙醇为结晶溶剂(220mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的粗品，转入重结晶釜，加入结晶溶剂(180mL)，得到2-丙基咪唑二羧酸的成品(40.3g)。收率90.5％，HPLC纯度为98.6％。

对比实施例1化合物II的制备

将2-丙基苯并咪唑(20g)用硫酸(50mL)溶解，置于反应瓶中，缓慢加入双氧水(20.4g)，缓慢升温反应温度为100℃，反应6小时，HPLC监控反应完全。反应液经加水析晶，过滤，洗涤，得到化合物II(16.1g)，收率为65％，纯度为91.4％。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。