一种利用微填充床进行选择性硝基还原氢化反应的方法及催化剂

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种利用微填充床进行选择性硝基还原氢化反应的方法及催化剂。

背景技术

胺类广泛存在于生物界，具有极重要的生理活性和生物活性，如蛋白质、核酸、许多激素、抗生素和生物碱等都是胺的衍生物，临床上使用的大多数药物也是胺或者胺的衍生物。其中，很大部分药物中间体、原料药等胺的衍生物，常常需要引入卤素和不饱和双键来制备具有不同活性的药物分子。所以，在药物合成过程中，如何解决把底物中的硝基还原成胺基的同时，防止卤素和不饱和双键被还原的问题，具有十分重要的商业价值。

目前，制备胺基化合物的最常见方法采用纳米Pt、Raney-Ni、Pd/C、Ru/C等催化剂还原硝基的化学还原方法。但是，纳米Pt催化剂制备工艺复杂且成本昂贵，不利于工业化生产；Raney-Ni金属骨架催化剂稳定性差、易燃易爆，容易产生安全隐患；Pd/C催化剂容易产生脱卤杂质，选择性不高；Ru/C催化剂硝基还原的效果较差，且容易产生双键加氢杂质。

传统的硝基还原反应，一般选择配备搅拌桨的间歇反应釜作为反应器，虽然搅拌可以增强气液传质与传热的效率，但依然存在传质效率低、反应时间长、选择性差等缺点。特别对于含有卤素、不饱和键的硝基化合物，还原硝基的同时，容易产生脱卤和不饱和键过度加氢的杂质。

发明内容

针对上述现有技术中存在的不足之处，本发明一方面提供了一种利用微填充床进行选择性硝基还原氢化反应的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将反应底物与反应溶剂混合，配制成原料液；

(2)将原料液和氢气通入微反应器中进行反应，所述微反应器的反应管中填充改性催化剂；

所述改性催化剂包括催化剂活性组分、催化剂助剂和催化剂载体；

所述催化剂活性组分选自Pd、Ru、Pt中的一种或多种；

所述催化剂助剂选自Fe、Cu、Ni、Co中的一种或多种；

所述催化剂载体为活性炭；

(3)反应结束后得到的气液混合物进行气液分离纯化后得到反应产物。

在某些实施方案中，所述催化剂活性组分占改性催化剂总质量的0.01-10％。

在某些实施方案中，所述催化剂助剂占改性催化剂总重量的0.01-2％。

在某些实施方案中，所述活性炭选自杏壳活性炭、椰壳活性炭、竹活性炭或木质活性炭，所述催化剂载体占加改性催化剂总质量的88-99.8％。

在某些实施方案中，所述反应底物为对硝基苯甲腈、2-氨基-5-溴-3-硝基-4-甲基吡啶、1-溴-4-硝基苯或1,2-二氯-4,5-二硝基苯。

在某些实施方案中，所述反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或多种。

在某些实施方案中，步骤(2)中的反应温度为20-80℃；反应压力为0.2-1.0Mpa，反应空速为1-8h

另一方面，本发明还提供一种用于选择性硝基还原氢化反应的改性催化剂，其特征在于，包括催化剂活性组分、催化剂助剂和催化剂载体；

所述催化剂活性组分选自铂、钯、钌中的一种或多种，催化剂活性组分占改性催化剂总质量的0.01-10％；

所述催化剂助剂选自Fe、Cu、Ni、Co中的一种或多种，催化剂助剂占改性催化剂总重量的0.01-2％；

所述催化剂载体选自杏壳活性炭、椰壳活性炭、竹活性炭或木质活性炭，催化剂载体占加改性催化剂总质量的88-99.8％。

前述改性催化剂中贵金属负载量低，对于硝化反应活性高、选择性好，且制备工艺简单，适合工业化生产。

在某些实施方案中，所述催化剂载体颗粒大小为0.4-0.8mm，比表面积为1100-1300m

另一方面，本发明还提供前述改性催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将催化剂活性组分和催化剂助剂对应的可溶性盐溶于水中，制备成浸渍溶液；

(2)采用等体积浸渍法将浸渍溶液浸渍于催化剂载体上；

(3)再经静置、烘干、焙烧、氢气还原后得到所述改性催化剂。

在某些实施方案中，催化剂活性组分对应的可溶性盐中，铂的可溶性盐为氯铂酸，钯的可溶性盐为氯化钯，钌的可溶性盐为氯化钌。

在某些实施方案中，催化剂助剂对应的可溶性盐中，铁的可溶性盐为硝酸铁、铜的可溶性盐为硝酸铜、镍的可溶性盐为硝酸镍、钴可溶性盐为硝酸钴。

本发明的方法适用于硝基有机物中含卤素或不饱和键的化合物。其中卤素可以为溴、氯、氟；不饱和键可以为嘧啶、吡啶、吲哚、苯环、烯烃、炔烃、C＝O等。

本发明通过微填充床与改性催化剂的结合，一方面利用微填充床的优势增加气液固三相界面接触面积，强化了多相传质和传热，并显著缩短反应时间，使气液两相的停留时间分布较窄，可减少连串副反应；另一方面改性催化剂中的催化剂助剂可以有效的调变催化剂活性组分表面的电荷分布和分散状态，从而改变催化剂对反应物的吸附强度，提高硝基还原的选择性，同时催化剂助剂也起到了隔离或者掩盖部分活性位点的功能，可以有效避免副产物的产生，进一步提高催化剂的选择性。

具体实施方式

实施例1

催化剂Cat-1的制备：称取氯铂酸(2.71g)和硝酸钴(0.95g)溶于蒸馏水(36.5mL)中。称取活性炭载体(50g)，缓慢滴加上述浸渍液于载体上，边搅拌边滴加，直至浸渍液全部滴完。老化12h后，放入烘箱中120℃烘4h。然后放入马弗炉中450℃焙烧4h，得到催化剂前驱体。把催化剂前驱体放在管式炉中，通入氢气400℃还原10h，降到室温后，制得催化剂Cat-1。

取反应底物SM1(10.0g)，溶于甲醇(100g)与四氢呋喃(100g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-1(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度40℃；反应压力0.6MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

实施例2

取反应底物SM2(10.0g)，溶于甲醇(100g)与四氢呋喃(100g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-1(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度40℃；反应压力0.6MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

实施例3

催化剂Cat-2的制备：称取氯铂酸(2.71g)和硝酸铁(2.23g)溶于蒸馏水(36.5mL)中。称取活性炭载体(50g)，缓慢滴加上述浸渍液于载体上，边搅拌边滴加，直至浸渍液全部滴完。老化12h后，放入烘箱中120℃烘4h。然后放入马弗炉中450℃焙烧4h，得到催化剂前驱体。把催化剂前驱体放在管式炉中，通入氢气500℃还原10h，降到室温后，制得催化剂Cat-2。

取反应底物SM3(10.0g)，溶于甲醇(150g)与四氢呋喃(50g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-2(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度40℃；反应压力0.6MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

实施例4

取反应底物SM4(10.0g)，溶于甲醇(150g)与四氢呋喃(50g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-2(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度40℃；反应压力0.6MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

实施例5

催化剂Cat-3的制备：称取氯化钯(2.58g)和硝酸铜(1.23g)溶于蒸馏水(36.5mL)中。称取活性炭载体(50g)，缓慢滴加上述浸渍液于载体上，边搅拌边滴加，直至浸渍液全部滴完。老化12h后，放入烘箱中120℃烘4h。然后放入马弗炉中450℃焙烧4h，得到催化剂前驱体。把催化剂前驱体放在管式炉中，通入氢气550℃还原10h，降到室温后，制得催化剂Cat-3。

取反应底物SM4(10.0g)，溶于甲醇(150g)和乙酸乙酯(50g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-3(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度50℃；反应压力0.5MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

实施例6

取反应底物SM1(10.0g)，溶于甲醇(150g)和乙酸乙酯(50g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-3(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度50℃；反应压力0.5MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

实施例7

催化剂Cat-4的制备：取氯化钌(5.43g)和硝酸镍(0.82g)溶于蒸馏水(36.5mL)中，。称取活性炭载体(50g)，缓慢滴加上述浸渍液于载体上，边搅拌边滴加，直至浸渍液全部滴完。老化12h后，放入烘箱中120℃烘4h。然后放入马弗炉中450℃焙烧4h，得到催化剂前驱体。把催化剂前驱体放在管式炉中，通入氢气450℃还原10h，降到室温后，制得催化剂Cat-4。

取反应底物SM2(10.0g)，溶于异丙醇(200g)。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-4(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度45℃；反应压力0.6MPa；氢气流量为20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

实施例8

取反应底物SM3(10.0g)，溶于异丙醇(200g)。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂Cat-4(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度45℃；反应压力0.6MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

对比例1

对比例为活性组分为贵金属铂的加氢催化剂，载体跟上面实施例中使用的载体一致，铂的负载量为2wt％。

取反应底物SM3(10.0g)，溶于甲醇(100g)与四氢呋喃(100g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取催化剂2％Pt/C(5.0mL)，装入微填充床的反应管中，用木槌敲击反应管，确保催化剂堆积密实，然后将反应器两端卡套拧紧。反应的条件为：反应温度40℃；反应压力0.6MPa；氢气流量20mL/min；进液流量0.3mL/min。反应2h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

对比例2

取反应底物SM3(10.0g)，溶于甲醇(100g)与四氢呋喃(100g)的混合溶液。将混合溶液的烧杯放入超声仪器中常温超声30min，直至完全溶解，配成质量浓度为5％的原料液。用量筒量取对比例1中的催化剂2％Pt/C(5.0mL)。将催化剂和原料液倒入反应釜(500mL)中，用氢气置换反应釜内气体3次，反应的条件为：反应温度40℃；反应压力0.6MPa。当反应釜内氢气压力下降时，及时补充氢气至0.6Mpa。反应6h后，取样用液相色谱测量反应产物中各组分及含量。色谱测量结果见表2。

表1实施例及对比例中的反应底物

表2实施例及对比例中色谱测量结果

表2结果显示，本发明的利用微填充床进行选择性硝基还原氢化反应的方法及改性催化剂相比于使用常规贵金属催化剂以及反应釜，可以显著减少副反应的发生。